腦膠質瘤化療共識介紹-2012年5月.ppt

中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性膠質瘤診斷和治療共識 ,化 療,2009年,近年來國際上的大組隨機對照研究（RCT）提示輔助的化療能增加病人的生存時間1 國內學者也報道成人惡性膠質瘤患者在手術后同步放化療組生存率明顯優(yōu)于單純放療組2 化療在惡性膠質瘤治療中的作用目前越來越被重視3,1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中華放射醫(yī)學與防護雜志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.,前 言,在保留腦功能的前提下，盡量在化療前減輕腫瘤負荷 術后盡早開始化療 ( 與放療同步, 聯(lián)合化療 ) 合理的化療療程，并注意保護患者的免疫力 根據(jù)化療藥物敏感試驗或分子病理試驗結果，指導化療藥物的選擇 注意化療藥物、抗癲癇藥物之間的相互影響 對于癲癇患者，應對其抗腫瘤藥物的劑量進行調整,膠質瘤化療的基本原則,膠質瘤化療藥物的概況,目前，美國FDA批準用于惡性膠質瘤的化療藥物為：,亞硝脲類藥物 、替莫唑胺,近年來，隨著新型烷化劑替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的出現(xiàn)， 惡性膠質瘤患者的治療已取得很大進展,新型烷化劑-替莫唑胺 的藥理學特性,生理pH自發(fā)水解，通過DNA甲基化誘導腫瘤細胞調亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透過血腦屏障，迅速進入腦脊液，直達腫瘤病灶 無蓄積性毒性 耐受性良好，不良反應可預測,代表藥物為洛莫司?。?Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及歐洲及日本常用藥物尼莫司?。∟imustine, ACNU） 具有高脂溶性及良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力 使腫瘤細胞DNA在多位點烷基化，導致DNA交聯(lián)并發(fā)生單鏈或雙鏈斷裂以及谷胱苷肽耗竭，最終抑制DNA修復及抑制RNA合成 主要毒副作用為骨髓抑制，具有延遲性和蓄積性，且有不可逆的肺毒性（肺纖維化）,亞硝脲類（Nitrosoureas）,是一種口服烷化劑，在肝酶的代謝下生成中間體再生成活性產(chǎn)物氧化偶氮甲基化合物，后者使DNA甲基化從而抑制細胞分裂 可做單藥化療，但多為聯(lián)合化療PCV 的組成部分 主要毒副作用為骨髓抑制，惡心，疲乏和皮疹,丙卡巴肼（Procarbazine, PCBZ）,天然類抗腫瘤藥物:長春堿及鬼臼毒類藥物,長春堿類 主要來源于長春花植物（夾竹桃科），其的代表藥物有長春新堿（Vincristine，VCR）和長春堿（Vinblastine VLB） 細胞周期特異性化療藥物，本藥主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和誘導細胞分裂中期停頓 常用于聯(lián)合化療，PVC化療方案的化療藥物之一 具有一定的外周神經(jīng)毒性,鬼臼毒類化療藥 代表藥物為依托泊甙，其作用機理是通過干擾DNA拓撲異構酶II使得DNA單鏈和雙鏈斷裂，誘導腫瘤細胞停滯在G2期，另外該藥還與微管蛋白結合阻止微管形成 由于該藥透過血腦屏障能力較弱，故本藥多作為聯(lián)合化療的一部分 該藥的主要毒副作用為消化道和血液毒性,天然類抗腫瘤藥物:長春堿及鬼臼毒類藥物,分子靶向藥物:貝伐單抗,多形性膠質母細胞瘤細胞具有表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子（VEGF）的過表達 貝伐單抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF 單克隆抗體；利用貝伐單抗+伊立替康( 拓撲異構酶I型抑制劑 )治療至少在常規(guī)化療一程后復發(fā)的惡性膠質瘤的研究表明上述治療能使6個月無疾病進展生存達到46%，6個月平均生存率84%，平均生存時間12.6月 貝伐單抗引起胃腸穿孔的發(fā)生率為1-2%,支持推薦意見的證據(jù),新診斷惡性膠質瘤 復發(fā)的惡性膠質瘤,化療與放療同步進行,化療和放療同步進行可以為病人帶來生存益處 目前沒有足夠的證據(jù)表明聯(lián)合治療中采用多藥化療方案要比單藥方案要好,新診斷的多形性膠質母細胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療（一個I+證據(jù)，一個I-證據(jù)）1,2 新診斷的間變性膠質瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺（IIB證據(jù)）3,4,替莫唑胺,1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008,替莫唑胺用于惡性膠質瘤病人主要有以下益處：（1）延長生存時間；（2）延長腫瘤無進展期；（3）對生活質量沒有明顯的負面影響；（4）較低的早期不良事件發(fā)生率 對于高齡的惡性膠質瘤病人，替莫唑胺也有益處（級證據(jù)）1,2,替莫唑胺,1.Brandes AA, et al.Cancer 2003b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer 2003;97: 2262-2266.,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC-NCIC 試驗介紹,（I+級證據(jù)）,EORTC-NCIC 試驗:試驗設計,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96,年齡 18 70 歲 組織學證實 GBM 多中心、對照 WHO 體能狀態(tài) 2 無立體定向或近距離放療,總生存 無進展生存 安全性 生活質量,替莫唑胺 同步放化療,鞏固化療,隨機,單用放療,替莫唑胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；隨后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重復,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放療: 每天 30 x 200 cGY，總劑量 60 GY,（n=573）,EORTC-NCIC 試驗: 總生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整個隨訪期間，替莫唑胺聯(lián)合放療組的總生存率均顯著優(yōu)于放療單用組,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺聯(lián)合放療組的中位總生存期顯著優(yōu)于放療單用組,EORTC-NCIC 試驗: 總生存曲線,EORTC-NCIC 試驗: 無進展生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整個隨訪期間，替莫唑胺聯(lián)合放療組的無進展生存率均顯著優(yōu)于放療單用組,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC-NCIC 試驗: 無進展生存曲線,替莫唑胺聯(lián)合放療組的中位無進展生存期顯著優(yōu)于放療單用組,EORTC-NCIC 試驗:安全性,胃腸道反應：惡心、嘔吐（輕中度，自限性） 血液學毒性：血小板減少癥、中性粒細胞減少癥 替莫唑胺同步化放療期間3-4度血液學毒性：7% 替莫唑胺同步化放療并未增加嚴重感染、疲勞等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,對于新診斷的多形性膠質母細胞瘤患者，替莫唑胺聯(lián)合同步放療可顯著改善無進展生存和總生存 隨訪至5年的結果顯示，該治療方法可為患者帶來長期的生存益處 替莫唑胺聯(lián)合同步放療的安全性和耐受性良好,EORTC-NCIC 試驗:研究結論,對高級別膠質瘤患者使用亞硝脲類化療藥物，可以延長患者的生存期(+級證據(jù)) 1 具體用法 ：（1）PCV方案；（2）ACNU方案2,1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8. 2. 1.Andreas von Deimling eds. Gliomasrecent results in cancer research. Springer. 2009.,亞硝脲類化療藥物,1965-1997年進行的12項RCTMeta分析,Stewart: 所應用的抗腫瘤藥物譜中均有亞硝脲類藥物 單獨應用BCNU者3項 BCNU聯(lián)合其他抗腫瘤藥物者4項 單獨應用CCNU者2項 CCNU聯(lián)合其他抗腫瘤藥物者3項（其中PCV方案1項） 研究結果表明對高級別膠質瘤患者進行化療，可以延長患者的生存期(+級證據(jù))。,Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-8.,1976-2002年間進行的364項的亞硝脲類藥物治療高級別膠質瘤的臨床試驗進行了回顧性分析,Wolff等 研究包括504個隊列研究，共24193例患者 72%為GBM，22%為間變性星形細胞瘤 研究結果表明 Nimostine（ACNU）生存受益為8.9個月 Lomustine(CCNU) 生存受益為5.3個月 結果提示以ACNU及CCNU為基礎的化療效果優(yōu)于以BCNU為基礎的化療。,Wolff JEA，Berrak S， Webb SEK，et al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology 2008; 88: 57-63.,德國腫瘤協(xié)會神經(jīng)腫瘤研究組的NOA-01隨機對照臨床試驗,以亞硝脲類藥物為主的聯(lián)合化療 ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治療GBM及間變性膠質瘤 GBM的全組mOS為16.5月 間變性膠質瘤為60 月 上述結果明顯優(yōu)于以往腫瘤放射治療研究組（RTOG）結果 （I-證據(jù)），,Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma. Journal of Clinical Oncology 2003; 17: 3276-84.,PCV方案（洛莫司汀+甲基芐肼+長春新堿） 及 ACNU方案,PCV方案 8周為一個療程，不超過6個療程 D1 口服洛莫司?。–CNU）110mg/ m2 D8-21每日口服甲基芐肼（PCB）60mg/m2 D8，D29靜脈給藥長春新堿（VCR）1.4mg/ m2（最大劑量為2mg） ACNU單藥治療方案 靜脈用藥100mg/ m2，每6周為一療程，不超過6個療程。,局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（Gliadel Wafer）顯示出對新診斷的惡性膠質瘤病人的生存益處（+級證據(jù)）1 長期隨訪發(fā)現(xiàn)有著較好的預后（級證據(jù)）2 該移植片尚未在我國上市，故還沒有其對國人安全性和有效性的報道,化療局部應用,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88. 2.Whittle, I. R., et al. British Journal of Neurosurgery, 17: 352-354.,亞硝脲類動脈介入療法的陽性結果尚無大規(guī)模的隨機對照研究的結果支持，且費用和技術要求高，目前不建議推廣 目前沒有證據(jù)表明高劑量化療時需要常規(guī)輔助自體骨髓移植 ，不推薦常規(guī)使用,動脈用藥和骨髓移植,MGMT MGMT啟動子甲基化的患者，其中位生存時間明顯長于無啟動子甲基化的患者（級證據(jù)） 1 通過MGMT指導選擇化療方案，可以明顯提高近期化療療效，毒副反應耐受性好（IV級證據(jù)）2 推薦有條件的單位盡快開展MGMT蛋白的免疫組化檢測或MGMT啟動子的甲基化PCR檢查,基因標志物,1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003. 2.張俊平，等.中華神經(jīng)外科雜志.2007;23:96-98.,MGMT,MGMT 即O6甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶 以前也稱為O6-烷基鳥嘌呤-烷基轉移酶 O6-AGT 該酶可以移除鳥嘌呤O6位置上的甲基,(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT是DNA修復蛋白,MGMT主要通過不可逆地將烷化基團從O6-mG轉移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸殘基上而保護細胞免受烷化劑的損傷 在這一過程中，MGMT不需要輔助因子和其他蛋白質的參與，同一蛋白既作為甲基轉移酶，又作為甲基受體蛋白。 同時，MGMT 蛋白反應位點被烷化基團不可逆結合而失活，故該反應又稱為自殺反應,(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT,TMZ, 甲酸鹽物質,MGMT 基因 位點CHR 10q26 內含DNA修復酶 去除鳥嘌呤 O6 位的甲基 與烷化劑治療耐藥相關,(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT 啟動子甲基化具有預后參考意義,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,months,總生存率,未甲基化 N = 114 (55%),甲基化, N = 92 (45%),N=206,未甲基化 甲基化 中位 OS, 月: 12.2 18.2 HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61 對數(shù)秩檢驗: p 0.0001 死亡風險下降55%,Hegi et al. N Engl J Med, 352: 997-1003, 2005,MGMT 啟動子甲基化 具有預測替莫唑胺療效的參考意義,MGMT啟動子未甲基化,Hegi et al. N Engl J Med 2005, 352:997-1003,MGMT小結,MGMT 啟動子甲基化的患者生存時間和生存率均高于MGMT 啟動子未甲基化的患者 泰道（TMZ）同步放化療在MGMT 啟動子甲基化的患者中治療效果更佳 無論患者MGMT啟動子甲基化或未甲基化，泰道（TMZ）同步放化療效果均優(yōu)于單獨放療,染色體1p 19q 對于間變性少突膠質細胞瘤和間變性少突-星形細胞瘤來說，若有染色體1p 19q的聯(lián)合缺失，則這些病人不但對化療敏感，而且生存期也明顯延長,基因標志物,Cairncross JG, et al.J Natl Cancer Inst 1998;90:1473-9.,新診斷惡性膠質瘤 復發(fā)的惡性膠質瘤,復發(fā)的惡性膠質瘤化療,既往未接受過化療的患者： 多形性膠質母細胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療 間變性膠質瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺或亞硝脲類化療藥物 (PCV或ACNU方案),既往接受過化療的患者： 亞硝脲類藥物方案或TMZ單藥5/28天化療后復發(fā) 腫瘤MGMT表達陽性： 不含亞硝脲類藥物的方案（如DDP+ VM-26） TMZ非標準方案化療（如DDP+TMZ）， 或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案 TMZ+CPT-11 腫瘤MGMT表達陰性： 既往未采用過的化療方案（不再選用亞硝脲類藥物） 對既往用過亞硝脲類藥物方案者，給予TMZ單藥5/28天常規(guī)方案,復發(fā)的惡性膠質瘤化療,既往接受過化療的患者： 非亞硝脲類藥物方案和非TMZ單藥5/28標準化療后復發(fā) 腫瘤MGMT表達陽性： 既往未采用過的化療方案，但不能是亞硝脲類藥物 或TMZ單藥5/28天化療 DDP+TMZ，或小劑量單藥TMZ持續(xù)方案 腫瘤MGMT表達陰性： 既往未采用過的化療方案，可以是亞硝脲類藥物方 案（如ACNU+VM-26， PCV方案） TMZ單藥5/28天方案,復發(fā)的惡性膠質瘤化療,低劑量替莫唑胺持續(xù)方案治療復發(fā)的膠質瘤: 重要研究介紹,研究設計,90例復發(fā)性膠質瘤患者入組（其中包括9例低級別膠質瘤， 64例GBM，9例AA，2例AO）,TMZ 150mg/m2/d , d 1-7, d 15-21,q28天 12個周期,主要研究終點: GBM患者的6個月無進展生存率、 總體人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結果:GBM患者的6個月無進展生存,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,64名GBM患者的6個月無進展生存率達43.8%，優(yōu)于TMZ注冊臨床試驗的6個月無進展生存率（21%）,研究結果: MGMT啟動子甲基化狀態(tài)和患者生存,36名GBM患者進行了MGMT啟動子甲基化狀態(tài)檢測，但研究結果顯示：在該給藥方案下，MGMT基因啟動子甲基化狀態(tài)與PFS 無顯著相關性（log-rank 檢驗，P=0.22）,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結果:總體人群的安全性,總計13名（14.4%）患者出現(xiàn)4級血液學毒性，包括中性粒細胞減少，淋巴細胞減少和血小板減少，但未見4級貧血 治療期間無機會性感染或毒性死亡 與其他更加密集劑量的TMZ持續(xù)給藥方案相比，本方案的安全性可能更佳,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究結論,在復發(fā)性惡性膠質瘤患者中，低劑量替莫唑胺持續(xù)方案（d 1-7, d 15-21,q28天）是一種可行、安全和有效的治療方法 本研究也初步證明，該劑量密集方案對MGMT 啟動子非甲基化的患者也有活性,新診斷的多形性膠質母細胞瘤（WHO IV級）： 放療同步替莫唑胺化療(75mg/m2/d, 共6周) ，隨后給予6個周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)輔助化療 新診斷的間變性膠質瘤（WHO III級）： 放療聯(lián)合替莫唑胺或亞硝脲類化療藥物(PCV或ACNU方案) 復發(fā)的惡性膠質瘤： 酌情選用含替莫唑胺或亞硝脲類的治療方案,小 結,膠質母細胞瘤常用化療方案的療效和安全性比較,作者：崔向麗 隋大力 賈文清 林松 項目基金：國家973計劃專項課題資助項目 作者單位：首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院,惡性膠質瘤是最常見的致命性的腦腫瘤。 世界衛(wèi)生組織1998年公布按死亡率順序排位，惡性膠質瘤是34歲以下腫瘤患者的第2位死亡原因，是3554歲患者的第3位死亡原因。 在全球，每年惡性腦膠質瘤無情地奪去1860萬中青年人的寶貴生命。 在中國，腦膠質瘤年發(fā)病率為3-6人/10萬人，年死亡人數(shù)達3萬人。,國際標準治療方案：最大程度地安全切除+術后放療聯(lián)合替莫唑胺（TMZ）或亞硝基脲類藥物輔助化療。 效果：近5年來，膠質母細胞瘤的平均生存周期僅有10個月延長到14個月，經(jīng)手術切除輔助放化療綜合治療后復發(fā)仍常見，中位生存期僅有12-15個月。 結論：臨床上迫切需要新的有效手段治療GBM。,三個途徑,一、替莫唑胺 TMZ作為一種烷化劑，可口服，并且毒性作用和不良反應小，可以與放療同步使用或放療后使用。 二、新的手術方法 如熒光引導下的切除和神經(jīng)內鏡技術在惡性膠質瘤治療中的地位越來越重要。 三、基礎和轉化研究將進一步改善惡性膠質瘤的療效，其中包括阻斷腫瘤異常增殖的一種或一種以上的信號通路，克服對目前治療藥物的耐藥。例如抗血管生成藥物，血管內皮生長因子抗體阿瓦斯汀在臨床試驗中已經(jīng)顯示出對GBM有良好的療效。,標準化療方案和安全性比較,1、TMZ與亞硝基脲類藥物比較：大量臨床研究表明，TMZ對GBM和間變性星形細胞瘤具有確切的療效和較好的安全性。 在TMZ上市之前，亞硝基脲類藥物尼莫斯汀（ACNU）、卡莫斯?。˙CNU）、洛莫斯汀（C0NU）等是術后標準輔助化療方案。 但是如今，在美國和歐洲，放療與TMZ同步化療已經(jīng)成為惡性腦膠質瘤治療的標準方案。 歐洲癌癥研究和治療組織（EORTC）和加拿大國立癌癥研究所（NCLC）臨床試驗組開展了一項隨機、多中心期臨床試驗，比較了TMZ聯(lián)合放療方案與單一放療療效，共有573例高級別膠質瘤患者，結果顯示，中位隨訪28個月后，放療+TMZ組中位生存期為14.6個月，單純放療組為12.1個月（P0.001），聯(lián)合治療使得患者2年生存率由10.4%提高至26.5%。,TMZ的奧秘,首先，大多數(shù)患者有較好的預后指標，例如年齡70歲，高的KPS評分，全切或部分切除； 第二，TMZ口服方便、耐受較好，適合年輕患者服用； 第三，TMZ是在放療時同步使用，放療可以短暫開放血腦屏障