腦膠質(zhì)瘤化療共識介紹-2012年5月.ppt

中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質(zhì)瘤診斷和治療共識 ,化 療,2009年,近年來國際上的大組隨機對照研究（RCT）提示輔助的化療能增加病人的生存時間1 國內(nèi)學(xué)者也報道成人惡性膠質(zhì)瘤患者在手術(shù)后同步放化療組生存率明顯優(yōu)于單純放療組2 化療在惡性膠質(zhì)瘤治療中的作用目前越來越被重視3,1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.,前 言,在保留腦功能的前提下，盡量在化療前減輕腫瘤負(fù)荷 術(shù)后盡早開始化療 ( 與放療同步, 聯(lián)合化療 ) 合理的化療療程，并注意保護(hù)患者的免疫力 根據(jù)化療藥物敏感試驗或分子病理試驗結(jié)果，指導(dǎo)化療藥物的選擇 注意化療藥物、抗癲癇藥物之間的相互影響 對于癲癇患者，應(yīng)對其抗腫瘤藥物的劑量進(jìn)行調(diào)整,膠質(zhì)瘤化療的基本原則,膠質(zhì)瘤化療藥物的概況,目前，美國FDA批準(zhǔn)用于惡性膠質(zhì)瘤的化療藥物為：,亞硝脲類藥物 、替莫唑胺,近年來，隨著新型烷化劑替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的出現(xiàn)， 惡性膠質(zhì)瘤患者的治療已取得很大進(jìn)展,新型烷化劑-替莫唑胺 的藥理學(xué)特性,生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶 無蓄積性毒性 耐受性良好，不良反應(yīng)可預(yù)測,代表藥物為洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司?。–armustine, BCNU），以及歐洲及日本常用藥物尼莫司?。∟imustine, ACNU） 具有高脂溶性及良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力 使腫瘤細(xì)胞DNA在多位點烷基化，導(dǎo)致DNA交聯(lián)并發(fā)生單鏈或雙鏈斷裂以及谷胱苷肽耗竭，最終抑制DNA修復(fù)及抑制RNA合成 主要毒副作用為骨髓抑制，具有延遲性和蓄積性，且有不可逆的肺毒性（肺纖維化）,亞硝脲類（Nitrosoureas）,是一種口服烷化劑，在肝酶的代謝下生成中間體再生成活性產(chǎn)物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化從而抑制細(xì)胞分裂 可做單藥化療，但多為聯(lián)合化療PCV 的組成部分 主要毒副作用為骨髓抑制，惡心，疲乏和皮疹,丙卡巴肼（Procarbazine, PCBZ）,天然類抗腫瘤藥物:長春堿及鬼臼毒類藥物,長春堿類 主要來源于長春花植物（夾竹桃科），其的代表藥物有長春新堿（Vincristine，VCR）和長春堿（Vinblastine VLB） 細(xì)胞周期特異性化療藥物，本藥主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和誘導(dǎo)細(xì)胞分裂中期停頓 常用于聯(lián)合化療，PVC化療方案的化療藥物之一 具有一定的外周神經(jīng)毒性,鬼臼毒類化療藥 代表藥物為依托泊甙，其作用機理是通過干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II使得DNA單鏈和雙鏈斷裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞停滯在G2期，另外該藥還與微管蛋白結(jié)合阻止微管形成 由于該藥透過血腦屏障能力較弱，故本藥多作為聯(lián)合化療的一部分 該藥的主要毒副作用為消化道和血液毒性,天然類抗腫瘤藥物:長春堿及鬼臼毒類藥物,分子靶向藥物:貝伐單抗,多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞具有表皮生長因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的過表達(dá) 貝伐單抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF 單克隆抗體；利用貝伐單抗+伊立替康( 拓?fù)洚悩?gòu)酶I型抑制劑 )治療至少在常規(guī)化療一程后復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤的研究表明上述治療能使6個月無疾病進(jìn)展生存達(dá)到46%，6個月平均生存率84%，平均生存時間12.6月 貝伐單抗引起胃腸穿孔的發(fā)生率為1-2%,支持推薦意見的證據(jù),新診斷惡性膠質(zhì)瘤 復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤,化療與放療同步進(jìn)行,化療和放療同步進(jìn)行可以為病人帶來生存益處 目前沒有足夠的證據(jù)表明聯(lián)合治療中采用多藥化療方案要比單藥方案要好,新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療（一個I+證據(jù)，一個I-證據(jù)）1,2 新診斷的間變性膠質(zhì)瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺（IIB證據(jù)）3,4,替莫唑胺,1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008,替莫唑胺用于惡性膠質(zhì)瘤病人主要有以下益處：（1）延長生存時間；（2）延長腫瘤無進(jìn)展期；（3）對生活質(zhì)量沒有明顯的負(fù)面影響；（4）較低的早期不良事件發(fā)生率 對于高齡的惡性膠質(zhì)瘤病人，替莫唑胺也有益處（級證據(jù)）1,2,替莫唑胺,1.Brandes AA, et al.Cancer 2003b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer 2003;97: 2262-2266.,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC-NCIC 試驗介紹,（I+級證據(jù)）,EORTC-NCIC 試驗:試驗設(shè)計,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96,年齡 18 70 歲 組織學(xué)證實 GBM 多中心、對照 WHO 體能狀態(tài) 2 無立體定向或近距離放療,總生存 無進(jìn)展生存 安全性 生活質(zhì)量,替莫唑胺 同步放化療,鞏固化療,隨機,單用放療,替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；隨后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重復(fù),0,6,10,14,18,22,26,30,周,放療: 每天 30 x 200 cGY，總劑量 60 GY,（n=573）,EORTC-NCIC 試驗: 總生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整個隨訪期間，替莫唑胺聯(lián)合放療組的總生存率均顯著優(yōu)于放療單用組,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺聯(lián)合放療組的中位總生存期顯著優(yōu)于放療單用組,EORTC-NCIC 試驗: 總生存曲線,EORTC-NCIC 試驗: 無進(jìn)展生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整個隨訪期間，替莫唑胺聯(lián)合放療組的無進(jìn)展生存率均顯著優(yōu)于放療單用組,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC-NCIC 試驗: 無進(jìn)展生存曲線,替莫唑胺聯(lián)合放療組的中位無進(jìn)展生存期顯著優(yōu)于放療單用組,EORTC-NCIC 試驗:安全性,胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐（輕中度，自限性） 血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥 替莫唑胺同步化放療期間3-4度血液學(xué)毒性：7% 替莫唑胺同步化放療并未增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,對于新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，替莫唑胺聯(lián)合同步放療可顯著改善無進(jìn)展生存和總生存 隨訪至5年的結(jié)果顯示，該治療方法可為患者帶來長期的生存益處 替莫唑胺聯(lián)合同步放療的安全性和耐受性良好,EORTC-NCIC 試驗:研究結(jié)論,對高級別膠質(zhì)瘤患者使用亞硝脲類化療藥物，可以延長患者的生存期(+級證據(jù)) 1 具體用法 ：（1）PCV方案；（2）ACNU方案2,1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8. 2. 1.Andreas von Deimling eds. Gliomasrecent results in cancer research. Springer. 2009.,亞硝脲類化療藥物,1965-1997年進(jìn)行的12項RCTMeta分析,Stewart: 所應(yīng)用的抗腫瘤藥物譜中均有亞硝脲類藥物 單獨應(yīng)用BCNU者3項 BCNU聯(lián)合其他抗腫瘤藥物者4項 單獨應(yīng)用CCNU者2項 CCNU聯(lián)合其他抗腫瘤藥物者3項（其中PCV方案1項） 研究結(jié)果表明對高級別膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行化療，可以延長患者的生存期(+級證據(jù))。,Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-8.,1976-2002年間進(jìn)行的364項的亞硝脲類藥物治療高級別膠質(zhì)瘤的臨床試驗進(jìn)行了回顧性分析,Wolff等 研究包括504個隊列研究，共24193例患者 72%為GBM，22%為間變性星形細(xì)胞瘤 研究結(jié)果表明 Nimostine（ACNU）生存受益為8.9個月 Lomustine(CCNU) 生存受益為5.3個月 結(jié)果提示以ACNU及CCNU為基礎(chǔ)的化療效果優(yōu)于以BCNU為基礎(chǔ)的化療。,Wolff JEA，Berrak S， Webb SEK，et al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology 2008; 88: 57-63.,德國腫瘤協(xié)會神經(jīng)腫瘤研究組的NOA-01隨機對照臨床試驗,以亞硝脲類藥物為主的聯(lián)合化療 ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治療GBM及間變性膠質(zhì)瘤 GBM的全組mOS為16.5月 間變性膠質(zhì)瘤為60 月 上述結(jié)果明顯優(yōu)于以往腫瘤放射治療研究組（RTOG）結(jié)果 （I-證據(jù)），,Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. Journal of Clinical Oncology 2003; 17: 3276-84.,PCV方案（洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿） 及 ACNU方案,PCV方案 8周為一個療程，不超過6個療程 D1 口服洛莫司?。–CNU）110mg/ m2 D8-21每日口服甲基芐肼（PCB）60mg/m2 D8，D29靜脈給藥長春新堿（VCR）1.4mg/ m2（最大劑量為2mg） ACNU單藥治療方案 靜脈用藥100mg/ m2，每6周為一療程，不超過6個療程。,局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（Gliadel Wafer）顯示出對新診斷的惡性膠質(zhì)瘤病人的生存益處（+級證據(jù)）1 長期隨訪發(fā)現(xiàn)有著較好的預(yù)后（級證據(jù)）2 該移植片尚未在我國上市，故還沒有其對國人安全性和有效性的報道,化療局部應(yīng)用,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88. 2.Whittle, I. R., et al. British Journal of Neurosurgery, 17: 352-354.,亞硝脲類動脈介入療法的陽性結(jié)果尚無大規(guī)模的隨機對照研究的結(jié)果支持，且費用和技術(shù)要求高，目前不建議推廣 目前沒有證據(jù)表明高劑量化療時需要常規(guī)輔助自體骨髓移植 ，不推薦常規(guī)使用,動脈用藥和骨髓移植,MGMT MGMT啟動子甲基化的患者，其中位生存時間明顯長于無啟動子甲基化的患者（級證據(jù)） 1 通過MGMT指導(dǎo)選擇化療方案，可以明顯提高近期化療療效，毒副反應(yīng)耐受性好（IV級證據(jù)）2 推薦有條件的單位盡快開展MGMT蛋白的免疫組化檢測或MGMT啟動子的甲基化PCR檢查,基因標(biāo)志物,1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003. 2.張俊平，等.中華神經(jīng)外科雜志.2007;23:96-98.,MGMT,MGMT 即O6甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶 以前也稱為O6-烷基鳥嘌呤-烷基轉(zhuǎn)移酶 O6-AGT 該酶可以移除鳥嘌呤O6位置上的甲基,(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT是DNA修復(fù)蛋白,MGMT主要通過不可逆地將烷化基團(tuán)從O6-mG轉(zhuǎn)移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護(hù)細(xì)胞免受烷化劑的損傷 在這一過程中，MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質(zhì)的參與，同一蛋白既作為甲基轉(zhuǎn)移酶，又作為甲基受體蛋白。 同時，MGMT 蛋白反應(yīng)位點被烷化基團(tuán)不可逆結(jié)合而失活，故該反應(yīng)又稱為自殺反應(yīng),(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT,TMZ, 甲酸鹽物質(zhì),MGMT 基因 位點CHR 10q26 內(nèi)含DNA修復(fù)酶 去除鳥嘌呤 O6 位的甲基 與烷化劑治療耐藥相關(guān),(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT 啟動子甲基化具有預(yù)后參考意義,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,months,總生存率,未甲基化 N = 114 (55%),甲基化, N = 92 (45%),N=206,未甲基化 甲基化 中位 OS, 月: 12.2 18.2 HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61 對數(shù)秩檢驗: p 0.0001 死亡風(fēng)險下降55%,Hegi et al. N Engl J Med, 352: 997-1003, 2005,MGMT 啟動子甲基化 具有預(yù)測替莫唑胺療效的參考意義,MGMT啟動子未甲基化,Hegi et al. N Engl J Med 2005, 352:997-1003,MGMT小結(jié),MGMT 啟動子甲基化的患者生存時間和生存率均高于MGMT 啟動子未甲基化的患者 泰道（TMZ）同步放化療在MGMT 啟動子甲基化的患者中治療效果更佳 無論患者M(jìn)GMT啟動子甲基化或未甲基化，泰道（TMZ）同步放化療效果均優(yōu)于單獨放療,染色體1p 19q 對于間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突-星形細(xì)胞瘤來說，若有染色體1p 19q的聯(lián)合缺失，則這些病人不但對化療敏感，而且生存期也明顯延長,基因標(biāo)志物,Cairncross JG, et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1473-9.,新診斷惡性膠質(zhì)瘤 復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤,復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤化療,既往未接受過化療的患者： 多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療 間變性膠質(zhì)瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺或亞硝脲類化療藥物 (PCV或ACNU方案),既往接受過化療的患者： 亞硝脲類藥物方案或TMZ單藥5/28天化療后復(fù)發(fā) 腫瘤MGMT表達(dá)陽性： 不含亞硝脲類藥物的方案（如DDP+ VM-26） TMZ非標(biāo)準(zhǔn)方案化療（如DDP+TMZ）， 或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案 TMZ+CPT-11 腫瘤MGMT表達(dá)陰性： 既往未采用過的化療方案（不再選用亞硝脲類藥物） 對既往用過亞硝脲類藥物方案者，給予TMZ單藥5/28天常規(guī)方案,復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤化療,既往接受過化療的患者： 非亞硝脲類藥物方案和非TMZ單藥5/28標(biāo)準(zhǔn)化療后復(fù)發(fā) 腫瘤MGMT表達(dá)陽性： 既往未采用過的化療方案，但不能是亞硝脲類藥物 或TMZ單藥5/28天化療 DDP+TMZ，或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案 腫瘤MGMT表達(dá)陰性： 既往未采用過的化療方案，可以是亞硝脲類藥物方 案（如ACNU+VM-26， PCV方案） TMZ單藥5/28天方案,復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤化療,低劑量替莫唑胺持續(xù)方案治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤: 重要研究介紹,研究設(shè)計,90例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括9例低級別膠質(zhì)瘤， 64例GBM，9例AA，2例AO）,TMZ 150mg/m2/d , d 1-7, d 15-21,q28天 12個周期,主要研究終點: GBM患者的6個月無進(jìn)展生存率、 總體人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結(jié)果:GBM患者的6個月無進(jìn)展生存,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,64名GBM患者的6個月無進(jìn)展生存率達(dá)43.8%，優(yōu)于TMZ注冊臨床試驗的6個月無進(jìn)展生存率（21%）,研究結(jié)果: MGMT啟動子甲基化狀態(tài)和患者生存,36名GBM患者進(jìn)行了MGMT啟動子甲基化狀態(tài)檢測，但研究結(jié)果顯示：在該給藥方案下，MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與PFS 無顯著相關(guān)性（log-rank 檢驗，P=0.22）,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結(jié)果:總體人群的安全性,總計13名（14.4%）患者出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性，包括中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，但未見4級貧血 治療期間無機會性感染或毒性死亡 與其他更加密集劑量的TMZ持續(xù)給藥方案相比，本方案的安全性可能更佳,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結(jié)論,在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中，低劑量替莫唑胺持續(xù)方案（d 1-7, d 15-21,q28天）是一種可行、安全和有效的治療方法 本研究也初步證明，該劑量密集方案對MGMT 啟動子非甲基化的患者也有活性,新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療 新診斷的間變性膠質(zhì)瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺或亞硝脲類化療藥物(PCV或ACNU方案) 復(fù)發(fā)的惡性膠質(zhì)瘤： 酌情選用含替莫唑胺或亞硝脲類的治療方案,小 結(jié),膠質(zhì)母細(xì)胞瘤常用化療方案的療效和安全性比較,作者：崔向麗 隋大力 賈文清 林松 項目基金：國家973計劃專項課題資助項目 作者單位：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,惡性膠質(zhì)瘤是最常見的致命性的腦腫瘤。 世界衛(wèi)生組織1998年公布按死亡率順序排位，惡性膠質(zhì)瘤是34歲以下腫瘤患者的第2位死亡原因，是3554歲患者的第3位死亡原因。 在全球，每年惡性腦膠質(zhì)瘤無情地奪去1860萬中青年人的寶貴生命。 在中國，腦膠質(zhì)瘤年發(fā)病率為3-6人/10萬人，年死亡人數(shù)達(dá)3萬人。,國際標(biāo)準(zhǔn)治療方案：最大程度地安全切除+術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）或亞硝基脲類藥物輔助化療。 效果：近5年來，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的平均生存周期僅有10個月延長到14個月，經(jīng)手術(shù)切除輔助放化療綜合治療后復(fù)發(fā)仍常見，中位生存期僅有12-15個月。 結(jié)論：臨床上迫切需要新的有效手段治療GBM。,三個途徑,一、替莫唑胺 TMZ作為一種烷化劑，可口服，并且毒性作用和不良反應(yīng)小，可以與放療同步使用或放療后使用。 二、新的手術(shù)方法 如熒光引導(dǎo)下的切除和神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)在惡性膠質(zhì)瘤治療中的地位越來越重要。 三、基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究將進(jìn)一步改善惡性膠質(zhì)瘤的療效，其中包括阻斷腫瘤異常增殖的一種或一種以上的信號通路，克服對目前治療藥物的耐藥。例如抗血管生成藥物，血管內(nèi)皮生長因子抗體阿瓦斯汀在臨床試驗中已經(jīng)顯示出對GBM有良好的療效。,標(biāo)準(zhǔn)化療方案和安全性比較,1、TMZ與亞硝基脲類藥物比較：大量臨床研究表明，TMZ對GBM和間變性星形細(xì)胞瘤具有確切的療效和較好的安全性。 在TMZ上市之前，亞硝基脲類藥物尼莫斯汀（ACNU）、卡莫斯汀（BCNU）、洛莫斯?。–0NU）等是術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。 但是如今，在美國和歐洲，放療與TMZ同步化療已經(jīng)成為惡性腦膠質(zhì)瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。 歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）和加拿大國立癌癥研究所（NCLC）臨床試驗組開展了一項隨機、多中心期臨床試驗，比較了TMZ聯(lián)合放療方案與單一放療療效，共有573例高級別膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果顯示，中位隨訪28個月后，放療+TMZ組中位生存期為14.6個月，單純放療組為12.1個月（P0.001），聯(lián)合治療使得患者2年生存率由10.4%提高至26.5%。,TMZ的奧秘,首先，大多數(shù)患者有較好的預(yù)后指標(biāo)，例如年齡70歲，高的KPS評分，全切或部分切除； 第二，TMZ口服方便、耐受較好，適合年輕患者服用； 第三，TMZ是在放療時同步使用，放療可以短暫開放血腦屏障