003三維混合機(jī)清洗驗(yàn)證

1、.文件編號(hào) : ds-d01-003版號(hào) :a/0eyh-800三維混合機(jī)清洗驗(yàn)證方案起草人起草日期審核人審核日期批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期生效日期藥業(yè)股份有限公司.目錄1 引言1.1驗(yàn)證小組人員及責(zé)任1.2概述1.3驗(yàn)證目的1.4相關(guān)文件2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1原理2.2執(zhí)行的清洗程序2.3確定設(shè)備最難清洗部位2.4設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品2.5取樣位置3 取樣條件4 分析方法5 接受標(biāo)準(zhǔn)6 時(shí)間進(jìn)度7 驗(yàn)證周期8 結(jié)果評(píng)價(jià)和建議9 驗(yàn)證記錄空白樣張10 驗(yàn)證報(bào)告空白樣張.驗(yàn)證方案審批表方案名稱：三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清洗驗(yàn)證方案起草人日期姓名簽字職務(wù)于桂莉工藝技術(shù)員審核會(huì)簽人批示簽字日期部門職務(wù)姓名質(zhì)檢部部長孫影生產(chǎn)部部

2、長楊國琴動(dòng)力設(shè)備部部長劉長生化驗(yàn)室主任金淵紅批準(zhǔn)人部門職務(wù)姓名批示簽字日期領(lǐng)導(dǎo)副總經(jīng)理陶進(jìn)賢.1 引言1.1驗(yàn)證小組人員及責(zé)任1.1.1驗(yàn)證小組人員小組職務(wù)姓名所在部門職務(wù)組長陶進(jìn)賢公司領(lǐng)導(dǎo)副總經(jīng)理組員劉長生動(dòng)力設(shè)備部部長組員楊國琴生產(chǎn)部部長組員孫 影質(zhì)檢部部長1.1.2責(zé)任驗(yàn)證小組組長 - 負(fù)責(zé)方案起草、方案實(shí)施全過程的組織和驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證小組組員 - 分別負(fù)責(zé)方案實(shí)施中具體工作。1.1.3驗(yàn)證工作中各部門責(zé)任驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組 - 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的批準(zhǔn)；負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核；負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批；負(fù)責(zé)驗(yàn)證項(xiàng)目合格單的發(fā)放。生產(chǎn)部 - 負(fù)責(zé)配合設(shè)備部與車間完成驗(yàn)證工作。生產(chǎn)車間 - 負(fù)責(zé)廠房清

3、潔，配合各部門驗(yàn)證的實(shí)施。質(zhì)檢部 - 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，負(fù)責(zé)組織編寫驗(yàn)證方案，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施；負(fù)責(zé)清潔驗(yàn)證周期的確認(rèn)；根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果整理驗(yàn)證報(bào)告，報(bào)驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組批準(zhǔn)。動(dòng)力設(shè)備部 - 負(fù)責(zé)驗(yàn)證的實(shí)施；負(fù)責(zé)儀器、儀表的校正；負(fù)責(zé)設(shè)備的安裝、調(diào)試，并作好相應(yīng)的記錄；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證記錄，報(bào)驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組；負(fù)責(zé)起草系統(tǒng)操作、維護(hù)保養(yǎng)及參與制定設(shè)備清潔的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程；負(fù)責(zé)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)的操作、清洗和維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程。供應(yīng)部 - 為驗(yàn)證過程提供物質(zhì)支持。1.2概述根據(jù) gmp要求，在每次更換品種、 批號(hào)或生產(chǎn)工序完成后， 要認(rèn)真按清洗規(guī)程， 對(duì)設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進(jìn)行清潔。設(shè)備清潔在制藥

4、生產(chǎn)中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施，生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。這些物質(zhì)包括活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)、沖洗水殘留物及設(shè)備運(yùn)行過程中釋放出的.異物。為正確評(píng)估清洗程序的效果，需定期對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。本三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)是利用該設(shè)備的三維空間的運(yùn)動(dòng)旋轉(zhuǎn)，充分使藥粉在該設(shè)備內(nèi)混合均勻。主要適用于藥粉、顆粒的混合。為直接接觸藥品的主要設(shè)備，主要接觸藥品為小兒氨酚黃那敏，針對(duì)這個(gè)品種對(duì)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)進(jìn)行清洗驗(yàn)證。1.3驗(yàn)證目的設(shè)備清洗驗(yàn)證是采用化學(xué)分析和微生物檢測方法來檢查設(shè)備按清潔規(guī)程清潔后，設(shè)備上殘留的污染物是否符合規(guī)定的

5、限度，證明本設(shè)備清潔規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設(shè)備清洗不徹底造成殘留物對(duì)下一個(gè)生產(chǎn)藥品污染的發(fā)生，有效地保證藥品質(zhì)量。1.4驗(yàn)證依據(jù)及采用文件1.4.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）1.4.2藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）附錄1.4.3中國藥典 2000 年版一部、二部1.4.4藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南1.4.5三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程1.4.6三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔規(guī)程2 驗(yàn)證內(nèi)容2.1原理該驗(yàn)證方法選擇最不利清潔情形，即最差條件，首先從考慮活性成分的無顯著影響值入手，計(jì)算最大允許殘留物濃度限度。然后對(duì)沖洗水樣及取樣棉簽樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)，對(duì)沖洗溶液樣品進(jìn)行化學(xué)檢驗(yàn)，將所

6、得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實(shí)清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。設(shè)備按清洗程序清洗后，在將要生產(chǎn)的產(chǎn)品中存在已生產(chǎn)產(chǎn)品活性物質(zhì)的殘留量，原則上不能超過活性物質(zhì)濃度的0.1%。再利用這個(gè)值，計(jì)算出化學(xué)驗(yàn)證所取樣品中允許的活性物質(zhì)的殘留量作為可接受標(biāo)準(zhǔn)限度。2.2執(zhí)行的清洗程序：見本設(shè)備清潔規(guī)程執(zhí)行清潔程序確認(rèn)見附件1。2.3確定設(shè)備最難清洗部位為設(shè)備的內(nèi)表面，即最容易為固體殘留，液體粘污又不易清潔的地方。.本設(shè)備清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)內(nèi)表面。2.4設(shè)備生產(chǎn)的一組產(chǎn)品小兒氨酚黃那敏2.5取樣位置確定取樣位置的說明：目前固體制劑車間生產(chǎn)的品種所用的三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，在此設(shè)備

7、中設(shè)備內(nèi)壁為不易清潔的部位，所以取樣位置選擇在此。3 取樣條件及方法3.1 清洗設(shè)備及驗(yàn)證取樣都必需在30 萬級(jí)的環(huán)境下進(jìn)行。3.2 化學(xué)取樣：用鑷子取棉簽在純化水中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面，每個(gè)棉簽取樣面積為2225cm，共取 100cm。將取樣后 4 個(gè)棉簽放入 100ml 純化水用超聲波洗滌2 分鐘。3.3 棉簽擦試法取樣： 用鑷子取 4 個(gè)棉簽在無菌生理鹽水中濕潤，擦拭設(shè)備內(nèi)表面位置，每個(gè)棉簽取樣面積為22個(gè)棉簽放入 20ml 純化水用超聲波洗滌25cm，共取 100cm。將取樣后 42 分鐘。4 分析方法4.1 化學(xué)檢驗(yàn)采用紫外分光光度法分析，以純化水作為沖洗液和空白對(duì)照液。按2000版

8、中國藥典二部附錄iva 紫外分光光度法中的對(duì)照品比較法進(jìn)行檢測。4.2 棉簽法取樣：取洗滌水進(jìn)行微生物限度檢查，用瓊脂培養(yǎng)基，倒入培養(yǎng)皿中。取棉簽洗滌水 0.1ml 均勻涂布在每個(gè)培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，各接種10 個(gè)培養(yǎng)皿， 3037培養(yǎng) 48小時(shí)，觀察菌落數(shù)。將每個(gè)培養(yǎng)皿菌落總數(shù)相加，每個(gè)棉簽菌落數(shù)( 菌落數(shù)總和總體積 )4。5 接受標(biāo)準(zhǔn)5.1 化學(xué)取樣可接受標(biāo)準(zhǔn)5.1.1生產(chǎn)結(jié)束后，按規(guī)定的清潔程序清洗設(shè)備，目檢無可見殘留物或殘留氣味。25.1.2 最難清洗部位棉簽取樣， 清洗后，每個(gè)取樣棉簽最大允許殘留量， 即單位為 g/cm，計(jì)算方法如下：根據(jù)國外對(duì)殘留物濃度限度規(guī)定為10mg/kg。從殘

9、留物濃度限度可推導(dǎo)出設(shè)備內(nèi)表面的2單位面積殘留物限度（表面殘留物限度） ，單位為 g/cm。計(jì)算前需假設(shè)殘留物均勻分布在設(shè)備內(nèi)表面上，在下批生產(chǎn)時(shí)全部溶解在產(chǎn)品中。.設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為b（kg），因殘留物濃度為10mg/kg則殘留物總量為bkg10mg/kg=10bmg單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以設(shè)備總內(nèi)表面積2設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為sa（cm）則表面殘留物限度l 為 10b/sa(mg/ cm 2 )為確保安全，一般應(yīng)除以安全因子f=10則 l=10b/sa/f(mg/cm2 )=103b/sa( g/ cm2)三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)總內(nèi)表面積sa(cm2)表面殘留物限度l=1000/ s

10、a ( g/ cm2)表面殘留物限度l=1000250/ s a ( g/ cm2)表面殘留物限度l=1000120/ s a ( g/ cm2)5.2 擦試法取樣：棉簽擦試法棉簽最大允許殘留量為50cfu/棉簽。6 時(shí)間進(jìn)度根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃安排，這些設(shè)備也依計(jì)劃清洗，三次取樣時(shí)間如下：.生產(chǎn)時(shí)間生產(chǎn)品種生產(chǎn)批量取樣時(shí)間檢驗(yàn)結(jié)果5 月 6小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 6合格5 月 7小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 7合格5 月 8小兒氨酚黃那敏54 萬袋5 月 8合格7 驗(yàn)證周期：每年驗(yàn)證一次8 結(jié)果評(píng)價(jià)和建議驗(yàn)證工作領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合評(píng)審，做出驗(yàn)證結(jié)論，發(fā)放驗(yàn)證項(xiàng)目合格單，確認(rèn)三維

11、運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清洗驗(yàn)證周期。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括：8.1驗(yàn)證試驗(yàn)是否有遺漏？8.2驗(yàn)證實(shí)施過程中對(duì)驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？8.3驗(yàn)證記錄是否完整？8.4驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？9 驗(yàn)證記錄空白樣張（附件 1、附件 2）10 驗(yàn)證報(bào)告空白樣張（附件 3）.附件 1三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)清潔程序確認(rèn)記錄設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)系列號(hào)執(zhí)行人確認(rèn)人執(zhí)行日期年月日確認(rèn)日期年月日?qǐng)?zhí)行清潔程序?qū)嶋H環(huán)境條件已執(zhí)行已按本設(shè)備清潔規(guī)程清潔已確認(rèn)檢查人：檢查日期：年月日復(fù)核人：復(fù)核日期：年月日.附件 2檢驗(yàn)報(bào)告書驗(yàn)證方案號(hào)取樣日期檢驗(yàn)編號(hào)報(bào)告日期檢驗(yàn)依據(jù)2000 版中國藥典二部項(xiàng)目檢驗(yàn)方法產(chǎn)品名稱標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果目檢目測、鼻嗅無可見殘留物及殘留氣味化與純化水吸收度一致學(xué)紫外分光