藥理學(xué)_(3).ppt

1、2020/10/7,1,藥理學(xué)-pharmacology,章 卓 Z,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,2,本講內(nèi)容,1.藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系.40分鐘 2.藥物與受體.40分鐘 3.影響藥物的因素.40分鐘,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,3,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系（Dose-effect relationship）,2.1 量效關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)呈一定的關(guān)系。 2.2 量效曲線(dose-effect curve) 描述藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系曲線的圖形。 斜率代表藥效的劇烈或溫和程度。曲線在16%-84%區(qū)間大致呈直線，直線與橫坐標(biāo)夾角的正切值稱為斜率。斜率大

2、，藥量小的變化，引起效應(yīng)的明顯變化。 分為量反應(yīng)曲線和質(zhì)反應(yīng)曲線。,縱坐標(biāo)：藥理效應(yīng)的強度,橫坐標(biāo)：藥物劑量或濃度。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,4,A：劑量或濃度表示藥量；B：對數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示藥量； E：效應(yīng)強度(E/Emax)； C：藥物濃度,圖2-1 藥物效應(yīng)量效關(guān)系圖,直方雙曲線,S型曲線,量反應(yīng):效應(yīng)強弱呈連續(xù)性量的變化。 例子：血壓升降。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,5,鐘型曲線,直方雙曲線,質(zhì)反應(yīng):藥理效應(yīng)呈反應(yīng)性質(zhì)的變化。以陽性和陰性、全或無的方式表現(xiàn)。 例子：存活或死亡、驚厥或不驚厥。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,6,2.半數(shù)有

3、效量,2.3 量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念,1、最小有效量（濃度）或閾劑量,3.,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,7,1.最小有效量(minimal effective dose) 最小有效濃度(minimal effective concentration) 閾劑量或閾濃度(threshold dose or concentration) 指能夠引起效應(yīng)或陽性反應(yīng)的最小濃度。 2.半數(shù)有效量（50% effective dose, ED50) 指能夠引起50效應(yīng)或陽性反應(yīng)的濃度。 3.半數(shù)致死量(50% lethal dose， LD50) 指能夠引起50死亡反應(yīng)的濃度。,4.

4、最大效應(yīng)(maximal effect，Emax) 指當(dāng)藥物效應(yīng)增強到最大程度后雖再增加劑量或濃度，效應(yīng)也不再繼續(xù)增強，這一藥理效應(yīng)的極限稱為最大效應(yīng)或效能(efficacy),反映藥物的內(nèi)在活性:,內(nèi)在活性（intrinsic actityiv)： 指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的能力。用表示，0 1,5.效價強度(potency): 指能夠引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量。 一般以引起50效應(yīng)為參考指標(biāo)。 反映藥物與受體的親和力 意義：用于作用性質(zhì)相同的藥物之間的比較。 值越大，藥物產(chǎn)生效應(yīng)的能力越差，親和力小。 值越小，藥物強度越大，親和力高。 親和力（affinity)：藥物與受體結(jié)合的能力,

5、2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,9,效價強度,最大效應(yīng),結(jié)論：最大效應(yīng)高，效價強度不一定強 （見圖3-2）,思考：最大效應(yīng)高，效價強度是不是一定就高？,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,10,4、效價強度(potency) 能引起等效反應(yīng)（一般為50%效應(yīng)量）的相對量或濃度，其值越小強度越大。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,11,質(zhì)反應(yīng)（quantal response, all-or-non response） 藥理效應(yīng)用全或無、陽性或陰性表示 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線 橫:lgD，縱:反應(yīng)頻數(shù)常態(tài)曲線 橫:lgD，縱:反應(yīng)率對稱S型曲線 質(zhì)反應(yīng)S型曲線可測LD50及E

6、D50,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,12,效應(yīng)強度,藥物濃度,100%,50%,0,ED99 ED95,如果效應(yīng)為死亡，LD5 LD1,半數(shù)有效量(ED50) 引起50%動物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量，如果效應(yīng)為死亡，則為LD50,幾個特定位點,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,13,1、 LD50：大，毒性小 2、治療指數(shù)(thearpeutic index,TI) ： LD50/ED50， 表示藥物安全性的大小,安全性評價指標(biāo),意義：反應(yīng)藥物的安全性。大相對安全.,是不是完全依賴此指標(biāo)來評價？ 當(dāng)量效曲線與毒性曲線有重疊時,TI不能完全反應(yīng)藥物的安全性。,2020/10/

7、7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,14,3、安全范圍：ED95LD5的距離 4、 安全系數(shù)：LD1/ED99,特例:青霉素的過敏性休克。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,15,5、治療窗(Therapeutic Window) 產(chǎn)生治療效應(yīng)的藥物濃度范圍 （MEC-MTC） 適應(yīng)多數(shù)人，少數(shù)可有毒性或無效。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,16,藥物作用機(jī)制 藥物通過下列方式發(fā)揮作用（因藥物而異）,非特異性藥物：理化性質(zhì)有關(guān) 高滲糖脫水， 硫酸鎂導(dǎo)瀉 特異性藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，作用于蛋白靶點 1. 激動或拮抗受體：胰島素，阿托品,腎上腺素,嗎啡 2. 影響遞質(zhì)釋放或激素分泌：麻黃堿

8、， 3. 影響自體活性物質(zhì)：阿司匹林 4. 影響酶的活性：磺胺，AChE 5. 影響離子通道：局麻藥，心律失常藥 6.影響免疫功能:免疫增強劑,免疫抑制劑 7.影響核酸代謝:抗腫瘤藥,喹諾酮類抗生素.,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,17,1、受體理論的發(fā)展 1878年 Langley 阿托品和毛果蕓香堿可拮抗貓唾液分泌 與藥物結(jié)合的物質(zhì) 1905年 煙堿與箭毒 接受物質(zhì)（receptive substance） 1908年 Ehrlich receptor 受體、配體“鎖與鑰匙” 占領(lǐng)學(xué)說、速率學(xué)說、二態(tài)模型學(xué)說 1948年 Ahlquist 提出、受體假說 1972年 Suthe

9、rland cAMP 第二信使學(xué)說 近20年，受體的純化及分子的克隆，大量受體結(jié)構(gòu)被闡明。,第三節(jié) 藥物和受體-Drug and receptor,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,18,J .N. Langley（1905）最早提出受體學(xué)說。 最早發(fā)現(xiàn)的N型乙酰膽堿受體就是由2、5 個亞單位組成的鈉離子通道，在亞單位上各有一個乙酰膽堿結(jié)合點。,Any large molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect,內(nèi)源性配體,Receptor,藥物,2 受體的概念 受體(Receptor)：存在于胞膜、胞漿、細(xì)

10、胞核的，能夠識別并可選擇性結(jié)合特異性配體的生物大分子。 配體(ligand)：與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)稱為配體。受體都有內(nèi)源性配體。,受體的特點： 靈敏性：低濃度-顯著效應(yīng) 特異性：配體-受體 飽和性：受體數(shù)目一定，同類配體競爭。 可逆性：與配體的復(fù)合物可解離 多樣性：不同亞型，分布在不同組織，不同 功能。 如：M受體在不同組織中分布，功能也不同。 瞳孔縮小，平滑肌收縮，腺體分泌。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,21,（一）. 占領(lǐng)學(xué)說 : Clark 1937認(rèn)為藥物作用的強度與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比 缺點：1、不能解釋拮抗劑占領(lǐng)受體后不產(chǎn)生效應(yīng) 2、 某些藥產(chǎn)生最大效應(yīng)后

11、尚有大部分受體未被占用,1954年修正了占領(lǐng)學(xué)說：藥物與受體的結(jié)合程度決定于親和力；產(chǎn)生效應(yīng)的能力決定于內(nèi)在活性,三 受體與藥物的相互作用,速率學(xué)說 藥物效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率呈正比，即藥物分子與受體碰撞的頻率。 二態(tài)模型學(xué)說 受體構(gòu)象為 R*和 R。藥物與受體結(jié)合取決于親和力。激動藥，拮抗藥。,3.2 藥物受體反應(yīng)動力學(xué) D+R DR E(質(zhì)量作用定律) RT=R+DR 代入,k1,k2,受體相對結(jié)合量（DR / RT）決定效應(yīng)的相對強弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值為引起50%最大效應(yīng)時藥物的摩爾濃度，表示藥物與受體親和力的大小。 單位是(濃度單位

12、 mol/L),D = 0,效應(yīng)為,0,D,K,D,DR / R,T,= 100%,達(dá)最大效應(yīng),DR / R,T,= 50%,即,EC,50,時，,K,D,= D,意義：與藥物和受體親和力成反比。KD越大, 親和力越小。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,24,藥物與受體結(jié)合的能力，用KD 、pD2來表示。 KD 平衡解離常數(shù) 有單位：摩爾 KD與親和力成反比 pD2 親和力指數(shù)，是指KD的負(fù)對數(shù)值 pD2 = - KD 與親和力成正比,親和力 (Affinity),2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,25,100% 0,內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ),是

13、指藥物與受體結(jié)合時產(chǎn)生效應(yīng)的能力，用 ( 01 )表示。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,26,思考： 1.A、B兩種藥物，與相同量的受體結(jié)合，結(jié)合能力一 樣，產(chǎn)生藥物效應(yīng)是否一樣？ 2. A/B兩種藥物，產(chǎn)生相同效應(yīng)，與受體結(jié)合能力是 否一樣？,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,27,激動藥（Agonist） = 100 部分激動藥 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗藥 （Antagonist） = 0,四、作用于受體的藥物分類,競爭性拮抗藥,非競爭性拮抗藥,既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，結(jié)合并激動受體而產(chǎn)生效應(yīng)。,【特點】 KD值不小， 0100%，

14、具有激動藥和拮抗藥的雙重特性。 單用表現(xiàn)激動作用 與完全激動藥合用，可拮抗激動藥部分效應(yīng),完全激動藥(full agonist) ： 親和力，內(nèi)在活性（）=1，E大 部分激動藥(partial agonist)： 親和力，內(nèi)在活性 01，E不大,拮抗藥(antagonist)： 有較強的親和力，而無內(nèi)在活性(= 0)的藥物。 少數(shù)特殊，有微弱內(nèi)在活性，如吲哚洛爾。 分為競爭性拮抗藥和非競爭性拮抗藥,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,31,競爭性拮抗藥：competitive antagonist,可逆性地與激動劑競爭同一受體，其效應(yīng)決定于兩者的濃度和親和力。 當(dāng)有競爭性拮抗藥時，激動藥

15、的量效曲線平行右移，Emax不變。,定義：當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時，激動劑增加2倍時才能達(dá)到原來效應(yīng)，此時拮抗藥摩爾濃度的負(fù)對數(shù)值即拮抗參數(shù),pA2 = -logI,拮抗參數(shù)(antagonist parameter, pA2, ),意義 反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，拮抗作用越強 判斷激動藥的性質(zhì)。如兩種激動藥被同一種拮抗藥拮抗，且二者PA2相近，說明兩藥是激動同一受體。,例子：以PA2為例，A藥:10mol/l,B藥100mol/l A藥的PA2為-1，B藥PA2為-2，因此A藥拮抗性強。,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,33,非競爭性拮抗藥 non- competitiv

16、e ： 與受體發(fā)生不可逆性結(jié)合 當(dāng)有非競爭性拮抗藥時，親和力和內(nèi)在活性均降低，激動藥的量效曲線右下移，Emax降低；即雖然增加激動藥濃度，也可能達(dá)不到原有效應(yīng)。,100,50,lgKD,logC,E(%),100,50,x,y,z,a b c,logC,E(%),非競爭性拮抗 （曲線右下移）,競爭性拮抗 （平行右移）,競爭性拮抗藥,非競爭性拮抗藥,問：同一拮抗藥，PA2相同，加入高濃度和低濃度的效應(yīng) 怎樣改變？,2020/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,36,5.根據(jù)跨膜信息傳遞機(jī)制對受體的分類 G-蛋白偶聯(lián)受體 門控離子通道受體 具有酶活性的受體 細(xì)胞內(nèi)受體 細(xì)胞因子受體 其他酶類受體,20

17、20/10/7,瀘州醫(yī)學(xué)院藥理教研室,37,6 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 第一信使系指多肽類激素、神經(jīng)遞質(zhì)及細(xì)胞因子（包括白細(xì)胞介素和生長因子兩大類）等細(xì)胞外信使物質(zhì)。 第二信使有環(huán)核苷酸類(cAMP、cGMP)、細(xì)胞膜肌醇磷脂代謝產(chǎn)物（三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。 第三信使是指負(fù)責(zé)細(xì)胞核內(nèi)外信息傳遞的物質(zhì)，包括生長因子、轉(zhuǎn)化因子等。參與基因調(diào)控，細(xì)胞增殖和分化以及腫瘤的形成等過程。,7 受體的調(diào)節(jié),遺傳獲得的固有蛋白，不是不變的，受生理、藥理因素影響 1.受體脫敏 receptor desensitization 激動藥特異性脫敏 激動藥非特異性脫敏 2.受體增敏 receptor

18、hypersensitization 受體脫敏或增敏僅涉及受體密度改變： 受體數(shù)目的下調(diào) down regulation 受體數(shù)目的上調(diào) up regulation,維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,脫敏(desensitization)或向下調(diào)節(jié) (down-regulation) ： 受體長期反復(fù)與激動藥接觸，產(chǎn)生的對激動藥的敏感性（反應(yīng)性）降低或受體數(shù)目減少。,非特異性脫敏：對某類激動藥 脫敏后，對其它 受體激動藥 也反應(yīng)性下降,特異性脫敏：僅對某類激動藥 脫敏,增敏（hypersensitization）或向上調(diào)節(jié) (up-regulation)：受體長期反復(fù)與拮抗藥接觸，產(chǎn)生的對藥物的敏感性升高或受體數(shù)目增加。 如長期應(yīng)用普萘洛爾突然停藥的反跳現(xiàn)象,Summary,藥物的基本作用，重點是治療作用和不良反應(yīng)的類型及其概念。 劑量效應(yīng)關(guān)系及特定位點