藥物穩(wěn)定性試驗指導原則

1、藥物穩(wěn)定性試驗指導原則附錄 C 藥物穩(wěn)定性試驗指導原則 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。 穩(wěn)定性試驗的基本要求有以下幾個方面。(1)穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用于原料藥的考察，用1批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用3批供試品進行。(2)原料藥供試品應是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當于制劑穩(wěn)定性實驗所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應是放大試驗的產(chǎn)品(如片劑或膠囊劑在

2、10000片左右或10000粒左右，特殊劑型、特殊品種所需數(shù)量、根據(jù)具體情況靈活掌握)、其處方與生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)一致。(3)供試品的質量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質量標準一致。 (4)加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產(chǎn)品一致。(5)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關物質(含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物)的檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應重視有關物質的檢查。本指導原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。 一、原料藥 原料藥要進行以下試驗。 (一)影響因素試

3、驗 此項試驗是在比加速試驗更激烈的條件下進行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立降解產(chǎn)物的分析方法提供科學依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿)，攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進行以下實驗。 1高溫試驗 供試品開口置適宜的密封潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。若供試品有明顯變化(如含量下降5)，則在40條件下同法進行試驗。若60無明顯變化，不再進行40試驗。 2高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在

4、25分別于相對濕度905條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5以上，則在相對濕度755條件下，同法進行試驗；若吸濕增重5以下，且其他考察項目符合要求，則不再進行此項試驗。恒濕條件可通過在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液實現(xiàn)，根據(jù)不同相對濕度的要求，選擇NaCl飽和溶液(15.560，相對濕度751)或KNO3飽和溶液(25，相對濕度92.5)。 3強光照射試驗供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內，于照度為4500lx500lx的條件下放置10天，于第5和第10天取樣，

5、按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。關于光照裝置，建議采用定型設備“可調光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)支使達到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調節(jié)，箱上方安裝抽風機以排除光源產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計，可隨時監(jiān)測箱內照度，光照箱應不受自然光的干擾，并保持照度恒定。同時要防止塵埃進入光照箱。此外，根據(jù)藥物的性質必要時可設計實驗，探討pH值與氧及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應對分解產(chǎn)物的性質進行必要的分析。 (二)加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行的。其目的是通過加速藥物的化學或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及

6、貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度402、相對濕度755的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度2，相對濕度5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件下即在溫度302，相對濕度605的情況下(可用NaNO2飽和溶液，2540相對濕度6461.5)進行加速試驗，時間仍為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060)。箱內放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內各部分溫度應該均勻，并適合長期使

7、用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的藥物，預計只能在冰箱中(48)保存，此種藥物的加速試驗，可在溫度252、相對濕度6010的條件下進行，時間為6個月。 (三)長期試驗 長期試驗是在接近藥物的實際貯存條件252進行，其目的為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度252、相對濕度6010的條件下放置12個月，每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，分別于18個月、24個月、36個月仍需繼續(xù)考察，取樣進行檢測。將結果與0月比較，以確定藥物的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95可信限進行

8、統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗沒有取得足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個月)，也可用統(tǒng)計分析以確定藥物的有效期。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其最短的時間為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結果變化很小，表明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥物，長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 原料藥進行加速試驗與長期試驗所用包裝應采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應與大桶一致。 (四)關于有效期確定的統(tǒng)計分析方法 一般選擇可以定量的指標進行處理，通常根據(jù)藥物含量變化計算，按照長期試驗測定數(shù)值，以標示量(

9、)對時間進行直線回歸，得回歸方程，求出各時間點標示量的計算值(y)，然后計算標示量(y)95單側可信限的置信區(qū)間，yz 1 (XoX) Z=t2.S. N (XiX)式中 t-2為概率0.05，自由度N-2的t單側分布值，可從統(tǒng)計學書中查到，N為數(shù)組； Q S=； N2 Q=Lyy-bLxy；b為直線斜率； Lyy為y的離差平方和； Lyy為xy離差乘積之和。 Lyyy-(y)/N Lxyxy-(x)(y)/N式中Xo為給定自變量；X為自變量x的平均值。 將有關點連接可得出分布于回歸線兩側的曲線。取質量標準中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點對應的時間，即為藥物

10、的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次方程或三次方程或對數(shù)函數(shù)方程。 二、藥物制劑 藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應查閱原料藥穩(wěn)定性有關資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性影響，并在處方篩選與工藝設計過程中，根據(jù)主要的性質，進行必要的穩(wěn)定性影響因素試驗，同時考察包裝條件。在此基礎上進行以下試驗。 (一)加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速藥物制劑的化學或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為藥品審評、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度402，相對濕度755的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度2，相對濕度5，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1

11、個月、2個月、3個月、6個月末取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質量標準，則應在中間條件(即溫度302，相對濕度605的情況)下進行加速試驗，時間仍為6個月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對濕度。試驗所用設備與原料藥相同。 對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱(48)內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度252，相對濕度6010的條件下進行，時間為6個月。 乳劑、混懸劑、軟膏、眼膏、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302、相對濕度605的條件進行試驗，其他要求與上述相同。 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶

12、液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度202的條件(可用CH3COOK.1 1/2H2O飽和溶液，25，相對濕度22.5)進行試驗。 (二)長期試驗 長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品要求3批，市售包裝，在溫度252，相對濕度6010的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。有時試驗

13、未取得足夠數(shù)據(jù)(如只有18個月)，也可用統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期。統(tǒng)計分析方法見原料藥部分。如3批統(tǒng)計分析結果差別較小，則取其平均值為有效期；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度62的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 此外，有些藥物制劑還應考察使用過程中的穩(wěn)定性。 三、穩(wěn)定性重點考察項目 主要劑型見附表。表中未列入的劑型的考察項目，見附錄有關劑型項下要求。 附表 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目表 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥 性狀、熔

14、點、含量、有關物質、吸濕性以及根據(jù)藥品性質選定的考察項目 片劑 性狀、含量、有關物質、崩解時限或溶出度 膠囊劑 外觀、內容物色澤、含量、有關物質、崩解時限或溶出度、水分。軟膠囊要檢查內容物 有無沉淀 注射劑 外觀色澤、含量、pH值、澄明度、有關物質 栓劑 性狀、含量、融變時限、有關物質 軟膏劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質(乳膏還應檢查有無分層現(xiàn)象) 眼膏劑 性狀、均勻性、含量、粒度、有關物質 滴眼劑 如為溶液，應考察性狀、澄明度、含量、pH值、有關物質 如為混懸型，還應考察粒度、再分散性 丸劑 性狀、含量、色澤、有關物質，溶散時限 糖漿劑 性狀、含量、澄清度、相對密度、有關物質、pH值 口服溶液劑 性狀、含量、色澤、澄清度、有關物質 口服乳劑 性狀、檢查有無分層、含量、有關物質 口服混懸劑 性狀、含量、沉降體積比