細胞制品研究與評價技術指導原則征求意見稿

第 1 頁/共 28 頁12 細胞制品研究與評價技術指導原則3 (征求意見稿)45 、前言6 近年來，隨著干細胞治療、免疫細胞治療和基因編輯等7 理論技術和臨床醫(yī)療探索研究的發(fā)展和日益完善，細胞治療8 擬作為藥品的研發(fā)已成為熱點，為一些重大及難治性疾病提9 供了新的思路和治療方法。為規(guī)范和指導這類產品的開發(fā)與10 研究，撰寫本指導原則。由于細胞治療類產品技術發(fā)展迅速11 且產品特異性較強，本指導原則定位于一般性的基本原則，12 當個別條款或要求不適用時，應具體情況具體分析。13 、范 圍14 細胞制品是指來源于符合倫理學要求的細胞，按照藥品15 的管理規(guī)范，經過體外適宜的培養(yǎng)和操作而制成的活細胞產16 品。本指導原則適用產品的特征應符合藥品管理辦法中對17 藥品的定義，并符合以下一些要求：1.來源于人的自體或是異18 體活細胞，但不包括生殖細胞及其相關干細胞；2.可能與輔助19 材料結合或經過體外誘導分化或進行基因改造操作的人源細20 胞。 21 三、風險控制與一般要求22 細胞制劑所帶來的風險很大程度上取決于細胞的來源、23 類型、性質、生產工藝、非細胞成分和具體治療用途等。不同第 2 頁/共 28 頁24 的細胞制劑及其制備過程可能會給患者、醫(yī)務人員或一般人25 群帶來不同程度的風險。因此，為控制細胞制劑及其制備過26 程中的風險，應本著具體情況具體分析的原則制定風險控制27 方案。在細胞制劑研發(fā)初期，可根據現有的對該類型產品的28 認識及其預期用途進行初步風險分析。申請人應在整個產品29 生命周期內不斷地收集和更新數據，進一步明確風險。30 在評估產品的整體風險時，應考慮下列因素對產品風險31 的影響：細胞的來源；細胞操作程度；細胞的增殖、分化和遷移32 的能力以及活性持續(xù)時間；激活免疫應答的能力；使用方式以33 及對受者的預處理；暴露、培養(yǎng)的時間及細胞壽命；細胞和生34 物活性分子或結構材料組成的組合產品；類似產品的經驗或35 相關臨床數據的可用性。36 在產品的整體研發(fā)中，應不斷綜合各種風險因素進行分37 析評估，特別是應將綜合風險分析結果用于：確定與產品的質38 量和安全性相關的風險因素；確定在非臨床和臨床開發(fā)中所39 需數據的范圍和重點；確定風險最小化措施的過程等。40 細胞制品中的細胞來源和獲取過程應當符合倫理。對于41 制備過程中不合格及臨床試驗剩余的細胞制品或捐贈物，必42 須進行合法、妥善并符合倫理的處理。43 細胞制品的生產者應建立“知情與保密” 管理體系，一方44 面讓供者充分了解細胞的研究用途和使用情況，另一方面讓45 供者的個人信息得到充分的保護。第 3 頁/共 28 頁46 細胞制品的生產者應建立產品可追溯的管理體系，以確47 保產品從供者到受試者使用過程中的可追溯性。48 考慮到細胞制劑的多樣性，因此，鼓勵申請人在項目開發(fā)49 過程中按照藥物研發(fā)與技術審評溝通交流管理辦法等相關50 規(guī)定加強與藥品審評中心的溝通交流。51 四、藥學研究52 （一）一般原則53 細胞制品的研究與生產應符合生物制品的一般要求，生54 產全過程必須符合藥品生產質量管理規(guī)定（GMP）的要求并55 嚴格執(zhí)行，由于涉及活細胞的操作處置，應特別關注人員、環(huán)56 境、設備等與之相適應的要求。生產工藝過程應經過嚴格的57 工藝驗證并建立清晰的關鍵控制點，應建立全過程控制體系，58 生產全過程要求無菌操作，并應嚴格控制生產用原材料和生59 產操作過程中可能引入的外源性污染或交叉污染。應建立生60 產隔離系統(tǒng)，保證不同批次產品或不同產品在培養(yǎng)箱、接種61 箱和凍存室內等重要環(huán)節(jié)與其他產品隔離開來。制定嚴格的62 批隔離、生產線清場和操作規(guī)范，嚴格防止受試者特異性制63 品批次間的混淆。64 細胞來源的供者應符合倫理和國家相關的法律法規(guī)的要65 求，并根據產品自身的特點綜合評估供者用于產品生產的合66 理性。一般情況下，采集前應對供者進行篩查，包括健康狀況67 的全面檢查（如一般信息、既往病史和家族性遺傳病等）、病第 4 頁/共 28 頁68 原微生物的感染篩查和在危險疫區(qū)停留情況的調查等。69 本原則主要是基于目前的認知，對于不同細胞制品的研70 制生產提出的安全、有效、質量可控的一般原則。由于細胞制71 品種類多、差異大、進展快，其風險程度不同、性質復雜多變、72 技術更新迅速，對于不同類型產品，可基于風險特征和專項73 控制措施，制訂適合其產品的特有技術要求。74 （二）生產用材料75 1. 生產用細胞76 生產用細胞的獲取、運輸、分選、檢驗或保存等操作應經77 過研究和驗證。生產用細胞的培養(yǎng)情況、代次、生長特性、保78 存狀態(tài)、保存條件以及檢驗情況等應在研究和驗證的基礎上79 予以明確并制定規(guī)范。80 對于可以培養(yǎng)、擴增或傳代的細胞，應建立細胞庫進行保81 存。細胞庫的層級可根據細胞自身特性、生產情況和臨床應82 用情況綜合考慮。對于不適合建立細胞庫原代細胞等，可選83 擇合適的階段對生產用細胞進行檢驗。84 生產用細胞的檢驗應滿足安全性、質量可控性或有效性的85 基本要求。應關注終末收獲期細胞的檢定情況，對研究生產86 用細胞傳代過程中的穩(wěn)定性、評估傳代相關的安全性風險，87 并明確生產用細胞的限傳代次。88 2. 其他生產用材料89 應建立良好、規(guī)范的生產用材料質量管理體系，包括使第 5 頁/共 28 頁90 用風險評估、對供應商的審計和制定質量放行檢測機制等工91 作程序。應明確生產用材料的來源、組成、用途、用量和質量92 控制情況。選擇生產用材料時應考慮其使用的必要性、安全93 性和對細胞可能產生的非預期影響，應開展安全性風險評估，94 必要時對其殘留量進行放行檢測。應盡量采用已經獲得批準95 用于人體的或符合藥典標準的生產用材料。應避免使用對細96 胞活性或分化程度/狀態(tài)產生非預期影響、導致細胞突變，或97 存在致敏可能性（如- 內酰胺類抗生素等）的生產用材料。98 細胞培養(yǎng)過程中，不得使用同種異體人血清或血漿，嚴禁99 使用疫病流行區(qū)來源的動物血清，應嚴格控制感染性病原微100 生物引入的風險。細胞培養(yǎng)過程中所用的培養(yǎng)基或生長因子、101 細胞因子和抗體等物質的來源應清楚，使用情況應明確，質102 量應經過驗證，其組成成分應具有一定的純度標準并符合無103 細菌、真菌、分枝桿菌、支原體、致病微生物及低內毒素的質104 量標準，殘留物質應對使用者無不良影響（如免疫原性）。105 生產用材料外源因子的檢測應滿足輸血操作規(guī)范的要求106 以及技術發(fā)展對新型外源因子的認知。自體使用產品應嚴格107 防止可能存在的外源因子傳播的風險。108 對于需要經過基因修飾的產品，應明確基因修飾過程中采109 用的生產材料的來源、檢測和質量控制情況，具體要求可參110 見人基因治療研究和制劑質量控制技術指導原則和其他相111 關的技術指導文件。第 6 頁/共 28 頁112 應對輔料的使用、用量和質量情況加以研究和驗證，證明113 其使用的必要性、安全性和合理性。宜優(yōu)選經批準可用于人114 體的輔料，否則需要開展全面的研究與評估。對于新型的輔115 料應開展適當的臨床前安全性研究。116 （三）制備工藝與過程控制117 制備工藝指從供者獲得目的細胞到細胞成品輸入到受者118 體內的一系列體外操作的過程。研究者應進行工藝的研究與119 驗證，證明工藝的穩(wěn)健性和可行性，生產工藝中應避免細胞120 發(fā)生非預期的或異常的轉化，并應能滿足去除相關雜質的要121 求；需建立規(guī)范的工藝操作步驟、工藝控制參數、內控指標和122 廢棄標準，對生產的全過程進行監(jiān)控。研究者應不斷優(yōu)化制123 備工藝，縮減物理、化學或生物學作用對細胞的特性產生非124 預期的影響，以及減少雜質的引入，如蛋白酶、核酸酶、選擇125 性的抑制劑等。宜采用連續(xù)的制備工藝，如生產過程中有短126 暫的停頓，應對細胞的保持條件和時長進行驗證。127 應對生產工藝全過程進行監(jiān)控，包括生產工藝參數的監(jiān)測、128 過程控制指標的達成和廢棄指標的制定等。申請人應在對整129 體工藝的理解和對生產產品的累積經驗的基礎上，制定過程130 控制過程中關鍵的、敏感的步驟或限定參數，以避免工藝發(fā)131 生偏移。同時，還應該對中間體進行質量監(jiān)控，例如，細胞在132 體外需要進行基因修飾或誘導分化，需要關注并研究和驗證133 基因物質設計的合理性和安全性、基因物質的轉導效率、基第 7 頁/共 28 頁134 因進入細胞后的整合情況、細胞的分化情況、細胞生長特性135 （如惡性轉化等）、細胞的表型和基因型、目的基因的遺傳穩(wěn)136 定性情況，以及轉導用基因物質或誘導物質的殘留情況等方137 面，并開展安全性評估。138 關于劑型和制品處方，應根據臨床用藥要求和產品自身139 的穩(wěn)定性情況而定。有些細胞制品在給藥前需經過制品成分140 物理狀態(tài)的轉變、容器的轉變、過濾與清洗、與其他結構材料141 的聯合，以及調整給藥劑量等操作步驟，這些工藝步驟的確142 定也應該經過驗證與研究，并進行嚴格的執(zhí)行與操作。143 （四）質量研究與質量控制144 1. 質量研究145 細胞制品的質量研究應選擇有代表性的生產批次，146 應選擇合適的生產階段樣品（如初始分離的細胞、中間體或成147 品）進行研究，以說明生產中樣品與終產品的質量情況。質量148 研究應涵蓋細胞特性分析、功能性分析、純度分析和安全性149 等方面，并且根據制品的自身特性可再增加其他相關的研究150 項目。151 細胞特性研究包括細胞鑒定（基因型、表型）、分化潛能152 研究、表面標志物的表達、生化活性、對外源性刺激的應答和153 表達產物的定性與定量的研究等方面。異體來源的細胞成分，154 可采用遺傳多態(tài)性的鑒定方法。對于預期產品為多種不同類第 8 頁/共 28 頁155 型或不同基因型/表型細胞所組成的混合物時，應對細胞的混156 合特性進行鑒定研究和定量質控。157 功能性分析，應針對細胞的性質、特點和預期用途等，建158 立功能性研究的方法，并用于研究與分析。研究中應考慮到159 產品的作用機制（細胞直接作用、細胞分泌因子作用或是其他）160 ，結合臨床應用的適應癥或其他可替代的指標建立合理、有161 效的效價檢測的方法。162 細胞純度方面，應檢測活細胞百分含量、亞細胞類別百分163 含量（如不同分化階段細胞群體），如果進行了基因修飾或分164 化誘導，則應檢測功能性細胞的百分含量。對于其他無關的165 細胞群體應進行定性和定量的研究與質量控制。166 安全性相關的研究，應根據細胞來源和制備工藝過程的特167 點考慮，可選擇針對外源性因子、細胞惡性轉化的可能性、致168 瘤性和促瘤性、相關雜質、病毒載體回復突變等方面開展研169 究。相關雜質研究中應包括工藝中引入的雜質（如血清、蛋白170 酶、分化誘導試劑、病毒載體等）和產品相關的雜質（如細胞171 非預期表達的產物、死細胞殘余和其他可能的生物降解產物172 等）。173 2.質量控制174 應建立細胞制品放行檢驗機制。檢定項目應當建立在產175 品質量研究以及對生產工藝和生產過程充分理解的基礎之上，176 同時兼顧產品的特性和當下的科學認知與共識。一般應包括第 9 頁/共 28 頁177 鑒別、效價、純度、雜質、活細胞數、細胞存活率和一般檢測178 （如無菌、支原體、內毒素、外觀、pH、滲透壓、顆粒物控制）等。179 驗收標準的制定應以臨床前研究批次、臨床研究批次和驗證180 批次中檢測獲得的數據，以及其他相關數據（如經驗、文獻報181 道和穩(wěn)定性研究等）確定。182 細胞制品放行時，如不能完成所有的檢驗，可考慮加強工183 藝過程中的樣品檢驗，將過程控制與放行檢驗相結合，通過184 過程控制簡化放行檢驗，以上操作應經過研究與驗證，并附185 有相應的操作規(guī)范。應在產品使用前完成全部放行檢驗，當186 有些放行檢驗結果可能后置時，應對可能出現的意外檢測結187 果制定處置方案，必要時，留樣備查。188 一些細胞制品在給藥前還需經過一系列操作步驟，在完189 成操作后建議對最終產品進行質量核準，如細胞形態(tài)、活細190 胞數、細胞存活率、顏色、濁度、顆粒物和可見異物等，以及191 操作步驟的復核和標簽核對等。192 放行檢驗用方法應經過研究與驗證，特別是對于建立的新193 方法應進行全面的驗證，對于藥典中收錄的方法應進行適用194 性的驗證。對于效期短和樣本量小的制品，可采用快速、微量195 的新型檢測方法。研究者應對新型檢驗方法與傳統(tǒng)檢測方法196 進行比較和評估，必要時，應采用兩種檢驗方法進行相互驗197 證。198 （五）穩(wěn)定性研究第 10 頁/ 共 28 頁199 細胞制品的生產應采用連續(xù)的工藝，對于生產過程中200 需要保存的樣品和產品應進行穩(wěn)定性研究，以支持其存儲條201 件與有效期。細胞制品的穩(wěn)定性研究可參照一般生物制品的202 穩(wěn)定性研究要求，并根據產品自身的特點、臨床用藥的需求，203 以及保存、包裝和運輸的情況設計合理的研究方案。其中，需204 要特別關注細胞制品的運輸穩(wěn)定性研究和使用過程中的穩(wěn)定205 性研究等，應開展研究證明在擬定的存儲條件下，細胞制品206 的質量不會受到運輸、使用中或其他外界條件的影響。應根207 據產品自身的特點和存儲條件等方面，合理的設計穩(wěn)定性考208 察的項目和檢測指標，例如，冷凍儲存的樣品或產品一般應209 開展反復凍融的研究?？疾祉椖恐薪ㄗh涵蓋細胞效