卡巴他賽說明書

1、資料5# 藥品說明書目錄5.1說明書樣稿25.2起草說明12參考文獻(xiàn)135.1說明書樣稿核準(zhǔn)日期：年月日修改日期：年月日卡巴他賽注射液說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：卡巴他賽注射液漢語拼音：KabatasaiZhusheye英文名稱：Cabazitaxel Injection【成份】本品活性成份：卡巴他賽化學(xué)名稱：(2,5,7,10,13)-4-乙酰基-13-(2R,3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-2-羥基-3-苯丙酸)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-環(huán)氧紫杉烷-11-烯-2-苯甲酰氧基化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C45H57NO14分子量：835.

2、93輔料：聚山梨酯80和檸檬酸【性狀】本品為無色至黃色澄清油狀液體。【適應(yīng)癥】卡巴他賽是一種微管抑制劑，與潑尼松聯(lián)用，用于接受過多西他賽治療方案的激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療?！疽?guī)格】卡巴他賽注射液：1.5mL：60mg；注射用稀釋劑：5.7mL的13%（w/w）乙醇溶液?！居梅ㄓ昧俊浚?）一般劑量信息本品個(gè)體劑量按體表面積（BSA）25mg/m2的劑量1小時(shí)內(nèi)靜脈輸注，每3周1次，在治療期間與潑尼松聯(lián)合用藥，每天口服潑尼松10mg。治療前推薦術(shù)前用藥見用法用量（3）。本品應(yīng)在使用抗癌藥品經(jīng)驗(yàn)豐富的執(zhí)業(yè)醫(yī)師的監(jiān)督下給藥，在診斷試劑和治療設(shè)施齊全的情況下，才有可能合理控制并發(fā)癥。在給藥前，

3、本品需稀釋兩次 見用法用量（5）。不能使用聚氯乙烯（PVC）輸液容器和聚氨酯（PU）輸液器材制備卡巴他賽輸液及給藥見用法用量（5）。（2）劑量調(diào)整當(dāng)病人發(fā)生下列不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)減少劑量至20mg/m2。表1患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)劑量調(diào)整毒性劑量調(diào)整盡管使用包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）等合適的藥物，但長(zhǎng)時(shí)間（超過1周）中性粒細(xì)胞減少等級(jí)3推遲治療，直到中性粒細(xì)胞數(shù)1500/mm3，然后減少本品劑量至20mg/m2，使用G-CSF作為二級(jí)預(yù)防。中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱推遲治療，直到改善或恢復(fù)且中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)1500/mm3，然后減少本品劑量至20mg/m2，使用G-CSF作為二級(jí)預(yù)防。盡管使用適當(dāng)?shù)?/p>

4、藥物治療以及補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，但腹瀉或持續(xù)性腹瀉3級(jí)推遲治療，直到改善或恢復(fù)，然后減少本品劑量至20mg/m2。按20mg/m2劑量給藥，如果患者持續(xù)發(fā)生上述任何不良反應(yīng)，應(yīng)停止治療。（3）術(shù)前用藥為了降低過敏反應(yīng)嚴(yán)重程度及風(fēng)險(xiǎn)，給予卡巴他賽30分鐘前應(yīng)先靜脈注射下面藥物：抗組織胺劑（右氯苯那敏5 mg或苯海拉明25mg或等劑量抗組織胺藥）。皮質(zhì)甾體（地塞米松8 mg或等劑量的甾體）。H2受體拮抗劑（雷尼替丁50mg或等劑量的H2受體拮抗劑）。假如需要，推薦口服或靜脈輸注止吐劑預(yù)防。（4）給藥注意事項(xiàng)卡巴他賽是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物，在操作和制備卡巴他賽溶液時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)考慮使用密封裝置和個(gè)人防護(hù)

5、設(shè)備（如手套），并擬定操作程序。如果卡巴他賽注射液、第一次稀釋溶液、第二次稀釋溶液（最終溶液）與皮膚接觸，立即用肥皂水徹底沖洗。如果卡巴他賽注射液、第一次稀釋溶液、第二次稀釋溶液（最終溶液）與粘膜組織接觸，立即用水徹底沖洗。（5）使用指導(dǎo)聚氯乙烯（PVC）輸液容器和聚氨酯輸液設(shè)備不能用于卡巴他賽靜脈輸液的制備及給藥。混合和稀釋之前仔細(xì)閱讀操作說明部分；本品在給藥前需稀釋兩次；請(qǐng)遵循下面的制備指南，操作不當(dāng)可能導(dǎo)致藥物過量。見藥物過量。制備第二次稀釋溶液（最終輸液）時(shí)，下面兩個(gè)稀釋步驟必須在無菌條件下操作。檢查本品注射液和溶媒，如合理儲(chǔ)存，本品應(yīng)為無色至黃色澄清油狀液體。步驟1-第一次稀釋每瓶卡

6、巴他賽注射液必須與配套的整瓶溶媒混合，復(fù)溶后得10mg/mL溶液。抽取稀釋劑后將針插至卡巴他賽注射液瓶的內(nèi)壁，緩慢注入防止起泡。抽走注射器和針頭，將初始稀釋溶液輕輕反復(fù)倒置至少45秒，以確保藥物和稀釋劑完全混合，不要振搖。將溶液靜置幾分鐘使泡沫消散，并檢查溶液均勻性，應(yīng)無可見顆粒，在繼續(xù)制備之前不要求泡沫完全消失。給藥前初始稀釋溶液（卡巴他賽10mg/mL）需要進(jìn)一步稀釋。第二次稀釋應(yīng)立即（30分鐘內(nèi)）完成，最終輸液的制備詳見步驟2。步驟2-第二次（最終）稀釋使用刻度注射器，在不含PVC且裝有0.9%氯化鈉或5%葡萄糖輸液的250mL無菌容器中，將步驟1中10mg/mL溶液進(jìn)一步稀釋。如果需要

7、的劑量超過65mg，使用更大體積的輸液容器稀釋，使?jié)舛炔怀^0.26mg/mL。最終靜脈輸液濃度應(yīng)為0.10mg/mL0.26mg/mL?？ò退惒荒芘c其他藥物混合。抽走注射器后倒置袋子或瓶子，徹底混合最終輸液。最終輸液（在0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液中）室溫下須在8小時(shí)內(nèi)（含1小時(shí)輸液時(shí)間）或冷藏條件下24小時(shí)內(nèi)（含1小時(shí)輸液時(shí)間）用完。最終的輸液為過飽和溶液，一段時(shí)間后溶液可能析晶，如果析晶則不能使用，應(yīng)丟棄。給藥前檢查可見異物、是否結(jié)晶和顏色變化。如果本品在第一次稀釋或第二次稀釋時(shí)不澄清或發(fā)生沉淀，應(yīng)丟棄。應(yīng)丟棄任何未使用的部分。（6）給藥方法室溫下本品的最終輸液應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)靜脈輸

8、注。給藥時(shí)用標(biāo)準(zhǔn)孔徑0.22m在線過濾器（簡(jiǎn)稱0.2m濾器）過濾。本品最終輸液應(yīng)立即使用；在特殊貯存條件下可以延長(zhǎng)，如室溫下8小時(shí)（含1小時(shí)輸液時(shí)間）或冷藏條件下24小時(shí)（含1小時(shí)輸液時(shí)間）見用法用量（5）。【不良反應(yīng)】下列嚴(yán)重不良反應(yīng)的詳細(xì)論述詳見說明書其它章節(jié)。中性粒細(xì)胞減少見注意事項(xiàng)（1）。過敏反應(yīng)見注意事項(xiàng)（2）。胃腸道功能紊亂見注意事項(xiàng)（3）。腎功能衰竭見注意事項(xiàng)（4）。（1）臨床試驗(yàn)因臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與其他試驗(yàn)的發(fā)生率進(jìn)行比較，也不能反映臨床實(shí)踐中的發(fā)生率。在一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，對(duì)371例激素難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進(jìn)行治療，通過比較米托蒽

9、醌加潑尼松和卡巴他賽加潑尼松以評(píng)估安全性。在30天的最終藥物劑量研究中，非病情惡化引起的死亡，卡巴他賽治療組有18例（5%）、米托蒽醌治療組為3例（1%）。在卡巴他賽治療組中，最常見的致命性不良反應(yīng)是感染（n=5）和腎衰（n=4）。大多數(shù)（4/5患者）與致命和感染相關(guān)的不良反應(yīng)發(fā)生在單劑量給藥后；在卡巴他賽治療組中，其它致命性不良反應(yīng)有心室纖顫、腦出血和呼吸困難。等級(jí)為1-4級(jí)最常見（10%）的不良反應(yīng)是貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、疲勞、惡心、嘔吐、便秘、虛弱、腹痛、血尿、背痛、厭食、周圍神經(jīng)病變、發(fā)熱、呼吸困難、味覺障礙、咳嗽、關(guān)節(jié)痛和脫發(fā)。接受卡巴他賽治療的患者中最

10、常見（5%）的3-4級(jí)不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、中性粒細(xì)胞減性少發(fā)熱、腹瀉、疲勞和虛弱。因不良藥物反應(yīng)停止治療的患者中卡巴他賽組占18%、米托蒽醌組占8%；卡巴他賽組中導(dǎo)致停藥的最常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少和腎衰；卡巴他賽組12%的患者以及米托蒽醌組4%的患者減少劑量，卡巴他賽組28%的患者以及米托蒽醌組15%的患者延遲給藥。表2不良反應(yīng)發(fā)生率和血液異常（接受卡巴他賽加潑尼松或米托蒽醌加潑尼松治療的患者）3周/次25mg/m2 卡巴他賽與每天10mg潑尼松聯(lián)用，n=3713周/次12mg/m2米托蒽醌與每天10mg潑尼松聯(lián)用，n=3711-4級(jí)n（%）3-4級(jí)n（%）1-

11、4級(jí)n（%）3-4級(jí)n（%）任何不良反應(yīng)血液和淋巴系統(tǒng)疾病中性粒細(xì)胞減少347（94%）303（82%）325（87%）215（58%）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱27（7%）27（7%）5（1%）5（1%）貧血2361（98%）39（11%）302（82%）18（5%）白細(xì)胞減少2355（96%）253（69%）343（93%）157（42%）血小板減少2176（48%）15（4%）160（43%）6（2%）心臟疾病心律失常218（5%）4（1%）6（2%）1（1%）胃腸道疾病腹瀉173（47%）23（6%）39（11%）1（1%）惡心127（34%）7（2%）85（23%）1（1%）嘔吐83（22

12、%）6（2%）38（10%）0便秘76（20%）4（1%）57（15%）2（1%）腹痛464（17%）7（2%）23（6%）0消化不良536（10%）09（2%）0一般疾病和給藥部位情況疲勞136（37%）18（5%）102（27%）11（3%）虛弱76（20%）17（5%）46（12%）9（2%）發(fā)熱45（12%）4（1%）23（6%）1（1%）周圍水腫34（9%）2（1%）34（9%）2（1%）粘膜炎癥22（6%）2（1%）10（3%）1（1%）疼痛20（5%）4（1%）18（5%）7（2%）感染和蟲染泌尿道感染529（8%）6（2%）12（3%）4（1%）調(diào)查體重減輕32（9%）028（

13、8%）1（1%）代謝和營(yíng)養(yǎng)疾病厭食59（16%）3（1%）39（11%）3（1%）脫水18（5%）8（2%）10（3%）3（1%）肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病背痛60（16%）14（4%）45（12%）11（3%）關(guān)節(jié)痛39（11%）4（1%）31（8%）4（1%）肌肉痙攣27（7%）010（3%）0神經(jīng)系統(tǒng)疾病周圍神經(jīng)病變750（13%）3（1%）39（11%）3（1%）味覺障礙41（11%）015（4%）0眩暈30（8%）021（6%）2（1%）頭痛28（8%）019（5%）0腎和泌尿疾病血尿62（17%）7（2%）13（4%）1（1%）排尿困難25（7%）05（1%）0呼吸、胸和縱隔疾患呼吸困

14、難43（12%）4（1%）16（4%）2（1%）咳嗽40（11%）022（6%）0皮膚和皮下組織疾患脫發(fā)37（10%）018（5%）0血管疾患低血壓20（5%）2（1%）9（2%）1（65歲、體能差、數(shù)次中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、經(jīng)歷放療、營(yíng)養(yǎng)差或其它嚴(yán)重并發(fā)癥）容易增加長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞并發(fā)癥，應(yīng)考慮使用G-CSF初期預(yù)防。在所有可能存在中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)考慮使用G-CSF治療和二次預(yù)防。每周對(duì)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)必不可少，如果需要，在第一個(gè)療程和每個(gè)療程前可以調(diào)整劑量 見用法用量（2）。中性粒細(xì)胞數(shù)1500/mm3的患者不應(yīng)給予卡巴他賽 見禁忌（4）。盡管給予適當(dāng)藥物（如G-CSF

15、），患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或長(zhǎng)期（大于一周）中性粒細(xì)胞減少時(shí)都應(yīng)降低卡巴他賽劑量見用法用量（2）。只有當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至1500/mm3的患者才能重新使用卡巴他賽 見禁忌（4）。（2）過敏反應(yīng)輸注卡巴他賽前，患者應(yīng)術(shù)前給藥見用法用量（3）。應(yīng)密切觀察患者有無過敏反應(yīng)，特別是首次和第二次輸液時(shí)，在開始輸注卡巴他賽的幾分鐘內(nèi)便可能發(fā)生過敏反應(yīng)，因此應(yīng)準(zhǔn)備能治療低血壓和支氣管痙攣的設(shè)備和儀器。若發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，包括普遍性皮疹/紅斑、低血壓和支氣管痙攣，需立即停止輸注并給予適當(dāng)?shù)闹委煛Ｓ袊?yán)重過敏反應(yīng)史的患者不應(yīng)使用卡巴他賽見禁忌（4）。（3）胃腸功能紊亂有時(shí)可能發(fā)生惡心、嘔吐和嚴(yán)重的腹瀉

16、。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)生與腹瀉和電解質(zhì)紊亂相關(guān)的死亡。嚴(yán)重的腹瀉和電解質(zhì)紊亂須密切監(jiān)測(cè)。需要時(shí)應(yīng)補(bǔ)液、抗腹瀉或使用止吐藥物對(duì)患者進(jìn)行治療。如果患者發(fā)生等級(jí)3的腹瀉可能需要延遲治療或減少劑量見用法用量（2）。使用卡巴他賽治療的患者中出現(xiàn)胃腸道出血、穿孔、腸梗阻、小腸結(jié)腸炎、中性粒細(xì)胞減少性腸炎等致命后果見不良反應(yīng)（2）。隨著中性粒細(xì)胞減少，年老、使用類固醇、與NSAIDs藥物或抗血小板治療或抗凝血?jiǎng)┞?lián)用以及有盆腔放療或粘連或潰瘍和胃腸道出血病史的患者風(fēng)險(xiǎn)增加。不管中性粒細(xì)胞減少與否，早期可能出現(xiàn)嚴(yán)重的胃腸道毒性，應(yīng)評(píng)估腹痛及觸痛、發(fā)熱、持續(xù)便秘及腹瀉并及時(shí)治療；必要時(shí)，推遲治療或中斷使用卡巴他賽。

17、（4）腎功能衰竭隨機(jī)臨床試驗(yàn)中報(bào)道的腎功能衰竭，包括4例有致命結(jié)果。大多數(shù)病例發(fā)生伴隨膿毒血癥、脫水或尿路梗阻見不良反應(yīng)（1）。一些死亡因腎功能衰竭而沒有明確的病因，應(yīng)采取適當(dāng)措施確定腎功能衰竭的原因并積極治療。（5）老年患者在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，3/131（2%）患者1500/mm3、血小板100000/mm3、血紅蛋白10g/dL、肌酐1.5倍ULN（正常上限）、總膽紅素 1倍ULN、AST1.5倍ULN和ALT95%），主要被CYP3A4/5同工酶（80%90%）代謝以及被CYP2C8代謝至較低程度。在人血漿內(nèi)，卡巴他賽為主要循環(huán)成分；在血漿中檢出7個(gè)代謝物（包括來自O(shè)-脫甲基化的3個(gè)活性代

18、謝物），最重要的一個(gè)占卡巴他賽暴露量的5%，約20個(gè)卡巴他賽代謝物經(jīng)尿液和糞便排泄。根據(jù)體外研究，卡巴他賽抑制其它CYP同工酶底物（1A2、-2B6、-2C9、-2C8、-2C19、-2E1、-2D6和3A4/5）可能性較低；另外，在體外卡巴他賽不誘導(dǎo) CYP同工酶（-1A、-2C和-3A）。一項(xiàng)在11例晚期癌癥患者中進(jìn)行的藥物相互作用研究顯示，卡巴他賽（25mg/m2單劑量給藥1小時(shí)）不能改變血漿中咪達(dá)唑侖（一種CYP3A探針底物）的水平，因此，在體內(nèi)卡巴他賽不是CYP3A抑制劑。消除靜脈輸注25mg/m214C-卡巴他賽1小時(shí)，2周內(nèi)約80%的給藥劑量被消除。卡巴他賽大量代謝物在糞中排泄（

19、劑量的76%）；而卡巴他賽及其代謝物在腎臟中的排泄量占劑量的3.7%（尿中未變化藥物占2.3%）?；谌梭w藥代動(dòng)力學(xué)分析，卡巴他賽血漿清除率為48.5 L/h（CV 39%；BSA中間值1.84m2患者為26.4L/h/m2），靜脈輸注1小時(shí)，血漿中卡巴他賽濃度采用三房室藥代動(dòng)力學(xué)模型表述，-、-和-半衰期分別為4分鐘、2小時(shí)和95小時(shí)。腎損傷卡巴他賽少量經(jīng)腎排泄，在腎損傷的患者中未對(duì)卡巴他賽進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)。170例患者包括14例中度腎損傷（30mL/minCLcr50mL/min）患者及59例輕度腎損傷（50mL/minCLcr80mL/min）患者的藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，輕至中度腎損

20、傷對(duì)卡巴的藥代動(dòng)力學(xué)沒有顯著性影響；未找到嚴(yán)重腎功能受損患者或晚期腎病患者的數(shù)據(jù)見特殊人群用藥（6）。肝損傷未進(jìn)行正式的肝損傷試驗(yàn)，卡巴他賽在肝臟內(nèi)被充分代謝，肝損傷可能導(dǎo)致血藥濃度的增加見注意事項(xiàng)（6）和特殊人群用藥（7）。藥物相互作用在體外，卡巴他賽主要被CYP3A代謝，強(qiáng)CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑會(huì)影響卡巴他賽的藥代動(dòng)力學(xué)。每天給予10 mg潑尼松或潑尼松龍并不影響卡巴他賽的藥代動(dòng)力學(xué)。在體外，卡巴他賽不會(huì)抑制多藥耐藥蛋白1（MRP1）、2（MRP2）或有機(jī)正離子載體（OCT1）；在體外卡巴他賽抑制P-gp、BRCP和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的轉(zhuǎn)運(yùn)；然而25mg/m2劑量下卡巴他賽抑制MRPs、

21、OCT1、P-gp、BCRP、OATP1B1或OATP1B3的體內(nèi)風(fēng)險(xiǎn)較低。在體外，卡巴他賽是P-gp底物，不是MRP1、MRP2或BCRP底物。特殊患者人群（1）孕婦妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)D類，見【注意事項(xiàng)】。妊娠期婦女用藥可引起致命性傷害；孕婦中無充分的對(duì)照研究。大鼠和兔子的非臨床研究表明，卡巴他賽有胚胎毒性、胎兒毒性及致流產(chǎn)。事實(shí)證明，妊娠17天的大鼠，以0.08mg/kg劑量（約0.02倍最大推薦人用劑量dose-MRHD）單次靜脈注射，在24小時(shí)內(nèi)卡巴他賽穿過胎盤屏障。在雌鼠器官形成時(shí)，以每天一次0.16mg/kg/天劑量（推薦人用劑量下，約0.02-0.06倍癌癥患者Cmax）給藥，

22、導(dǎo)致包括植入后丟失增加、胚胎和胎兒死亡在內(nèi)的孕鼠及胚胎毒性。以0.08mg/kg（約0.02倍Cmax MRHD）劑量給藥，胎兒出生體重降低意味著與骨骼骨化延遲有關(guān)，卡巴他賽在大鼠或兔子中的暴露水平明顯低于預(yù)期的人類暴露量，且子宮內(nèi)暴露未導(dǎo)致胎兒異常。如果在懷孕期間給藥或患者在服藥期間懷孕，應(yīng)該告知患者對(duì)胎兒有潛在危險(xiǎn)。計(jì)劃生育的女性，使用JEVTANA期間建議采取避孕措施。（2）哺乳期婦女卡巴他賽或卡巴他賽代謝物通過哺乳期大鼠的乳汁分泌，這種藥物是否在母乳中分泌尚不清楚。2小時(shí)內(nèi)以卡巴他賽0.08mg/kg（約0.02倍人類最大推薦劑量）單劑量注射給予哺乳期大鼠，在哺乳期小鼠的胃里發(fā)現(xiàn)放射性

23、卡巴他賽相關(guān)物質(zhì)，檢測(cè)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。大約1.5%劑量（經(jīng)乳汁計(jì)算得到）輸送至母體，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物通過母乳分泌，由此導(dǎo)致嬰兒潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)?？紤]藥物對(duì)婦女的重要性以決定是否停止哺乳或停用藥物。（3）兒童對(duì)于兒科患者，JEVTANA的安全性和有效性尚不明確。（4）老人基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，小于65歲（n=100）和大于65歲（n=70）的患者中未發(fā)現(xiàn)卡巴他賽顯著的藥代動(dòng)力學(xué)差異。371名前列腺癌患者通過每3周一次JEVTANA與強(qiáng)的松聯(lián)合治療，65歲或以上患者240名（64.7%），75歲患者70名（18.9%），65歲或以上患者和較年輕患者中均未發(fā)現(xiàn)整體有效性的差異。老年人（65歲）發(fā)生某些不良反應(yīng)的可能性更大，中性粒細(xì)胞減少、疲勞、無力、發(fā)熱、頭暈、尿路感染和脫水的發(fā)生率均比年輕患高5%見不良反應(yīng)（6.1）。（5）腎損傷未進(jìn)行腎損傷試驗(yàn)，基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析，輕度腎功能損害患者（50ml/min肌酐清除率（CLcr）80ml/min）和中度腎功能損害（30ml/minCLcr50ml/min）無顯著差異；未找到嚴(yán)重腎功能受損患者或晚期腎