仿制制劑的處方工藝研究.ppt

1、仿制制劑的處方工藝研究,目 錄,前 言,1,仿制制劑處方工藝研究的基本思路,2,處方研究及案例分析,3,制備工藝研究及案例分析,4,5,總 結(jié),前 言,處方設(shè)計(jì)研究不充分,關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié) 缺乏研究及有效控制,工藝難于放大,新注冊辦法實(shí)施 相關(guān)指導(dǎo)原則,仿制制劑處方工藝研究的主要問題,提升藥品質(zhì)量-仿制藥處方及工藝研究的重點(diǎn),仿制藥處方工藝研究的基本思路,1、加強(qiáng)處方研究 提高原料藥和輔料的質(zhì)量控制； 重視處方設(shè)計(jì)，選擇關(guān)鍵考察項(xiàng)目進(jìn)行篩選和優(yōu)化。,基本思路1：研究一般原則及方法同 化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則,2、加強(qiáng)制備工藝研究工藝選擇和設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性。 關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)

2、及工藝參數(shù)控制工藝驗(yàn)證,仿制藥處方工藝研究的基本思路,基本思路2：可獲得部分或全部被仿制品處方、工藝信息時(shí)？ 可獲得被仿制品詳細(xì)處方組成 可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝（方法、參數(shù)） 對比和驗(yàn)證研究 原料藥質(zhì)量、輔料來源、規(guī)格等能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制能否一致？ 如不一致，需考察變更的影響 藥物溶出/釋放行為，或體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的 重要理 化參數(shù)或指標(biāo)是否保持一致？,案例分析,某藥物薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 【處方】微晶纖維素、乳糖、羧甲基淀粉鈉等，同國外處方 【工藝】普通濕法制粒工藝，同國外公司 【主要問題】穩(wěn)定性與國外產(chǎn)品存在差異 經(jīng)40/RH75%加速6個(gè)

3、月，三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度較國外產(chǎn)品高，1批樣品雜質(zhì)A達(dá)0.62%（0.5%）明顯高于國外產(chǎn)品。 【查找原因】工藝與國外產(chǎn)品基本一致，包衣設(shè)備不一致， 本地：普通包衣機(jī)；國外：高效包衣機(jī) 結(jié)果：干燥效果差而影響片劑水分含量，導(dǎo)致加速試驗(yàn)中雜質(zhì)增加快，與國外產(chǎn)品穩(wěn)定性出現(xiàn)差異。,仿制藥處方工藝研究的基本思路,基本思路3： 研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，質(zhì)量符合相應(yīng)要求，工藝和質(zhì)量穩(wěn)定。 處方及制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性 重視工藝過程關(guān)鍵環(huán)節(jié)的研究，制定有效的過程控制方法 工藝驗(yàn)證及放大的研究,處方研究及案例分析,可獲得被仿品詳細(xì)處方 首先分

4、析處方的合理性，如處方合理，進(jìn)行對比和驗(yàn)證研究，確定使用； 如調(diào)整輔料用量，進(jìn)行篩選優(yōu)化研究。 如該處方不采用，進(jìn)行詳細(xì)的處方研究。 案例分析：復(fù)方巴布膏劑（申請本地化生產(chǎn)） 【處方工藝】輔料種類、用量，生產(chǎn)工藝同國外公司 【主要問題】變更了輔料的供貨來源，輔料來源和質(zhì)量均與 進(jìn)口產(chǎn)品不同，未進(jìn)行充分的比較和驗(yàn)證研究： 本品與國外產(chǎn)品體外透皮試驗(yàn)比較研究， 也沒有與國外產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如貼劑的特征指標(biāo)： 粘附力等）。,處方研究及案例分析,在被仿制品處方中輔料種類明確，用量、規(guī)格未知 分析處方合理性，如合理，進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究； 如該處方不采用，需進(jìn)行詳細(xì)的處方研究； 應(yīng)盡獲取全面的資料，對

5、不合理的進(jìn)行改進(jìn)。 案例分析：硫辛酸注射液 德國進(jìn)口，說明書中輔料：苯甲醇、乙二胺、丙二醇（60年代處方） 苯甲醇：局部麻醉作用，提高局部耐受性。 80年代修改處方： 乙二胺鹽被氨基丁三醇鹽代替，除苯甲醇，降低丙二醇用量（最終取消了丙二醇） 新處方制劑極大提高了局部耐受性； 工藝改進(jìn)：控制注射用水中氧含量，充氮?dú)狻?國內(nèi)仿制產(chǎn)品-采用60年代已被淘汰的處方？,處方研究及案例分析, 被仿制品處方未知,處方組成的考察-原輔料,調(diào)研原料藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì) 理化性質(zhì)、粒度、晶型、溶解度、固態(tài)/液態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性、雜質(zhì)情況等； 生物學(xué)性質(zhì)、藥代特性、生理環(huán)境下穩(wěn)定性等。 原料藥的選擇

6、及質(zhì)量控制 合法來源和相關(guān)證明性文件；質(zhì)量可以滿足制劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的要求。 輔料選擇的一般原則 符合藥用要求；不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用； 根據(jù)制劑需要選擇必要的輔料。 詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外，還需注意： 已上市產(chǎn)品的給藥途徑，該給藥途徑下輔料的安全性？ 有無更好輔料代替？(眼科抑菌劑硫柳汞對角膜上皮細(xì)胞損傷較大。) 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超出常規(guī)？用量有無可靠依據(jù)？ 相容性：藥物與輔料間，不同輔料間,注射劑原輔料的質(zhì)量控制,采用已批準(zhǔn)上市的注射途徑原料藥， 如采用非注射途徑的，應(yīng)對原料藥精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 重點(diǎn)關(guān)注： 精制工藝選擇依據(jù)，詳細(xì)精制工藝及其研究資料； 精制前后的質(zhì)

7、量對比研究資料。 雜質(zhì)研究化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)：重點(diǎn)是在原標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上加強(qiáng)對影響藥品安全性指標(biāo)的控制 必要時(shí)需進(jìn)行相關(guān)的安全性研究驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理 選用輔料的基本原則 符合注射用要求； 在可滿足需要的前提下種類及用量盡可能少； 盡可能采用注射劑常用輔料。,注射劑原輔料的質(zhì)量控制,采用SFDA尚未批準(zhǔn)供注射途徑使用的輔料 按新輔料與制劑一并申報(bào)注冊，除以下情況： 使用國外公司生產(chǎn)，并且已經(jīng)在國外上市注射劑中使用，但未正式批準(zhǔn)進(jìn)口的輔料 申請臨床：暫不要求提供進(jìn)口藥品注冊證， 須提供該輔料國外藥用依據(jù)、相應(yīng)質(zhì) 量控制資料如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)報(bào)告， 能提供SFDA進(jìn)口受理情況更好

8、。 制劑批準(zhǔn)生產(chǎn)前所用輔料應(yīng)獲得進(jìn)口注冊。 關(guān)注：該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？,輔料相容性研究,指導(dǎo)原則 輔料用量大：原料藥/輔料=1：5， 物理混合 輔料用量小：原料藥/輔料=1：0.25 1：0.05 物理混合 【考察】 1、影響因素試驗(yàn)條件（強(qiáng)光、熱、濕），時(shí)間10天？更長？ 2、加速試驗(yàn)40/75%RH%，1個(gè)月？ 【注意】以原料藥、輔料作為對照組 如果選擇的是最新國外說明里未出現(xiàn)的輔料時(shí)， 輔料相容性研究是必要的。,處方篩選和優(yōu)化,制劑基本性能評價(jià) -設(shè)計(jì)試驗(yàn)（如比較法、正交設(shè)計(jì)等）進(jìn)行最佳選擇 -考察指標(biāo)：影響質(zhì)量和穩(wěn)定性的關(guān)鍵項(xiàng)目，關(guān)注制劑的個(gè)性指標(biāo)考察 穩(wěn)定性評價(jià) 對制

9、劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，可選擇兩種以上處方樣品繼續(xù)進(jìn)行影響因素、加速考察 -直到可以區(qū)分不同處方的差異！ 確定的影響制劑質(zhì)量的關(guān)鍵因素 對于仿制藥而言，常規(guī)制劑處方及工藝在臨床前就已經(jīng)確定。 特殊制劑，如緩釋制劑等，需根據(jù)臨床研究的結(jié)果進(jìn)一步調(diào)整和優(yōu)化處方。 例：某緩釋制劑體外研究顯示釋放符合規(guī)定，體內(nèi)數(shù)據(jù)顯示釋藥速度過快。,案例分析,處方組成考察-原料藥質(zhì)量控制不符合要求 注射用漢防己甲素 口服/質(zhì)量控制（其他生物堿8%，TLC法），含量98.0%（滴定法） 注射用氯諾昔康 口服，未精制 質(zhì)量控制（有關(guān)物質(zhì)檢查雜質(zhì)總量1.0%，未達(dá)到注射用原料藥的質(zhì)量要求） 處方組成考察-輔料的質(zhì)量控制不

10、符合要求 多烯磷脂酰膽堿注射液 【處方組成】主藥，膽堿，維生素E，苯甲醇等 主要輔料膽酸為供口服用，輔料的質(zhì)量控制不符合化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求的規(guī)定。,案例分析及各種膽堿鹽質(zhì)量控制,防腐劑、抗氧劑情況 防腐劑、抗氧劑用量篩選研究不充分，未結(jié)合輔料的 作用和穩(wěn)定性考察結(jié)果提供其用量的可靠依據(jù) 膽堿鹽質(zhì)量控制情況 【熊去膽堿酸 】CP2005版 口服制劑用 含量：98.5% ，滴定法 ；雜質(zhì)控制：TLC法 【豬去氧膽酸 】地升國標(biāo) 人工牛黃原料用 含量：98.0% ，滴定法； 雜質(zhì)控制：無 【膽酸 】中藥標(biāo)準(zhǔn) 人工牛黃原料用 含量：80% ，UV法； 雜質(zhì)控制：無 【脫氧膽酸鈉 】未批準(zhǔn)藥用

11、企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 【去氧膽酸鈉 】無進(jìn)口注冊申請證明性文件，也未提供制 備工藝和質(zhì)量控制等研究資料,案例分析,注射用嗎替麥考酚酯 【原料藥】口服，雜質(zhì)水平高（2.0%）； 【聚山梨酯80】 非注射用規(guī)格，化工產(chǎn)品，未精制，質(zhì)量控制不符合要求，應(yīng)當(dāng)參照 EP/BP標(biāo)準(zhǔn)，并符合其它相關(guān)要求；并注意： 考慮二甘醇的毒性，殘留溶劑檢查增加2-氯乙醇和乙二醇、二甘醇檢查，限度分別為10ppm和0.25 增加含量測定：油酸限度60.0以上，其它脂肪酸限度和項(xiàng)目可參考BP。 顏色對其質(zhì)量有影響，需注意控制：顏色過深可能與所含雜質(zhì)有關(guān)（如不同脂肪酸殘基混入、更高分子量高聚物的產(chǎn)生、降解產(chǎn)物等） 口服（CP) 淡黃色至

12、橙黃色 注射 參考BP（近乎無色）,案例分析,處方設(shè)計(jì)未考慮藥物性質(zhì)輔料性質(zhì)， 處方設(shè)計(jì)不合理 二巰丁二酸膠囊 【處 方】 二巰丁二酸250mg，滑石粉2.5mg 【主要問題】 藥物水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一，設(shè)計(jì)2個(gè)處方，篩選沒有進(jìn)行溶出度考察 鹽酸小檗堿50g，輔料，日落黃50g1000g 【主要問題】 處方設(shè)計(jì)時(shí)日落黃用量缺乏依據(jù)！,案例分析,處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考查項(xiàng)目，結(jié)果不可靠，無法說明處方的可行性 克霉唑陰道片 【處方篩選】 設(shè)計(jì)5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動性、硬度、pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì) 【主要問題】克霉唑?yàn)樗y溶性藥物 重點(diǎn)考察項(xiàng)目-溶出度？

13、【建議】陰道制劑（片、栓、泡騰片等）處方研究中注意： 水溶性差的原料藥的粒度控制； 溶出度研究。,案例分析,雙氯芬酸鈉凝膠 【處方篩選】設(shè)計(jì)4個(gè)處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 【主要問題】經(jīng)皮給藥外用制劑，與療效有關(guān)的重要項(xiàng)目 - 經(jīng)皮滲透情況的比較研究？ 【建議】外用制劑處方研究中注意： 體外經(jīng)皮滲透比較研究；考慮（可能的藥效學(xué)研究）。 多潘立酮混懸劑 【處方】主藥：對羥基苯甲酸甲酯1.0g對羥基苯甲酸丙酯0.2g， 輔料：蔗糖300g，助懸劑1000ml。 【主要問題】處方未篩選。含糖量30，防腐劑用量無試驗(yàn)依據(jù) （篩選穩(wěn)定性試驗(yàn)） 【注意】考察沉降體積比、粘度、重分散性等 防腐劑用量需

14、經(jīng)篩選和試驗(yàn)（效能）確定,2003年會議紀(jì)要 崩解時(shí)限檢查 處方工藝要求,Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets FDA認(rèn)為處方工藝應(yīng)首先考慮其劑型的特征 （在唾液中迅速崩解，無需咀嚼或服用時(shí)使用液體） 快速崩解：30秒？ FDA無意將其作為不同劑型區(qū)分標(biāo)準(zhǔn)！ 片重?。篋RAFT GUIDANCE FDA推薦500mg 輔料的水溶性？ 口腔殘留? 沙礫感？,案例分析,伏格列波糖口腔崩解片 【處方】主藥0.2mg，微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水溶性輔料用量占45以上 【問題】崩解時(shí)限檢查合格 忽視處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，一個(gè)質(zhì)量良好的分

15、散片可能檢驗(yàn)合格 【問題分析】處方組成考察：主藥水溶性好，規(guī)格?。?.2mg） 輔料的合理選擇：溶解性，口感，粒度； 處方設(shè)計(jì)：快速崩解，口感；選擇合適的輔料 處方篩選及優(yōu)化： 對輔料粒度等影響制劑特性關(guān)鍵項(xiàng)目控制； 崩解時(shí)限-是處方篩選的重要項(xiàng)目，方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn)，具有良好的區(qū)分能力 注意：輔料的質(zhì)量控制和良好的處方設(shè)計(jì)比單一的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)更加重要。,案例給我們的提示,認(rèn)真進(jìn)行仿制制劑處方組成的考察和研究 有可能參考信息時(shí)，注意分析上市處方處方組成的合理性，哪個(gè)更優(yōu)？ 原料藥（給藥途徑、雜質(zhì)水平、粒度、晶型等）和輔料（給藥途徑、用量范圍、發(fā)揮作用的合適條件、型號、生產(chǎn)企業(yè)等）的質(zhì)量控制是否符合

16、要求？ 仿制制劑原料藥的理化性質(zhì)應(yīng)充分了解 重視輔料/主藥相容性研究 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的，有針對性研究 基于前期對藥物/輔料考察有針對性設(shè)計(jì)，系統(tǒng)設(shè)計(jì)各種處方進(jìn)行篩選研究；實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)可以幫助簡化設(shè)計(jì)； 處方與制備工藝密切相關(guān)，制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)當(dāng)充分考慮制劑工藝與生產(chǎn)放大過程的可銜接性，在處方設(shè)計(jì)時(shí)需注意此點(diǎn)。,案例給我們的提示,處方篩選與優(yōu)化考察指標(biāo)很重要，考察方法也很重要，卻能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳的處方 避免為了申報(bào)資料完整進(jìn)行的“研究” 重要考察指標(biāo)缺失，處方篩選結(jié)果不可靠！ 難溶性藥物制劑，缺少溶出度？ 注射劑：缺少有關(guān)物質(zhì)？含量測定方法不專屬？ 處方篩選考察方法宜可以發(fā)現(xiàn)不同處方的

17、差異 -研究方法和思路不必局限于指導(dǎo)原則 確定的影響制劑質(zhì)量的處方關(guān)鍵因素 -后續(xù)生產(chǎn)中加強(qiáng)控制,制備工藝研究及案例分析,可獲得被仿制品詳細(xì)制備工藝 分析該制備工藝的合理性 如工藝合理對比和驗(yàn)證研究采用 如變更工藝(如工藝參數(shù)、采用不同設(shè)備等) 進(jìn)行相應(yīng)研究 被仿制品制備工藝未知 結(jié)合劑型、原料藥和輔料的特點(diǎn)，選擇合理的制備工藝，并進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究 確定關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)； 關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制； 工藝驗(yàn)證,制備工藝的選擇基本考慮,結(jié)合劑型特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)選擇工藝 有多晶型：避免引起轉(zhuǎn)晶（晶型與穩(wěn)定性/BE相關(guān)時(shí)） 遇濕、熱不穩(wěn)定：工藝避免水分、溫度的影響 易氧化藥物：將

18、溶劑加熱放冷后在溶解藥物； 惰性氣體保護(hù)；溶劑除氧。 易揮發(fā)性藥物：最后加入，避免制備過程的損失 如緩釋制劑：滲透泵技術(shù)-零級釋藥 親水凝膠骨架片工藝-簡便、輔料易得、 易于大生產(chǎn)等優(yōu)勢 工藝設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工業(yè)化放大生產(chǎn)的可行性 脂肪乳注射劑 -工業(yè)化放大生產(chǎn)工藝的可控性及產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性 緩釋制劑；巴布膏劑、貼劑、透皮制劑等。,案例分析,左甲狀腺素鈉片制備工藝的選擇 (1)考慮藥物的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì) 對光敏感：生產(chǎn)中注意避光；水難溶性：粒度控制（20um) 治療窗窄：處方及工藝確定工藝參數(shù)含量限度嚴(yán)格控制 (2)考慮輔料的性質(zhì) 輔料不影響藥物的溶出 制粒溶劑選擇甲醇-形成“甲酯雜質(zhì)

19、” (3)考慮劑型特點(diǎn)：規(guī)格小、多（20/50/75/88/100ug) -關(guān)注均勻性 工藝1：藥物溶劑噴入混勻輔料流化床造粒機(jī)造粒 物料的均勻型，分別從容器上端、中間和下端部位抽樣 工藝2：藥物輔料混勻1次（批量？時(shí)間？） 混勻6次（批量？時(shí)間？）,制備工藝的選擇特殊考慮,選擇無菌保證水平高的滅菌工藝，權(quán)衡考慮無菌保證水平、雜質(zhì)的控制水平、工藝的可行性 注射劑的滅菌工藝是保證制劑的質(zhì)量和用藥安全性的重要工藝步驟；當(dāng)滅菌可能會造成副作用時(shí)，盡可能從工藝上創(chuàng)造條件，使滅菌成為可行。 滅菌工藝的選擇原則 (1)大容量注射劑 應(yīng)采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（Fo12),保證成品滅菌后的SAL

20、不大于10-6； 如不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法 （8 Fo 12），但需保證SAL10-6；采用其它Fo值小于8的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認(rèn)可。 如產(chǎn)品不能耐受終端滅菌工藝條件，應(yīng)盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實(shí)無法耐受，則應(yīng)考慮選擇其它劑型，而非大容量注射劑。,注射劑滅菌工藝選擇的原則,(2)小容量注射劑 首選終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑 如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必須注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。 對于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌品種，應(yīng)修改為終端無菌生產(chǎn)工藝；對確實(shí)無法采用終端

21、滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝。 對采用無菌生產(chǎn)工藝的，其生產(chǎn)條件需符合要求。 無菌工藝驗(yàn)證 (3)粉針劑 無菌保證水平主要依賴于無菌生產(chǎn)工藝是否嚴(yán)格按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的要求進(jìn)行生產(chǎn)與驗(yàn)證。 注射劑生產(chǎn)過程中加強(qiáng)對滅菌前產(chǎn)品污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產(chǎn)品達(dá)到無菌保證要求,工藝參數(shù)的確定及工藝驗(yàn)證,結(jié)合藥物的理化性質(zhì)、生產(chǎn)設(shè)備，研究各工藝環(huán)節(jié)參數(shù)控制 注意考察工藝各環(huán)節(jié)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)；對于關(guān)鍵環(huán)節(jié)，考察制備條件和工藝參數(shù)在一定范圍改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，建立相關(guān)質(zhì)控參數(shù)。如： 藥物粉碎設(shè)備、具體方法、粒度要求；藥物/

22、輔料混合設(shè)備、時(shí)間；混合物料質(zhì)控（水分）;片劑壓片的壓力等；包衣溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、干燥溫度及時(shí)間等。 工藝驗(yàn)證-研究階段的驗(yàn)證及放大生產(chǎn)階段的驗(yàn)證，驗(yàn)證工藝在規(guī)模化生產(chǎn)時(shí)的可行性和工藝穩(wěn)定性，對制備過程的工藝控制進(jìn)行評價(jià)，對產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行評價(jià) 【目標(biāo)】研究確定的仿制藥處方和工藝應(yīng) 可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，工藝過程得到有效控制，工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定并符合要求。,A片劑工藝研究與驗(yàn)證,A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）,A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）,A片劑工藝研究與驗(yàn)證（續(xù)）,注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法,注射用TS制備工藝研究及生產(chǎn)工藝驗(yàn)證,生產(chǎn)工藝（工

23、序）的驗(yàn)證 容器與設(shè)備 非無菌溶液配制 無菌過濾和灌裝 冷凍干燥等 無菌工藝驗(yàn)證,制備工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)及質(zhì)控方法,案例分析,制備工藝選擇選擇的工藝不合理 注射用甲磺酸加貝酯 考慮藥物的理化性質(zhì) 申報(bào)資料：配制藥液水溫406080，pH4.953.98,樣品發(fā)生水解 國家標(biāo)準(zhǔn)pH4.05.0 申請改為pH4.05.5 制備工藝采用叫高溫度的注射用水配制藥液，使本品pH符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 工藝不合理,案例分析,制備工藝研究缺少關(guān)鍵的考察項(xiàng)目，未對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過程控制 替硝唑陰道泡騰片 【工藝】原輔料過篩混勻，制粒，干燥， 壓片 【問題】 工藝研究未進(jìn)行溶出度考察 工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)替硝唑水中微溶，藥物加入基

24、質(zhì)前沒有對藥物進(jìn)行粉碎 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制沒有對原料藥粒度進(jìn)行研究和控制,案例分析,制備工藝研究缺少關(guān)鍵性考察項(xiàng)目，未對關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和過程控制 某藥物顆粒 【工藝】制備微囊+MCC、乳糖、HPC混勻制粒干燥加入矯味劑 【主要問題】 工藝中需用丙酮、正己烷等有機(jī)溶劑制備微囊，制備工藝復(fù)雜，但未對工藝關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行研究和控制 缺少關(guān)鍵工藝參數(shù)控制 特殊工藝，未進(jìn)行工藝驗(yàn)證研究,案例分析,處方組成輔料質(zhì)量控制不符合要求 制備工藝選擇滅菌工藝不合理 制備工藝研究缺少關(guān)鍵考察項(xiàng)目 復(fù)方倍他米松注射液 【處方】 主藥：二丙酸倍他米松（難溶，混懸存 在，粒度？） 倍他米松磷酸鈉（水溶，易降解） 輔料：N aH2PO4 NaCl EDTA二鈉、聚山梨酯80、尼泊金甲酯/尼泊金丙酯、CM