惡性高熱新進(jìn)展PPT課件

惡性高熱研究進(jìn)展,郴州市第一人民醫(yī)院麻醉科 陸文龍,1,惡性高熱（）是一種罕見的、常染色體連鎖的遺傳性肌肉系統(tǒng)疾病，由臨床常用的鹵素類吸入麻醉劑和去極化肌松劑（琥珀酰膽堿）所誘發(fā)，接受全身麻醉的患者中發(fā)病率為。男女發(fā)病率比值為.。本文就 的發(fā)病機(jī)制、診斷和治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。,2,利尿、堿化尿液血透,3,發(fā)病機(jī)制,病理、生理機(jī)制目前公認(rèn)，屬于肌肉系統(tǒng)的代謝性疾病，主要機(jī)制為在特異性藥物觸發(fā)下，骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中濃度失控性升高，觸發(fā)肌纖維持續(xù)強(qiáng)直性收縮，并隨之出現(xiàn)產(chǎn)熱量大量增加、組織缺氧、酸中毒及肌肉細(xì)胞壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血、心血管功能崩潰等表現(xiàn)。細(xì)胞質(zhì)中 主要來源于肌漿網(wǎng)，系由于離子通道缺陷導(dǎo)致大量 從肌漿網(wǎng)釋放所致。此外，鈣池操縱的細(xì)胞外 內(nèi)流也可能參與了 的發(fā)作。有研究證實(shí)，患者在疾病非發(fā)作期，其骨骼肌細(xì)胞質(zhì)中 水平也高于正常人，這可能暗示患者在正常情況下也可能存在較高的 跨膜背景流動(dòng)。,4,發(fā)病機(jī)制,分子機(jī)制（）以蘭尼定受體（）最為重要。受體為 釋放通道，大體上分為、型，分別位于骨骼肌、心肌和腦組織中。患者由于受體功能缺陷，在敏感藥物觸發(fā)下通道持續(xù)開放，大量 從肌漿網(wǎng)中流出，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肌漿網(wǎng)上 泵的回收能力，導(dǎo)致肌纖維持續(xù)強(qiáng)烈收縮（）與發(fā)作有關(guān)的大分子物質(zhì)是二氫吡啶類 通道（）。位于肌肉細(xì)胞橫管膜上，是一種電壓門控型通道，與在空間和功能上存在緊密聯(lián)系。在肌膜發(fā)生去極化時(shí)，跨膜電位迅速傳導(dǎo)至橫管膜，興奮并最終引起受體開放，從肌漿網(wǎng)流出。目前認(rèn)為，的 是由和受體所介導(dǎo)的。（）肌肉型煙堿乙酰膽堿受體（）被認(rèn)為可能與琥珀膽堿觸發(fā)的發(fā)作有關(guān)。為由個(gè)亞基組成的多聚體配體門控型陽離子通道蛋白，允許、 等多種陽離子通過。在已有的文獻(xiàn)報(bào)告中，單獨(dú)由琥珀膽堿誘發(fā)的 病例非常罕見，更多情況下，其可能通過興奮，降低 發(fā)作閾值而起作用。,5,發(fā)病機(jī)制,基因機(jī)制受體或離子通道功能異常主要受基因突變所控制。目前比較肯定的與 發(fā)作有關(guān)的基因主要包括和基因。（）基因：基因位于，由個(gè)堿基對編碼個(gè)外顯子。基因變異非常普遍，自年首次發(fā)現(xiàn)基因突變與發(fā)作之間的關(guān)系以來，目前已有超過個(gè)突變位點(diǎn)獲得證實(shí)，其中約個(gè)與 發(fā)作有關(guān)。多數(shù)突變位點(diǎn)位于、區(qū)（即所謂惡性高熱中央軸空病熱點(diǎn)區(qū)域）。一項(xiàng)包含個(gè)病例的多中心研究表明，半數(shù)以上的 病例中檢測到了基因突變，其中以、和出現(xiàn)頻率相對較高。（）基因：基因位于，由個(gè)堿基對編碼個(gè)外顯子，決定的亞單位氨基酸序列。與發(fā)作有關(guān)的基因突變位點(diǎn)為，導(dǎo)致亞單位上第位氨基酸殘基由精氨酸改變?yōu)榻M氨酸。（）有研究發(fā)現(xiàn)敲除編碼小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集鈣蛋白（隱鈣素）的基因，可以誘導(dǎo)出類似的癥狀。但是，目前尚無證據(jù)表明基因與人類發(fā)作有關(guān)。,6, 臨床表現(xiàn),典型的臨床表現(xiàn)為“一緊兩高”，即肌肉強(qiáng)直、體溫升高和呼吸末二氧化碳升高。肌肉緊張可表現(xiàn)為咬肌或全身肌肉緊張，可呈現(xiàn)典型的“鐵板樣”骨骼肌痙攣。體溫可在短時(shí)間內(nèi)快速上升至以上，可達(dá)H以上。循環(huán)系統(tǒng)早期可表現(xiàn)為心率增快、心律失常、血壓升高、發(fā)紺等，晚期可表現(xiàn)為循環(huán)崩潰和心搏驟停。輔助檢查可發(fā)現(xiàn)高血、酸中毒、肌紅蛋白、肌酸激酶、心肌酶譜等明顯改變，早期即可出現(xiàn)傾向。但是，患者在臨床表現(xiàn)上并無統(tǒng)一規(guī)律可循，在藥物誘發(fā)因素、典型癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果等方面均存在相當(dāng)大的變異。近期，美國協(xié)會(huì)和歐洲 協(xié)作組對登記在案的共計(jì)例病例的總結(jié)表明，超過半數(shù)的 病例由吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿共同觸發(fā)。單純由吸入麻醉藥所誘發(fā)者占。而單純由琥珀酰膽堿誘發(fā)者僅有余例。在吸入麻醉藥中，接觸氟烷后發(fā)作最快，其后依次是七氟烷、異氟烷和地氟烷，復(fù)合使用琥珀酰膽堿可進(jìn)一步縮短 發(fā)作時(shí)間。此外，僅有大約的患者出現(xiàn)了咬肌痙攣癥狀，而且這部分患者多數(shù)使用了琥珀酰膽堿。此外，雖然是一種常染色體連鎖的顯性遺傳病，但其發(fā)作情況似乎還受到其他多種條件影響。研究表明，大約有半數(shù)的 患者可以檢測到明確的基因突變，同時(shí)有報(bào)告顯示并非每一次接觸觸發(fā)藥物，均導(dǎo)致發(fā)作。,7,診斷,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)除典型的臨床表現(xiàn)外，還可通過氟烷收縮實(shí)驗(yàn)、咖啡因收縮實(shí)驗(yàn)和基因檢測來對 進(jìn)行診斷。目前，臨床上最常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為北美和歐洲采用的高熱評分（）。它根據(jù)性質(zhì)將臨床表現(xiàn)分為七大類，分別計(jì)分，每一大類僅計(jì)一個(gè)最高分。總計(jì)分在分以上，臨床可基本確診為。分， 可能性很大。分可能性較大。,8,Clinical高熱評分（）,體溫升高體溫快速升高圍術(shù)期體溫高于 心律失常竇性心動(dòng)過速室性心動(dòng)過速或室顫其他動(dòng)脈使用丹曲林后癥狀控制有家族史靜息時(shí)血清升高,肌強(qiáng)直全身肌肉強(qiáng)直咬肌痙攣肌肉破壞肌酸激酶大于（使用琥珀膽堿)肌酸激酶大于（吸入麻醉藥） 咖啡色尿尿肌紅蛋白大于血清肌紅蛋白大于血（除外腎衰） 呼吸性酸中毒（控制呼吸） （控制呼吸） （自主呼吸） （自主呼吸） 高碳酸血癥呼吸急促,9,咖啡因氟烷收縮試驗(yàn)（）是目前公認(rèn)診斷 的金標(biāo)準(zhǔn)，一般于局麻下取股外側(cè)肌或股四頭肌，暴露于系列濃度的咖啡因（、），或氟烷中，肌肉對咖啡因或氟烷的張力改變大于、為陽性，診斷為，兩者均為陰性診斷為,僅對兩者之一陽性分別診斷為（）或（）。,10,基因診斷世紀(jì)年代，基因診斷即開始應(yīng)用于的臨床研究，其優(yōu)勢在于避免了有創(chuàng)的手術(shù)操作和風(fēng)險(xiǎn)，可提供術(shù)前預(yù)警信息，應(yīng)用少量血液或組織標(biāo)本就可完成檢測。但是，如前所述， 發(fā)病的關(guān)鍵基因存在眾多突變位點(diǎn)，且有的臨床相關(guān)性，傳統(tǒng)基于技術(shù)的低通量基因診斷，用于尋找已知突變位點(diǎn)尚有困難，更不用說發(fā)現(xiàn)新的突變位點(diǎn)了。近年來，隨著高通量、自動(dòng)化基因測序技術(shù)的逐漸推廣，對進(jìn)行全基因測序從技術(shù)上講已具有可行性，但其費(fèi)用昂貴，且全基因測序用于臨床存在一些倫理難題，測序中發(fā)現(xiàn)的無關(guān)突變基因可能涉及隱私問題。此外，由于存在明顯的遺傳異質(zhì)性，即異常基因攜帶者在接觸觸發(fā)藥物后并非必定發(fā)作，出現(xiàn) 發(fā)作患者也并非必定能檢測出異常基因，因此，即便基因診斷有所發(fā)現(xiàn)，臨床上仍必須經(jīng)來予以確定。因此，基因診斷作為 診斷手段的臨床價(jià)值尚有待于進(jìn)一步開發(fā)。,11,微創(chuàng)代謝試驗(yàn)（）為降低試驗(yàn)存在創(chuàng)傷以及術(shù)后感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，等設(shè)計(jì)了。將特制半透膜微透析探頭置入股外側(cè)肌，經(jīng)林格氏液平衡灌流，向肌肉組織中注射氟烷大豆油溶液或咖啡因溶液，后，收集透析液測定其乳酸濃度，若乳酸濃度大于（氟烷）或（咖啡因），即為陽性。與比較，創(chuàng)傷明顯減輕，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不構(gòu)成誘發(fā)發(fā)作的危險(xiǎn)，但該試驗(yàn)尚未經(jīng)過大規(guī)模、多中心臨床評估，目前尚不能替代 作為 的常規(guī)檢測手段。,12,治療,停止觸發(fā)藥物使用一旦疑診，應(yīng)當(dāng)立即停止琥珀酰膽堿和含氟吸入麻醉藥的使用，采用其他靜脈麻醉藥物維持麻醉狀態(tài)，并盡快結(jié)束手術(shù)操作。對吸入麻醉藥誘發(fā)的，有條件者應(yīng)更換全新麻醉機(jī)和呼吸回路，采用純氧以正常通氣量的倍過度通氣。但是，對于麻醉時(shí)間較長的患者，體內(nèi)已有大量的吸入麻醉藥蓄積，即使更換麻醉機(jī)和呼吸回路，也不能迅速使患者脫離接觸吸入麻醉藥，采用無重復(fù)吸入裝置可能更為恰當(dāng)。此外，有研究認(rèn)為，在呼吸回路中接入活性炭吸附裝置，可以在 內(nèi)將吸入麻醉藥基本清除干凈。,13,丹曲林（）治療丹曲林是特異性受體拮抗劑，是目前公認(rèn)的治療 發(fā)作的特效藥，它能夠關(guān)閉受體的異常開放，迅速減少肌漿網(wǎng)釋放，從而終止發(fā)作。推薦首次劑量用蒸餾水稀釋后靜脈注射，每分鐘可重復(fù)，直至臨床癥狀緩解，總量最高可達(dá)。但目前國內(nèi)藥監(jiān)部門并未批準(zhǔn)該藥臨床應(yīng)用，少數(shù)醫(yī)療中心通過特殊渠道獲得該藥，在臨床使用過程中，尚面臨法律和倫理風(fēng)險(xiǎn)。,14,對癥處理對癥處理主要包括快速降溫、維持循環(huán)系統(tǒng)功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測血?dú)夥治?、電解質(zhì)、磷酸肌酸激酶、肌紅蛋白、心肌酶譜的動(dòng)態(tài)變化，以評估病情進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸。在獲得丹曲林困難的情況下，以物理降溫為基礎(chǔ)的綜合對癥支持措施極為重要，除常規(guī)體表降溫外，還應(yīng)當(dāng)立即實(shí)施胃管、肛管和尿管置入，并同時(shí)以生理鹽水持續(xù)灌