老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血

老年性貧血與慢性病貧血和營養(yǎng)不良性貧血,廣州市第一人民醫(yī)院老年科血液腫瘤病區(qū)朱志剛,1,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,2,老年性貧血與慢性病貧血,3,老年性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn),4,圍術(shù)期貧血的診斷及分級(jí),正常值*：男性12 g/dl，女性11 g/dl,推薦采用WHO標(biāo)準(zhǔn)1,1 Public Health Nutr 2009;12:444454.,5,老年性貧血診斷標(biāo)準(zhǔn),6,7,老年性貧血流行病學(xué),巴西,巴西圣保羅2010年一次SABE（健康、福利和老年化）調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，總計(jì)1256位調(diào)查者，平均年齡70.4歲。貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：女性 12 g/dL 男性 13 g/dL；貧血發(fā)生率7.7%,調(diào)查發(fā)現(xiàn)貧血主要與年齡的增加和慢性疾病有關(guān)。,Alsaeed AH調(diào)查1558例沙特阿拉伯老年人(超過60歲）,共有201例(12.9%)患有貧血：其中154例（9.9%）為中度，47例（3.1%）為重度。18%女性患有貧血，其中:中度13.9%，重度4.1%；男性貧血發(fā)生率5.06%，其中:中度3.87%，重度1.31%。,8,老年性貧血流行病學(xué),9,10,11,12,老年性貧血病因?qū)W,常見因素,不明原因,非常見因素,1.IDA2.葉酸缺乏性貧血3.其他原因所致的貧血( 包括遺傳性疾病),1.骨髓造血組織萎縮;2.紅系爆式形成單位和紅系集落形成單位隨年齡增長；3.RBC生成儲(chǔ)備能力下降；4.RBC生成調(diào)節(jié)異常；5.體內(nèi) 水平升高；6.骨髓造血微環(huán)境異常；7.RBC中ATP、2,3-DPG水平較低。,1.慢性病貧血2.維生素 B12缺乏性貧血3.MDS,13,病例來源：徐州醫(yī)學(xué)院附三院血液科2004.8-2010.3收治的老年貧血患者。年齡：60-93歲。老年人貧血診斷標(biāo)準(zhǔn)：RBC3.510e12/L,HGB110g/L,HCTO.35。外周血象單純貧血者為34例,合并二系改變者為48例,三系改變者為26例。108例患者中97例進(jìn)行骨髓檢查，11例拒絕。108例老年貧血患者中，按貧血程度，輕度35.2，中度46.3，重度15.7，極重度2.8。按細(xì)胞形態(tài)，大細(xì)胞性203；正細(xì)胞性38O；小細(xì)胞性417。,14,15,國際遺傳學(xué)知名雜志Human Molecular Genetics 2012年 發(fā)表了中科院營養(yǎng)所王福俤研究組與中國疾病預(yù)防控制中心營養(yǎng)與食品安全所張堅(jiān)研究組合作，對(duì)中國中老年婦女缺鐵性貧血風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)的研究成果。,在國際上首次分析了缺鐵性貧血的易感基因。根據(jù)該研究人群具有地區(qū)和民族代表性特點(diǎn)，推測TMPRSS6基因也可能是其他人種包括白人的缺鐵性貧血的易感基因。該研究還發(fā)現(xiàn)超出三分之一的血紅蛋白水平正常的中國農(nóng)村中老年婦女患有鐵缺乏，警示中國人群鐵缺乏的嚴(yán)重性以及改善居民鐵營養(yǎng)狀況的緊迫性。,16,缺鐵性貧血的易感基因,結(jié) 果,討 論Title,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2（TRF2）和TMPRSS6基因多態(tài)性與人體血液鐵代謝指標(biāo)存在顯著關(guān)聯(lián)，但是只有TMPRSS6基因多態(tài)性位點(diǎn)與我國漢族和壯族中老年婦女缺鐵性貧血存在顯著關(guān)聯(lián)(OR值分別為1.87和1.56)。,TMPRSS6基因編碼的膜結(jié)合絲氨酸蛋白酶matriptase-2影響激素Hepcidin的表達(dá)和分泌；Hepcidin是調(diào)控小腸上皮細(xì)胞鐵泵蛋白Fpn1（俗稱鐵泵）吸收鐵離子的關(guān)鍵分子。推測，TMPRSS6基因多態(tài)性位點(diǎn)可能是通過降低小腸鐵吸收，從而增加人體患鐵缺乏或缺鐵性貧血的風(fēng)險(xiǎn)。,17,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,18,老年性貧血與慢性病貧血,19,慢性病貧血(anemia of chronic disease，ACD),特 征,機(jī) 制,ACD臨床發(fā)病率高，鐵代謝特征為血清鐵(SI)和總鐵結(jié)合力(TIBC)均降低，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档?，血清鐵蛋白(SF)增高，故早年曾被稱為“鐵再利用障礙性貧血”,ACD發(fā)病機(jī)制目前還未完全闡明，有報(bào)道認(rèn)為與炎性細(xì)胞因子有關(guān)，又稱為“炎性因子介導(dǎo)的貧血”。,ACD是一組由慢性感染、炎癥、腫瘤和創(chuàng)傷等導(dǎo)致機(jī)體鐵代謝紊亂所致貧血，臨床表現(xiàn)為輕中度貧皿，早期多為正細(xì)胞正色素貧血，后期可為小細(xì)胞低色素貧血。,20,ACD發(fā)病機(jī)制,21,22,23,發(fā)病機(jī)制（一）,Hepcidin不依賴的途徑：炎性細(xì)胞因子通過增加單核巨噬細(xì)胞鐵積聚和貯存在ACD病理生理中也起一定作用。,Hepcidin在此過程中起關(guān)鍵作用: IL-6、LPS 刺激Hepcidin分泌，鐵自腸道吸收減少及巨噬細(xì)胞鐵釋放減少。,最顯著的病生特征是血漿高水平的鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)激素(hepcidin )和低鐵血癥(血清鐵降低)，其發(fā)生是急性相蛋白和細(xì)胞因子之間復(fù)雜的相互作用結(jié)果。隨著病程的延長，體內(nèi)鐵不斷耗竭產(chǎn)生嚴(yán)重缺鐵癥狀，并最終發(fā)展為典型的ACD。,24,Hepcidin最初于2000年由Krause等從血漿的超濾液內(nèi)分離獲得，而后Park等再次從人的尿液中分離到該多肽。 人hepcidin基因位于19q131，含有3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子，在其上游有USF2調(diào)控hepcidin基因表達(dá)。Hepcidin基因首先編碼一個(gè)含84個(gè)氨基酸的前體蛋白，在從細(xì)胞質(zhì)輸出的過程中，被酶分解成具有64個(gè)氨基酸的pro-hepcidin進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，然后在前體蛋白轉(zhuǎn)換酶的作用下成為具有含25個(gè)氨基酸的成熟的hepcidin。Hepcidin的基因在肝臟特異表達(dá)，而心臟、脊髓、肺表達(dá)很少，其他組織幾乎沒有表達(dá)。,25,Hepcidin的表達(dá)受多種因素的影響，如血清鐵濃度、貧血、缺氧、炎癥等。炎性反應(yīng)調(diào)節(jié)hepeidin的表達(dá)通過1L-1和IL-6介導(dǎo)。IL-6是肝細(xì)胞急性相反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，在炎性刺激情況下，IL-6釋放并與其受體結(jié)合形成復(fù)合物，導(dǎo)致JAKs kinases活化、再活化蛋白，主要是STAT3。STAT3移位進(jìn)入細(xì)胞并調(diào)節(jié)hepcidin的轉(zhuǎn)錄。hepcidin對(duì)血清鐵濃度有負(fù)反饋的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)循環(huán)鐵增加時(shí)，肝細(xì)胞會(huì)增加合成和分泌鐵調(diào)素進(jìn)入血液，血清鐵減少。相反，當(dāng)循環(huán)鐵減少則抑制鐵調(diào)素的分泌。乙醇可抑制hepcidin的表達(dá)，導(dǎo)致血清鐵濃度升高，出現(xiàn)酒精性肝病引發(fā)的鐵沉積疾病。,26,發(fā)病機(jī)制（二、三）,ACD的發(fā)病機(jī)制包括紅細(xì)胞壽命縮短、幼紅細(xì)胞鐵利用障礙和骨髓對(duì)EPO反應(yīng)性降低。ACD患者骨髓對(duì)EPO反應(yīng)性降低，或者代償性生成程度相對(duì)低于貧血程度，影響了骨髓紅系代償性造血能力。在慢性炎癥或感染的情況下，各種致炎性細(xì)胞因子增強(qiáng)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的活性，不僅導(dǎo)致紅細(xì)胞破壞增加和壽命縮短，并可能直接或間接抑制EPO產(chǎn)生，降低幼紅細(xì)胞對(duì)EPO的反應(yīng)性，使EPO水平相對(duì)不足(相對(duì)性抵抗)。,27,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,28,ACD診斷,有引起ACD的原發(fā)疾病 （慢性感染、慢性炎癥反應(yīng)、腫瘤等疾病）；臨床表現(xiàn)為進(jìn)展緩慢的輕度、中度貧血；正細(xì)胞性貧血或小細(xì)胞低色素性貧血；具有典型鐵生化改變；排除原發(fā)疾病本身引起的失血及腫瘤浸潤骨髓引起的貧血。,ACD鐵代謝特征：低鐵血癥突出，血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TS）正?；蚪档停彖F蛋白（SF），骨髓鐵染色細(xì)胞外鐵及單核巨噬細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵，但細(xì)胞內(nèi)鐵（鐵粒幼紅細(xì)胞） 。血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 （sTfR） 。血清EPO水平，血Hepcidin水平，IL-1、IL-6、TNF-、IFN水平 。,29,30,31,32,33,34,35,ACD鑒別診斷,血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（sTfR）-鐵蛋白指數(shù)（sTfR-F index，sTfR/log ferritin ratio）對(duì)于IDA和ACD 的鑒別可能具有一定的意義。,36,37,老年性貧血與慢性病貧血,老年性貧血,38,治療引起ACD的基礎(chǔ)疾病,rhEPO治療,補(bǔ)充鐵劑,重組人可溶性血幼素(hemojuvelin),ACD治療原則,針對(duì)hepcidin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療,39,針對(duì)hepcidin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑,hepcidin拮抗劑(如單克隆抗體)可增加腸道鐵吸收，促進(jìn)巨噬細(xì)胞鐵釋放，對(duì)于鐵缺乏癥的ACD防治具有重要應(yīng)用前景。,血幼素（hemojuvelin, HJV)及其受體骨形成蛋白(BMP)是hepcidin上游重要的調(diào)節(jié)分子，通過肝細(xì)胞Smad 4信號(hào)傳遞途徑影響hepcidin表達(dá)水平。,給予重組可溶性HJV可減少Hepecidin分泌，增加SI水平，減少脾臟鐵潴留，因而可有效治療ACD。,40,針對(duì)hepcidin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的靶向治療,GATA特異性抑制劑,IL-6特異性抑制劑,GATA特異性抑制劑,Nakano等給予IL-1和TNF誘導(dǎo)ACD小鼠模型口服GATA特異性抑制劑（GATA轉(zhuǎn)錄因子與EPO基因啟動(dòng)子GATA結(jié)合可抑制EPO表達(dá)）。,結(jié)果：ACD小鼠血紅蛋白水平恢復(fù)正常，貧血癥狀顯著改善。因此，GATA特異性抑制劑對(duì)ACD的治療有著更廣泛的前景。,有學(xué)者基于組胺可顯著刺激IL-6表達(dá)，建議采用特異性組胺H1受體拮抗劑抑制IL-6表達(dá)和降低hepcidin水平治療ACD。特異性IL-6單抗治療自身免疫性疾病的研究正在不斷進(jìn)展，或許對(duì)ACD的預(yù)防和治療將有新的突破。,41,EPO是紅細(xì)胞生成必需的細(xì)胞因子,干細(xì)胞,定向祖細(xì)胞,核糖體合成,血紅蛋白積累,脫核,成血細(xì)胞、原血細(xì)胞,原成紅細(xì)胞,早幼紅細(xì)胞,晚幼紅細(xì)胞,幼紅細(xì)胞,網(wǎng)織紅細(xì)胞,紅細(xì)胞,從最初的紅系祖細(xì)胞生成網(wǎng)織紅細(xì)胞需要5天時(shí)間，而網(wǎng)織紅細(xì)胞成為有功能的成熟紅細(xì)胞需要2-3天，整個(gè)過程需要7天左右。促紅素是紅細(xì)胞生產(chǎn)過程中必要的細(xì)胞因子，作用于紅細(xì)胞生成的各個(gè)階段。,Beutler E. In: Williams Hematology. 6th ed. 2000:355-368.,EPO,42,重組人紅細(xì)胞生成素（rhEPO）治療,療 效,劑 量,研究發(fā)現(xiàn)，注射EPO可降低小鼠肝臟hepcidin基因表達(dá)，所以EPO不僅是紅細(xì)胞生成的刺激因子，而且是hepcidin的特異性的抑制劑。,若反應(yīng)良好，則23周sTfR明顯上升，可作為預(yù)測療效指標(biāo)。,雙重作用機(jī)制,初始劑量為rhEPO 100u/Kg,皮下注射，每周三次；連續(xù)使用810周若無效、可將劑量增加至150u/Kg,43,補(bǔ) 充 鐵 劑,ACD時(shí)雖有顯著的低鐵血癥和小細(xì)胞低色素性貧血，但單純補(bǔ)充鐵劑無效。在用EPO治療ACD過程中，會(huì)出現(xiàn)SF下降和缺乏，當(dāng)SF 100 g/L時(shí)，可補(bǔ)充口服鐵劑。若ACD合并缺鐵，則在EPO治療同時(shí)可適當(dāng)補(bǔ)充口服鐵劑。,44,營養(yǎng)不良性貧血,45,缺鐵性貧血,缺鐵性貧血(iron deficiency anemia, IDA)是由于體內(nèi)缺少鐵質(zhì)而影響血紅蛋白合成所引起的一種常見貧血。當(dāng)機(jī)體對(duì)鐵的需求與供給失衡，導(dǎo)致體內(nèi)貯存鐵耗盡（ID），繼之紅細(xì)胞內(nèi)鐵缺乏（IDE），最終引起缺鐵性貧血（IDA）。IDA是鐵缺乏癥（包括ID，IDE和IDA）的最終階段。這種貧血特點(diǎn)是骨髓、肝、脾及其他組織中缺乏可染色鐵，血清鐵濃度和血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均降低。典型病例貧血是屬于小細(xì)胞低色素型。,46,1、研究現(xiàn)狀,1.1老年IDA的患病率IDA在老年人非常常見，根據(jù)WHO2008年的資料，IDA在全球范圍內(nèi)影響著大概十億人，根據(jù)NHANES III結(jié)果，在大于65歲的人群中，男性有11%，女性有10.2%患有貧血，而在大于80歲的人群中，貧血患病率上升到26.1%和20.1%，其中IDA約占老年性貧血的六分之一。而英國一項(xiàng)納入3816名居民（平均年齡65.4歲）的調(diào)查研究男女平均貧血患病率為5.2%。根據(jù)中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查2002，我國60歲以上老年人貧血患病率為29.1%，其中IDA約占一半。,47,1.2 老年IDA的病因,老年IDA的病因主要分為攝入不足和慢性丟失兩方面，經(jīng)常與慢性消化道疾病有關(guān)，慢性丟失最常見的是原因是上消化道和下消化道慢性失血，如食管炎、胃炎、消化性潰瘍、結(jié)腸癌或惡性息肉、炎癥性腸病或者血管畸形等。這些疾病隨著年齡的增長而發(fā)病率增加，特別是當(dāng)老年人因?yàn)楦鞣N疾病需服用非甾體類止痛藥或者激素時(shí)，消化道潰瘍或出血明顯增高。,48,1.2 老年IDA的病因,攝入不足在老年人中也非常常見，最常見的是幽門螺桿菌（Helicobater pylori，HP）感染性胃炎和萎縮性胃炎。HP感染的慢性胃炎尤其是胃竇炎和無法解釋的IDA關(guān)系密切,HP感染是IDA的一個(gè)危險(xiǎn)因素。一個(gè)納入220名超過65歲澳洲男女的研究發(fā)現(xiàn)，HP感染與否不影響血清鐵蛋白水平，但在服用阿司匹林的HP感染女性患者中，血清鐵蛋白濃度比不服用阿司匹林者明顯減低，研究者認(rèn)為HP感染和低劑量阿司匹林共同影響了鐵存儲(chǔ)。另外營養(yǎng)不良也是老年IDA的一個(gè)常見病因，它可以引起鐵吸收不足。,49,1.3 鐵調(diào)素在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用,鐵穩(wěn)態(tài)（iron homeostaisis）是指人體存在嚴(yán)格的鐵代謝調(diào)節(jié)機(jī)制，可以確保體內(nèi)鐵始終處于正常生理水平，全身鐵平衡必須嚴(yán)格控制，以防止鐵負(fù)荷對(duì)身體造成損害。當(dāng)機(jī)體缺鐵時(shí)，小腸鐵吸收會(huì)相應(yīng)增加，而機(jī)體鐵含量高時(shí)，小腸則會(huì)減少鐵吸收。食物鐵主要在十二指腸通過亞鐵形式吸收，首先位于腸上皮細(xì)胞腸腔側(cè)膜的十二指腸細(xì)胞色素b（Dcytb）將食物中的自由三價(jià)鐵還原成二價(jià)鐵，然后二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）介導(dǎo)二價(jià)鐵進(jìn)入腸吸收上皮，然后二價(jià)鐵經(jīng)過未明機(jī)制轉(zhuǎn)運(yùn)到腸上皮細(xì)胞基底膜附近，然后被基底膜上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（ferroportin，F(xiàn)P）轉(zhuǎn)運(yùn)入血液，然后與血液中的轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin，Tf）結(jié)合被轉(zhuǎn)運(yùn)到目標(biāo)器官中利用或者存儲(chǔ)。,50,由于機(jī)體缺少分泌過剩鐵的機(jī)制，鐵穩(wěn)態(tài)主要通過嚴(yán)密調(diào)控限制腸鐵的吸收，抑制腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵轉(zhuǎn)運(yùn)入血，這個(gè)過程主要由鐵調(diào)素（hepcidin）來調(diào)控。hepcidin是一種2001年被發(fā)現(xiàn)的由肝細(xì)胞分泌的激素，由25個(gè)氨基酸組成的，在鐵穩(wěn)態(tài)中起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。當(dāng)鐵存儲(chǔ)充足或者過高時(shí)，肝細(xì)胞分泌hepcidin增加，hepcidin與腸上皮基底膜上的FP結(jié)合而引起FP內(nèi)移和降解，從而使腸上皮細(xì)胞內(nèi)的鐵不能入血而保留在細(xì)胞內(nèi)，腸上皮脫離引起鐵的丟失，最終降低血清鐵濃度。相反，當(dāng)鐵存儲(chǔ)不足時(shí)，hepcidin被抑制分泌，鐵順利通過FP入血，從而提高血清鐵濃度（如圖1所示）。,51,52,1.4 鐵調(diào)素的調(diào)控,1.4.1 鐵調(diào)素升高的調(diào)節(jié)在肝細(xì)胞中Hepcidin的表達(dá)需要通過骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs），BMPs是SMAD通路的重要調(diào)節(jié)因子。BMP6已經(jīng)被證明是鐵相關(guān)的最敏感的骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP6與肝細(xì)胞表面的BMP受體相結(jié)合，以激活受體激酶同時(shí)使胞質(zhì)蛋白SMAD1/5/8磷酸化，這些磷酸化的胞質(zhì)蛋白與SMAD4 形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄Hepcidin。當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)，IL-6、IL-1、其他細(xì)胞因子及脂多糖可通過JAK2/STAT3信號(hào)通路激活Hepcidin 的表達(dá)，此調(diào)節(jié)需要BMP-SMAD信號(hào)途徑的完整性。,53,1.4.2 鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié),在低氧、鐵缺乏、紅細(xì)胞生成增加時(shí)Hepcidin表達(dá)下調(diào)，Hepcidin主要的抑制劑為蛋白裂解酶2（Matriptase-2），它由跨膜絲氨酸蛋白酶6（TMPRSS6）基因編碼。低氧或鐵缺乏時(shí)，TMPRSS6的表達(dá)增加，Matriptase-2增加，通過水解膜受體hemojuvelin（HJV），影響B(tài)MP/SMAD信號(hào)通路的傳到，最終下調(diào)Hepcidin（見圖2）。另外，低氧時(shí)產(chǎn)生的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1）對(duì)于Hepcidin的調(diào)節(jié)目前機(jī)制還未明確。,54,1.4.2 鐵調(diào)素下降的調(diào)節(jié),由紅細(xì)胞釋放產(chǎn)生的生長分化因子15（Growth differentitation factor GDF15）和原腸胚形成扭曲的同源蛋白1（TWGS1）被證實(shí)可以抑制Hepcidin的產(chǎn)生，尤其在地中海貧血中，但其病理生理機(jī)制仍不清楚。最新研究表明，可溶性的TFR1和TFR2在理論上能抑制Hepcidin的表達(dá)，但實(shí)驗(yàn)證明缺乏。,55,56,1.5 鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用,老年人中慢性病貧血（anemia of chronic disease，ACD）有時(shí)會(huì)表現(xiàn)為小細(xì)胞低色素貧血，與IDA很難鑒別，也可同一患者同時(shí)存在ACD合并IDA。鐵調(diào)素因其在鐵穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，也在慢性病貧血患者的發(fā)病中起到重要作用，且有與IDA不同的變化，所以鐵調(diào)素在老年IDA的早期診斷、確定診斷和鑒別診斷中起重要的作用。,57,1.5 鐵調(diào)素在診斷老年IDA中的作用,Pasricha等的大樣本、以獻(xiàn)血者為研究對(duì)象的試驗(yàn)表明，Hepcidin18ug/L時(shí)，在診斷IDA中具有最高的敏感性和特異性。汪文娟等發(fā)現(xiàn)Hepcidin臨界值取93.31ug/L時(shí)，診斷老年IDA敏感性為88，特異性為89；當(dāng)Hepcidin臨界值取130.05ug/L時(shí)，診斷ACD敏感性為72，特異性為96，血清Hepcidin水平的檢測有助于鑒別老年缺鐵性貧血與慢性病貧血。ACD患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素，而白細(xì)胞介素介導(dǎo)肝臟細(xì)胞產(chǎn)生Hepcidin增加，相反，IDA患者因循環(huán)鐵減少表現(xiàn)為Hepcidin降低，以增加腸道鐵的吸收及巨噬細(xì)胞鐵的釋放。,58,2、疾病篩查標(biāo)準(zhǔn)及方法,本次老年IDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:（1）小細(xì)胞低色素性貧血：男性120g/L，女性110g/L，孕婦Hb100g/L；MCV80fl，MCH27pg，MCHC0.32。（2）血清鐵蛋白12ug/L，血清鐵50ug/L（8.95umol/L），轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度15%，紅細(xì)胞游離原卟啉（FEP）50ug/dl。,59,3、診治流程（包括社區(qū)部分）,60,61,4、具體研究內(nèi)容,、通過大樣本篩查了解老年人缺鐵性貧血的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。、通過大樣本檢測了解老年人缺鐵性貧血的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和鐵代謝指標(biāo)水平（如MCV、MCH、MCHC、血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）。、通過大樣本檢測了解老年IDA和其他原因貧血（ACD等）的血清Hepcidin水平，了解其在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用。、在老年IDA患者中檢測IL-6/BMP-6水平，檢測TMPRSS6基因突變水平，了解Hepcidin的調(diào)節(jié)機(jī)制。,62,5、創(chuàng)新點(diǎn),、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年IDA或其他原因貧血的血清Hepcidin水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清Hepcidin水平在老年IDA的診斷作用及其在鑒別IDA與ACD中的作用，本研究可彌補(bǔ)以上空白。、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平。,63,6、應(yīng)用前景,、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確Hepcidin在IDA中的診斷意義及其在鑒別IDA與ACD中的作用，為臨床提供一種診斷IDA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標(biāo)，由于老年IDA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。、通過大樣本研究老年IDA中IL-6/BMP-6水平和TMPRSS6基因突變水平，可進(jìn)一步闡明Hepcidin的調(diào)節(jié)機(jī)制，為以后干預(yù)其水平提供重要實(shí)驗(yàn)依據(jù)。,64,參考文獻(xiàn),1 Fairweather-Tait SJ,Wawer AA,Gillings R et al.Iron status in the elderlyJ.Mech Ageing Dev,2014,136-137:22-8。2 Guralnik J.M，Eisenstaedt R.S，F(xiàn)errucci L，et al.Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States:evidence for a high rate of unexplained anemiaJ.Blood，104, 22632268.3 Busti F,Campostrini N,Martinelli N et al.Iron deficiency in the elderly population, revisited in the hepcidin eraJ.Front Pharmacol,2014,5:834 Hamer M,Molloy GJ.cross-sectional and longitudinal associations between anemia and depressive symptoms in the english longitudinal study of ageingJ.J Am Geriatr Soc,2009,57(5):948-9.5 楊曉光，翟鳳英.中國居民營養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告之三：2002居民體質(zhì)與營養(yǎng)狀況M.北京：人民衛(wèi)生出版社，2006:58.6. 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inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidinJ.J Clin Invest,2004,113(9):1271-6,65,巨幼細(xì)胞性貧血,巨幼細(xì)胞性貧血（Megaloblastic anemia，MA）是由于脫氧核糖核酸（DNA）合成障礙所引起的一種貧血，主要系體內(nèi)缺乏維生素B12和/或葉酸所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅細(xì)胞性貧血，髓內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)胞系列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見于粒細(xì)胞、巨核細(xì)胞系列，甚至某些增殖性體細(xì)胞。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無效性紅細(xì)胞生成。,66,1、研究現(xiàn)狀,隨著老齡化社會(huì)的來臨，帶病生存的老年患者逐漸增多，MA的發(fā)病率也逐年上升。老年人由于飲食習(xí)慣或咀嚼功能、胃腸道功能降低，致使葉酸和維生素12攝入不足或吸收障礙，往往容易出現(xiàn)MA。MA在過去二十年中發(fā)病率逐漸上升，多發(fā)生在發(fā)展中國家，Gera等發(fā)現(xiàn)在印度人中MA的發(fā)病率從1991年的2%上升到了1999年的7.8%，接近上升了4倍。近期研究表明，在MA患者中，與葉酸相比，維生素B12的缺乏更常見，老年人維生素B12缺乏的發(fā)生率可達(dá)1.5-4.6%，國外更有報(bào)道在超過60歲的老年人中達(dá)15%。目前缺乏國內(nèi)老年MA發(fā)病率的資料。,67,1.2 老年MA的病因,老年MA最常見的病因是葉酸或者維生素B12攝入不足，如老年人牙齒松動(dòng)、偏食素食、臥床鼻飼而導(dǎo)致攝入不足;第二是消化道疾病導(dǎo)致葉酸及維生素B12吸收障礙，比如萎縮性胃炎、胃大部分切除術(shù)后、胃腸道惡性腫瘤等。其他少見的原因如藥物影響，比如長期使用抗葉酸制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、核苷酸還原酶抑制劑、抗驚厥藥、其他降低葉酸的藥物（口服避孕藥等）、影響VB12代謝的藥物（對(duì)氨基水楊酸、二甲雙胍、雙胍類）等。,68,1.3 大細(xì)胞貧血的常見原因,大細(xì)胞貧血（macrocytic anemia）是臨床上常見的一種貧血，指紅細(xì)胞平均體積MCV100fL的貧血，國外報(bào)道患病率達(dá)到1.7%-3.6%。大細(xì)胞貧血往往提示機(jī)體存在某種疾病，常見的原因首先分為兩大類：巨幼細(xì)胞性和非巨幼細(xì)胞性，主要根據(jù)骨髓檢查來區(qū)分。巨幼細(xì)胞性常見原因包括葉酸缺乏、維生素B12缺乏、藥物引起、先天代謝異常和硫胺反應(yīng)型巨幼細(xì)胞綜合征。,69,1.3 大細(xì)胞貧血的常見原因,非巨幼細(xì)胞性又分為兩大部分，網(wǎng)織紅細(xì)胞增多和非增多型。網(wǎng)織紅細(xì)胞增多常見于溶血性貧血和急性失血；網(wǎng)織紅細(xì)胞非增多型常見于骨髓增生異常綜合征（MDS）、再障、急性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、甲狀腺功能減退癥、酗酒、非酒精性肝病及藥物引起等。,70,1.4 大細(xì)胞貧血的診斷,大細(xì)胞貧血的常規(guī)診斷指標(biāo)包括詳細(xì)的病史詢問和體格檢查，外周血涂片、網(wǎng)織紅細(xì)胞和骨髓檢查。外周血涂片檢查中，巨幼細(xì)胞性貧血涂片可見巨大卵圓形紅細(xì)胞或者異型大紅細(xì)胞，大小不一，一般MCV115fL，還伴有多分葉的中性粒細(xì)胞，可有5葉或6葉以上的分葉。而圓形紅細(xì)胞常見于慢性肝病，而病態(tài)造血伴有幼稚細(xì)胞、血細(xì)胞減少常見于骨髓增生異常綜合征。,71,1.4 大細(xì)胞貧血的診斷,網(wǎng)織紅細(xì)胞超過10%一般見于溶血性貧血或者急性失血，網(wǎng)織紅細(xì)胞的成熟程度可以區(qū)分巨幼細(xì)胞性貧血和非巨幼細(xì)胞性貧血，成熟程度高傾向于巨幼細(xì)胞性貧血。骨髓檢查是明確診斷巨幼細(xì)胞性貧血或其他大細(xì)胞貧血的金標(biāo)準(zhǔn)，鏡下可見骨髓呈增生活躍，紅系細(xì)胞增生明顯，各系細(xì)胞均有巨幼變，以紅系細(xì)胞最為顯著。紅系各階段細(xì)胞均較正常大，胞質(zhì)比胞核發(fā)育成熟（核質(zhì)發(fā)育不平衡），核染色質(zhì)呈分散的顆粒狀濃縮。類似的形態(tài)改變亦可見于粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞系，以晚幼和桿狀核粒細(xì)胞更為明顯。,72,1.5 葉酸和維生素B12缺乏的檢測,1.5.1 血清維生素B12和葉酸水平在惡性貧血患者中，內(nèi)因子抗體陽性，影響維生素B12吸收，最終導(dǎo)致巨幼細(xì)胞性貧血。血清B12水平200pg/ml (150 pmol/L)強(qiáng)烈提示B12缺乏，而400pg/mL(300pmol/L)基本排除B12缺乏。血清葉酸水平4ug/L(9 nmol/L)提示葉酸缺乏，超過4ug/L考慮為正常。血清葉酸容易受飲食或者疾病狀態(tài)影響，幾天不攝入葉酸即可影響血清葉酸水平，輕度溶血、懷孕、喝酒和服用抗驚厥藥物可降低血清葉酸水平。,73,1.5.2 紅細(xì)胞葉酸水平,正因?yàn)檠迦~酸水平容易受影響，所以我們需要檢測紅細(xì)胞葉酸水平，它可以比較真實(shí)反映組織葉酸含量水平，它不受短期飲食的影響。但目前國際上缺乏穩(wěn)定可靠的檢測紅細(xì)胞葉酸的方法。,74,1.5.3 甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸,葉酸和維生素B12是很多細(xì)胞代謝途徑的輔酶，葉酸是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）代謝重要的一碳單位供體，維生素B12是Hcy代謝成蛋氨酸的重要輔酶，兩者的缺乏會(huì)引起Hcy在體內(nèi)水平升高；而L-甲基丙二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為琥珀酰輔酶A時(shí)只需要維生素B12的幫助，維生素B12的缺乏會(huì)引起體內(nèi)甲基丙二酸的升高（Methylmalonic Acid，MMA）。,75,1.5.3 甲基丙二酸和血清同型半胱氨酸,Hcy和MMA可以早期提示細(xì)胞內(nèi)葉酸和維生素B12水平，同時(shí)可以區(qū)分維生素B12缺乏和葉酸缺乏。葉酸缺乏時(shí)Hcy顯著升高，而MMA水平不升高或僅輕度升高，維生素B12缺乏時(shí)MMA和Hcy均明顯升高，MMA和Hcy是診斷葉酸和維生素B12缺乏敏感性和特異性均高的指標(biāo)。國外報(bào)道，50%MMA和Hcy升高的患者中，血清維生素B12水平正常，這說明了血清維生素B12水平在診斷上的低敏感性。國內(nèi)已經(jīng)有很多實(shí)驗(yàn)證明Hcy能很好鑒別老年人MA和MDS、IDA等其他貧血。,76,1.5.4 全反鈷胺素II,全反鈷胺素II（holoTC II）是一個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)維生素B12到細(xì)胞膜受體的激活的蛋白，最近新興的早期診斷維生素B12缺乏的指標(biāo)，特別是在血清維生素B12和Hcy/MMA結(jié)果不一致時(shí)，它可以替代上述三個(gè)指標(biāo)。在腎功能衰竭或者骨髓增生性疾病患者中，維生素B12水平往往虛假地升高，而holoTC II較少受此影響。與血清維生素B12相比，holoTC II有更好的敏感性和特異性。但目前holoTC II尚未在臨床上大規(guī)模推廣應(yīng)用。,77,2、疾病篩查標(biāo)準(zhǔn)及方法,1.有葉酸、維生素B12缺乏的病因及臨床表現(xiàn)。2.外周血呈大細(xì)胞性貧血（MCV100fl），中性粒細(xì)胞核分葉過多，5葉者5%或有6葉者出現(xiàn)。3.骨髓呈現(xiàn)典型的巨幼型改變，無其他病態(tài)造血表現(xiàn)。4.血清葉酸水平降低6.81nmol/L、紅細(xì)胞葉酸水平227nmol/L、維生素B12水平降低75pmol/L。5.血清MMA和Hcy水平升高。,78,3、診治流程（包括社區(qū)部分）,79,80,4、具體研究內(nèi)容,、通過大樣本篩查了解老年人MA的發(fā)病率和平均血紅蛋白水平。、通過大樣本檢測了解老年人MA的血常規(guī)常規(guī)參數(shù)和血清FA、B12水平（如MCV、MCH、MCHC、FA、B12）。、通過大樣本檢測了解老年MA和其他大細(xì)胞貧血（MDS等）的血清MMA/Hcy水平，了解其在MA中的診斷意義及其在鑒別MA與其他大細(xì)胞貧血中的作用。、在老年MA患者中檢測holoTC II水平，了解holoTC II的診斷敏感性和特異性。,81,5、創(chuàng)新點(diǎn),、目前國內(nèi)還缺乏大規(guī)模檢測老年MA或其他大細(xì)胞貧血的血清MMA/Hcy水平的研究，缺乏大樣本數(shù)據(jù)研究證明血清MMA/Hcy水平在老年MA的診斷作用及其在鑒別MA與其他大細(xì)胞貧血中的作用，本研究可彌補(bǔ)以上空白。、目前國內(nèi)缺乏大規(guī)模檢測老年MA中holoTC II水平。,82,6、應(yīng)用前景,、通過大樣本數(shù)據(jù)可明確MMA/Hcy在老年MA中的診斷意義及其在鑒別MA與其他大細(xì)胞貧血中的作用，為臨床提供一種診斷老年MA的可靠、快速、操作簡單、敏感性和特異性均高的指標(biāo)，由于老年MA病人眾多，故擁有廣闊的臨床應(yīng)用前景。、通過大樣本研究老年MA中holoTC II水平，可進(jìn)一步了解其在MA診斷中的作用。,83,參考文獻(xiàn),1 Gera R, Singh ZN, Chaudhury P. 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