《神經病學》教案第七講 重癥肌無力(可編輯)

1、神經病學教案第七講 重癥肌無力 神經肌肉接頭疾病概述一. 骨骼肌纖維解剖生理1.骨骼肌纖維的一般結構:肌纖維呈圓柱狀結構在光鏡下由肌膜、細胞核、肌漿組成 肌膜為一密度較高的勻質性薄膜，包繞肌纖維 肌核靠近肌膜列于周緣 肌細胞內的胞漿為肌漿，主要成分為肌原纖維（肌原纖維呈細絲狀，直徑12um，相互平行排列。 縱切的骨骼肌纖維可見明暗相間的條文，稱橫紋（各肌原纖維的橫紋距大都相等，甚為整齊一致）。橫紋系由折光性不同的肌原纖維成分組成，即由明帶和暗帶組成。 明帶（Isotropic band）又稱I帶：較窄（0.8um）呈較弱的雙折光性，為各區(qū)同性區(qū)帶,肌肉收縮時變窄。 暗帶（Anisotropic

2、 band）又稱A帶：較寬（1.5um）呈較強的雙折光性，為各區(qū)異性區(qū)帶,肌肉收縮時不變。在I帶中間又有折光系數(shù)較高、較暗的Z線，Z線與Z線間的肌原纖維（即半個明帶一個暗帶半個明帶）稱為肌節(jié)（Sarcomere）。肌節(jié)是肌肉收縮的最小單位。一個肌原纖維由幾百個肌節(jié)組成。 在A帶與I帶交界處，肌膜內陷，形成橫行細管包繞整個肌原纖維，并與肌原纖維縱軸垂直稱為橫管（T管）。 肌膜與神經纖維相似，具有興奮性、傳導性，動作電位能經肌原纖維漿膜擴布，并達T管膜傳導。二.神經肌肉接頭（Neuromuscular Junction, NMJ） 神經肌肉接頭是神經與肌肉的接頭處，它是一種高度分化的特殊結構。由神

3、經末梢、肌肉運動終板及其間隙組成。釋放乙酰膽堿引起突觸后膜的去極化，使肌肉纖維收縮。是一將神經沖動（電沖動）轉變?yōu)榛瘜W沖動，再將化學沖動轉變?yōu)殡姏_動的過程。 1突觸囊泡（Synaptic）:直徑300500? 內含乙酰膽堿分子40009000個，一次沖動可釋放乙酰膽堿分子4106個，每個釋放的乙酰膽堿分子可有10個位置與乙酰膽堿受體結合。結合傳遞在一次釋放中可重復數(shù)百次。 2.突觸后膜（Post synaptic membrans）:受體分布于突觸后膜，20，00025，000個/um2 3.乙酰膽堿（Acetylcholine） 合成：膽堿乙酰輔酶A 乙酰膽堿 貯存：合成后的乙酰膽堿貯存于突

4、觸小泡（Synaptic） 釋放：神經沖動到達末梢引起快Ca+通道開放，細胞外液中Ca+內流；在ATP作用下Ca+啟動肌動蛋白及肌球蛋白并引起收縮. 突觸囊泡接近突觸前膜 突觸囊泡與突觸前膜接觸、融合，通過胞吐作用釋放乙酰膽堿至突觸間隙 4.乙酰膽堿受體（Acetylcholine Receptor, AchR） 是一種特殊蛋白分子，分子量為250270KD 由5個亞單位組成，順序為：、。 在傳遞起重要作用的亞單位由457個氨基酸，其氨基酸序列均已研究清楚。 5.沖動過程： 乙酰膽堿被釋放入突觸間隙后乙酰膽堿的季胺基團與受體分子上荷陰電的羧基或磷基結合。 使受體結構發(fā)生改變，離子通道開放 大量

5、Na+內流，造成Na+、Ka+在細胞內外重新分布 發(fā)生去極化的突觸后電位（終板電位）（End plate potential,EPP）一般認為，在乙酰膽堿釋放結合的0.3ms內肌細胞膜上有2000個通道被打開，每一個通道允許5104個Na+通過。 EPP幅度達到一定閾值時，成為一個可傳播的動作電位 Action potential 動作電位傳播，電壓門控Ca+通道開放。參考文獻1.Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, ed. Principles of neruroscience. 4th ed McGraw-Hill: New York, 2001;280-

6、2972. 唐仲良：神經系統(tǒng)生理學 第二篇：分子和細胞神經生理學. 第1版,上海:復旦大學出版社. 1991;30-603.Gordon M.S. Neurobiology. 2nd ed. Raven Press:New York, 1995;1-148重癥肌無力 Myasthenia Gravis, MG 概述1672年 英國牛津的Thomas Willis醫(yī)生首先描述了第例重癥肌無力。1877年 倫敦的Sameul Wilks醫(yī)生描述了第例肌無力危象。1879年 Erb W描述了3例重癥肌無力病人，并強調了其癥狀的波動性。1900年 Campbell MJ等復習了60例并詳細地描述了其臨

7、床表現(xiàn)。1912年 Starr MA復習了250例。1934年 Walker MB用毒扁豆堿治療重癥肌無力并取得良好的效果。1954年 Osserman KE和1955年Schwab RS分別提出用吡啶斯的明和美斯的明治療MG。1960年 Simpson JA提出免疫學說。1973年 Lindstrom J建立用放射免疫法測定乙酰膽堿受體抗體。1980年 Nprdross首先探索用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測乙酰膽堿受體抗體。重癥肌無力4個重要的歷史性轉折點： 本世紀初開始詳細了解了重癥肌無力的臨床表現(xiàn)。 30年代開始認為本病的病變定位在神經肌肉接頭處的突觸前膜。 60年代初開始提出重癥肌無力的本質與

8、自身免疫有關。 70年代初把銀環(huán)蛇毒素用于本病的研究后才漸真正闡明其本質，其病變部位是在神經肌肉接頭 MNJ 處突觸后膜上乙酰膽堿受體 AchR 。定義 definition 重癥肌無力是累及神經肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體，主要由乙酰膽堿受體抗體介導、細胞免疫起重要作用、補體參與的自身免疫性疾病。其特征：臨床上是晨輕暮重、活動后加重休息后減輕的骨骼肌無力；電生理上是低頻重復電刺激的波幅遞減現(xiàn)象；藥理學上是對膽堿酯酶抑制劑治療有效；體液免疫上有乙酰膽堿受體抗體增高；免疫病理學上是神經肌肉接頭處突觸后膜皺折減少、變平坦和乙酰膽堿受體減少。免疫學發(fā)病機理1.乙酰膽堿受體抗體 AchRAb 起重要

9、作用： 85重癥肌無力病人血中有AchRAb，其抗體滴度與臨床病情相關 血漿交換后，其病情隨血清AchRAb 而好轉,AchRAb輸回，則其病情復惡化 用AchRAb主動免疫家兔EAMG，其血清AchRAb AchRAb被動轉移成功 用免疫病理學的方法EAMG NMJ突觸后膜上檢出AchRAb2.細胞免疫起重要作用 AchRAb刺激周圍血淋巴細胞得淋巴母細胞轉化試驗 周圍血淋巴細胞亞群有變化 用提純的淋巴細胞亞群可行MG的被動轉移3.補體也參與 總補體量減少與MG病情惡化有關 MG病人、EAMG NMJ突觸后膜上有補體沉積 AchRAb輸入補體耗盡了的實驗動物，則不能致EAMG的被動轉移4.是

10、自身免疫性疾病 MG病人身上?？蓽y出其他自身抗體，且伴其他自身免疫性疾病 其胸腺多有增生 自身免疫性疾病所必須具備的條件： 有針對靶器官上抗原的循環(huán)抗體或細胞免疫。 免疫應答的靶器官上有特異性抗原。 用此種特異性抗原免疫動物可引起免疫應答，及相應的疾病。 通過病人或患病動物血液中提純的抗體或免疫活性細胞，能把此病被動轉移給正常的實驗動物。 免疫治療有效。 重癥肌無力完全符合這些條件，所以，近年公認重癥肌無力是針對神經肌肉接頭處突觸后膜上乙酰膽堿受體的自身免疫性疾病。病理學 MG是一種自身免疫性疾病，所以其病理改變是全身性的?，F(xiàn)重點討論其主要受累部位的病理改變。 1.骨骼肌 3個階段：凝固性壞死

11、，淋巴溢和炎性的纖維變性。8%20%有肌萎縮。 最常見的是：神經源性和肌源性（營養(yǎng)性）損害，也可見肌纖維直徑大、小不一、斷裂、增殖和核向中央移位，玻璃樣變性和結締組織增生等。 肌肉損害的存在與否，其損害性質和范圍等均與重癥肌無力的嚴重度、臨床特征和預后無關。青少年和兒童重癥肌無力均多于疾病的早期出現(xiàn)肌肉的損害. 2.神經肌肉接頭處: 用免疫、組化、電子顯微鏡方法檢查。突觸后膜顯得延長、皺折減少、表面破碎、皺縮，皺折破壞成2級甚至3級突觸裂隙和皺折。 突觸裂隙增寬，由20nm增寬到4060nm，其內可見基底膜樣物質集積。 3.胸腺: 胸腺增生 46.67% : 胸腺生發(fā)中心出現(xiàn),生發(fā)中心的數(shù)目和

12、大小可作為胸腺活性的標志。 重癥肌無力病人胸腺的活性可用生發(fā)中心的數(shù)目來測量。胸腺增生的、度依次相當于每個低倍鏡視野內可見的生發(fā)中心數(shù)為0-1、1-2和3個以上 含3個 。若僅見淋巴組織而無生發(fā)中心則名為”存留的胸腺” Per-sistent Thymus 。 胸腺瘤 14.95% 胸腺瘤一般有包膜，盡管在組織學上呈惡性的病例，局部擴展或浸潤的少見。 臨床病理分類，分為4度： 度：大體見一有包膜的腫瘤，鏡下腫瘤未浸潤到包膜。 度：大體可見腫瘤侵入周圍脂肪組織或胸膜，和或鏡下腫瘤浸潤包膜。 度：大體可見腫瘤侵入心包，胸腔的大血管壁和肺。 度：胸膜、心包有散在淋巴源性或血源性轉移。 屬度的病人，術

13、后應行大劑量、反復放射治療。臨床表現(xiàn) 重癥肌無力可發(fā)生于任何年齡。女約為男的二倍。發(fā)病高峰：女為20-30歲，男為50-70歲。25病人于21歲以前起病。其罹患率2-1010萬。1.骨骼肌 多為潛隱性或亞急性起病，很少急性起病。 90%病人有眼肌受累，多先為一側而后為雙側眼瞼下垂、復視，常為一過性或間歇性，可發(fā)展到動眼完全不能，但瞳孔很少受累。 70%病人有面和咽部肌肉無力，病人因口角回縮肌群無力，笑時僅有上唇提起而呈現(xiàn)重癥肌無力的苦笑面容。因咽、喉肌群無力而有吞咽嗆咳、吸入性肺炎、飲水自鼻孔反流出來，說話多時就鼻音重、構音不清。 誘發(fā)MG或引起MG加重的因素包括：感染、發(fā)燒、失眠和月經來潮等

14、。 大部病例無肌萎縮，有些病程長者可能因部分失神經而有肌萎縮。腱反射一般存在，通常無感覺和括約肌受累。2.心肌受累 早年認為重癥肌無力僅累及骨骼肌。近年少數(shù)尸檢報道：重癥肌無力病人心肌在組織學上也有受累的表現(xiàn)，少數(shù)病例可有心肌局灶性壞死或心肌細胞溶解，但目前尚未能證實這些所見與重癥肌無力之間的因果關系。常規(guī)心電圖示波平坦到倒置、S-T段壓低等。經用新斯的明約10分鐘后這些異常完全恢復。有人用心臟收縮時間間期來了解重癥肌無力病人的左心功能，結果發(fā)現(xiàn)此種病人的心臟收縮時間縮短、心率增快，經用新斯的明后恢復正常。這些提示：重癥肌無力病人可有心臟受累。3.平滑肌受累:麻痹性腸梗阻、動力梗阻性腎盂積水。

15、4.神經系統(tǒng)受累 癲癇:CSF AchRAb增高。 錐體束受累：臨床分型 Osserman ： 型，為眼型，僅有眼肌受累，激素等治療反應良好，預后佳。 型，為全身型，有四肢受累，早期治療反應好，預后佳，又可分為二個亞型。 A型，四肢受累較輕，無球部受累。 B型，四肢受累較重，有球部受累。 和型：均有明顯呼吸功能障礙，即危象。 但型的病程短于半年，為急性暴發(fā)型，治療反應較差，預后較差。 型：病程長于半年，治療反應差，預后差。 型：肌萎縮型，即在起病半年內即開始肌萎縮。診斷 早期重癥肌無力常被誤診。因疲乏、無力和復視等不具特異性，常被誤診為心因性疾病。但詳細詢問病史，若有晨輕暮重、活動后加重、休息

16、后減輕的骨骼肌無力,仔細查體發(fā)現(xiàn)有易疲勞現(xiàn)象。1.膽堿酯酶抑制劑 ChEI 試驗：騰喜隆試驗：是短效的 ChEI，能迅速使肌無力好轉，故特別適用于重癥肌無力的診斷和鑒別診斷。甲基硫酸新斯的明試驗騰喜隆和新斯的明的選擇：騰喜隆試驗快、省時間，故一般主張先做騰喜隆試驗，若騰喜隆試驗可疑，則再做新斯的明試驗。因新斯的明試驗有較長時間可供觀察、記錄、評分。但為鑒別肌無力危象和膽堿能危象，若用新斯的明易使膽堿能危象加重，故宜用騰喜隆。此兩藥均有膽堿酯酶抑制劑共同的副作用。 作用于M-膽堿系的有：心動過緩、惡心、腹瀉、視物模糊，嚴重者可有嘔吐、心跳驟停、血壓下降，甚至導致死亡。 作用于MNJ處的N-膽堿系

17、可致肌束震顫，呼吸停止。 用于神經元間的M-膽堿系可致傳導阻滯而發(fā)生意識障礙。故做新斯的明類試驗的地方應隨時準備好阿托品、其他急救藥械。 2.電生理試驗： 低頻重復電刺激:頻率一般是2、3、10和20Hz，持續(xù)時間為3秒。結果判斷用第4或5波與第1波相比，觀察其波幅或面積的衰減程度。 正常值：低頻重復電刺激 小于5Hz ，其波幅或面積衰減不應超過5%-15%；高頻重復電刺激 10Hz 時其衰減不應超過30%,檢查肢體近端肌群的陽性率較遠端為高。 單纖維肌電圖 Single Fiber Electromyogram, SFEMG 70年代后期始用于臨床,用特殊的單纖維針電極通過測定“顫抖” Ji

18、tter 記錄研究NMJ功能。 正常值：顫抖是10-20微秒，若超過55微秒為顫抖增寬。若一塊肌肉記錄的20個顫抖中有2個大于55微秒則為異常。 MG病人顫抖明顯增寬，嚴重時出現(xiàn)阻滯 Blocking ，正常人不會出現(xiàn)阻滯。 單纖維肌電圖是當前診斷重癥肌無力，尤其是眼型或全身型輕型重癥肌無力病人最為敏感的電生理手段。低頻重復電刺激結果陽性的MG無需作此項檢查。3.AchRAb測定：約85%全身型MG者陽性，但眼型MG的陽性率低，這可能與一般均用自人腓腸肌提取的AchR作抗原有關。因不同肌群AchR的抗原性不同。4.縱隔的檢查：預后 Prognosis 以眼癥狀起病的MG病人中，僅20%為單純眼

19、型,其余病人漸累及其他肌群。高達半數(shù)病人有復發(fā)和部分或完全緩解，起病初幾年內更為明顯。 嚴重肌無力病人可危及生命，于起病初幾年內死亡率為5%-10%。MG死亡原因：病程5年內多死于MG本身，5-10年者多死于繼發(fā)感染等，10年以上者多死于呼吸及其代償功能喪失等。治療 Treatment 首選胸腺摘除，若術后病情明顯惡化，則考慮輔以腎上腺皮質類固醇，甚至膽堿酯酶抑制劑。 次選 因病情嚴重而當時不能胸腺摘除者，應先用血漿交換配合腎上腺皮質類固醇，漸過度到單用腎上腺皮質類固醇。等病情好轉且穩(wěn)定2個月后行胸腺摘除，術后維持原劑量2個月，再漸酌情減量，于2-4年內緩慢減量乃至停用腎上腺皮質類固醇。 三選

20、 不能或拒絕作胸腺摘除的，應首選腎上腺皮質類固醇治療。在腎上腺皮質類固醇減量過程中，可適量加用硫唑嘌呤等其它免疫抑制劑，以減少和減輕“反跳現(xiàn)象”。 四選既拒絕或不能作胸腺摘除，又拒絕或不能耐受腎上腺皮質類固醇治療的重癥肌無力病人，考慮用環(huán)磷酰胺治療。1.胸腺摘除： 適應證早年由于手術死亡率高而適應證控制較嚴。后隨手術方法及手術前、后醫(yī)、護技術的改進，適應證也逐漸擴大?，F(xiàn)一般主張：凡全身型重癥肌無力、無手術禁忌證的重癥肌無力病人，甚至經多方治療、久治無效的眼型重癥肌無力病人，均應考慮胸腺摘除治療。胸腺摘除現(xiàn)為重癥肌無力的首選治療。 作用機制可能與去除下列因素有關：起動自身免疫的胸腺上皮樣細胞表面

21、新的抗原決定簇（乙酰膽堿受體），乙酰膽堿受體致敏的細胞，分泌乙酰膽堿受體抗體的細胞以及與免疫功能障礙有關的其他胸腺因素。 療效 5年90%有效：一般術后半年內病情波動仍較大，2-4年漸趨穩(wěn)定，5年后約90%有效，且療效持久。淋巴結等2級淋巴器官中有合成AchRAb的細胞及其相應的輔助性T細胞，這些長命T細胞能存活數(shù)年，故胸腺摘除的遠期療效起效較慢。 影響療效的因素病程短、病情輕，尤其是胸腺有生發(fā)中心的年輕女病人的療效較好。有胸腺瘤者療效較差，2.腎上腺皮質類固醇 適應證 單純眼型重癥肌無力病人。 膽堿酯酶抑制劑療效不理想而準備作胸腺摘除的全身型重癥肌無力病人。 病情惡化又不適于或拒絕作胸腺摘除

22、的重癥肌無力病人。 作用機制 免疫抑制：抑制乙酰膽堿受體抗體合成，使神經肌肉接頭處突觸后膜上的乙酰膽堿受體免受或少受自身免疫攻擊所造成的破壞。 易化作用：使突觸前膜易釋放乙酰膽堿，使興奮易于傳遞。 再生：使終板再生，使突觸后膜乙酰膽堿受體數(shù)目成倍增加。 早期使病情加重:治療開始時，約48%病人有病情加重。加重于117（平均1.9）天開始，持續(xù)120 平均4.2 天。一般0.5-60 平均13.2 天起效，故應當用足量60天才能宣告無效。療效維持3個月到10年，平均3.8年。 每日大劑量比小劑量隔日開始療法的優(yōu)點 短期內可達滿意療效。 短期內可減用乃至停用膽堿酯酶抑制劑，使治療簡單化。 若加重，

23、多于治療開始時期，當時醫(yī)生、護士、病人和家屬對此均較警惕。 病人可早日恢復正常生活，繼續(xù)在門診隨診、治療。 開始治療后，病人病情持續(xù)、明顯好轉2個月時行胸腺摘除術，可使手術并發(fā)癥明顯減少。 臨床上應用的腎上腺皮質類固醇制劑多種多樣，我們常用強的松60-100/D,或地塞米松10-20mg/d靜脈滴入。其他常用的腎上腺皮質類固醇:氫化考的松,考的松,氫化強的松龍. 沖擊療法適應證：危重病例，已經用氣管插管及人工呼吸機者。為爭取短期內取得療效者。3.膽堿酯酶抑制劑 適用于除膽堿能危象以外的所有重癥肌無力病人。 作用機制 當病情較重，尤為肌無力危象時應該應用。但不宜長期應用。因為它只能起到對癥治療作

24、用，又反會加速神經肌肉接頭處乙酰膽堿受體破壞。 溴化新斯的明，四肢肌無力，維持 3-6h，常用量 22.5-180mg/d 美斯的明， 四肢, 維持 4-6h，常用量 60mg/d 吡啶斯的明， 球部 維持 2-8h，常用量 120-720mg/d4.細胞毒劑 環(huán)磷酰胺,硫唑嘌呤 適應證：有些病人因有高血壓、糖尿病、潰瘍病而不能應用腎上腺皮質類固醇，或有些病人用此種治療不能耐受。5.血漿交換 適應證:一般僅用于重癥肌無力危象的治療或胸腺摘除術前的準備，也可與腎上腺皮質類固醇等免疫抑制劑合用，取長補短，可獲長期緩解。 作用機制:通過定期正常人血漿或血漿代用品置換病人血漿，降低AchRAb來治療MG。起效迅速，但不持久。療效維持時間取決于AchRAb的半減期， 一般6-10天后癥狀復現(xiàn)。 用法交換量平均每日2.5 L,連用3-8 平均5 次。 副作用若用血漿代用品則病人因血免疫球蛋白降低而易患繼發(fā)感染，因而乙酰膽堿受體抗體排空，反饋致乙酰膽堿受體抗體合成過度而使病情加重。有的在連續(xù)治療5-6月時，病情復發(fā)或惡化。6.大劑量球蛋白 用量及用法:經過酶降解的多價免疫球蛋白