他克莫司FK治療狼瘡性腎炎的循證醫(yī)學(xué).ppt

保護(hù)足細(xì)胞功能，早期緩解蛋白尿,他克莫司與腎小球疾病,1,內(nèi)容,他克莫司簡(jiǎn)介 他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法 KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率. 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)藥物的相互作用,2,發(fā)展簡(jiǎn)史和現(xiàn)狀,FK506 研究名 Tacrolimus 英文通用名 他克莫司 中文通用名 Prograf 英文商品名 普樂(lè)可復(fù) 中文商品名,1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發(fā)酵，純化及分離出他克莫司。,3,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,屬于新一代的鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 作用強(qiáng)度是環(huán)孢素A的10100倍 口服后經(jīng)胃腸道吸收，血藥濃度平均達(dá)峰時(shí)間12小時(shí) 主要經(jīng)CYP3A4同工酶代謝 生物利用度個(gè)體差異大 藥物清除半衰期1219小時(shí) 清除途徑：膽道和糞便,Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97,FKBP12：FK506結(jié)合蛋白； Calcineurin：鈣調(diào)磷酸酶； Calmodulin：鈣調(diào)蛋白 NFAT：活化T細(xì)胞核因子；nuclear factor of activated T cells IL-2 promotor：IL-2啟動(dòng)子,4,2009年他克莫司被KDIGO推薦作為腎移植術(shù)后優(yōu)于環(huán)孢素的一線基礎(chǔ)用藥。,2009年5月29日 FDA正式批準(zhǔn)他克莫司MMF為腎移植術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)用藥方案,5,早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示他克莫司可以有效治療免疫性腎病,1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial Transplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(2):108-14.,6,近期的機(jī)制研究顯示：他克莫司可以通過(guò)非免疫途徑早期控制蛋白尿,NATURE MEDICINE VOLUME 14 NUMBER 9 SEPTEMBER 2008,2010 ASN Abstract F-PO1188 Zhi Hong Liu, et al. Nanjing University, China,他克莫司顯著抑制膜性腎病患者足細(xì)胞鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)，并增加足細(xì)胞骨架蛋白synaptopodin的表達(dá),他克莫司治療后的IgA腎病患者，鈣調(diào)磷酸酶的表達(dá)下降，而synaptopodin的表達(dá)增加,2010 Abstract PUB619 Qingxian Zhang, et al. Peking University. China,7,內(nèi)容,他克莫司簡(jiǎn)介 他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法 KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率. 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)藥物的相互作用,8,他克莫司聯(lián)合激素治療型狼瘡性腎炎(HK),回顧性對(duì)照研究：型狼瘡性腎炎 治療6個(gè)月，隨訪12個(gè)月 他克莫司組(18例):PredTAC治療6個(gè)月轉(zhuǎn)為 AZA 起始劑量: 0.1-0.2mg/kg/d 谷濃度:3-8ng/mL 對(duì)照組(19例)：PredCTX或者AZA,Szeto CC, Kwan BC, Lai FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-81,第12周,他克莫司與CTx的對(duì)照研究-V型狼瘡腎炎,9,他克莫司與CTx對(duì)照誘導(dǎo)治療活動(dòng)性狼瘡性腎炎,多中心，隨機(jī)，對(duì)照研究：81例活動(dòng)性狼瘡性腎炎患者 他克莫司組(n=42): 0.05mg/kg/d; 5-10ng/ml 靜脈環(huán)磷酰胺組（n=39）：750 mg/m2 BSA,他克莫司與CTx的對(duì)照研究-活動(dòng)性狼瘡腎炎,他克莫司組第一個(gè)月尿蛋白改善顯著優(yōu)于CTx組 Log統(tǒng)計(jì) P=0.02,平均達(dá)到完全緩解的時(shí)間在他克莫司組少于環(huán)磷酰胺組,Wei Chen, Xueqing Yu et al. Am J Kidney Dis. 2011;57(2):235-244.,10,多靶點(diǎn)成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(China),前瞻性、開(kāi)放性、隨機(jī)對(duì)照研究 40例活檢證實(shí)的+型狼瘡性腎炎 多靶點(diǎn)治療組（n=20）： 他克莫司: 起始劑量4mg/d, 全血谷濃度維持在5-7ng/mL； MMF: 1g/d，分兩次給藥； 激素: 甲強(qiáng)龍0.5g/d連沖3天然后改強(qiáng)的松口服 環(huán)磷酰胺（CTX）治療組（n=20）： CTX: 每月沖擊一次，首劑0.75g/m2BSA，（0.5-1.0g/m2 BSA） 激素: 給藥方案同多靶點(diǎn)組 誘導(dǎo)期初定6個(gè)月，若未完全緩解則延長(zhǎng)至9個(gè)月 主要療效指標(biāo)：誘導(dǎo)期的完全緩解率,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,11,*6個(gè)月時(shí)：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.002 *9個(gè)月時(shí)：兩組間完全緩解率比較，p=0.001；總緩解率比較，p=0.003,兩組緩解率的比較,Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10,研究結(jié)果,24小時(shí)蛋白尿的改變,*與基線比較，p0.05,12,總結(jié)：他克莫司治療狼瘡性腎炎的優(yōu)勢(shì),更有效的在早期控制蛋白尿！ 更多的患者在早期得到完全緩解！,13,他克莫司在腎小球疾病中的用法、目標(biāo)濃度及監(jiān)測(cè),血藥濃度監(jiān)測(cè)：治療第1個(gè)月，每12周監(jiān)測(cè)一次；此后，每月監(jiān)測(cè)一次,14,內(nèi)容,他克莫司簡(jiǎn)介 他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法 KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率. 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)藥物的相互作用,15,2019/10/27,16,建議他克莫司治療劑量和濃度,原發(fā)性腎小球疾?。?起始劑量：0.05mg/kg/d 血藥濃度：4-8ng/ml 腎功能受損的患者： 3-6ng/ml 狼瘡性腎炎： 起始劑量：0.05-0.1mg/kg/d 血藥濃度：5-10ng/ml,17,KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 來(lái)自O(shè)hio大學(xué)的brad H教授介紹了2011年卲將發(fā)表的KDIGO針對(duì)狼瘡性腎炎的治療指南的草案，CTx和激素仍然是LN的一線治療推薦，其中他克莫司+MMF被建議為III/IV型LN的初始治療選擇之一；對(duì)于難治性狼瘡性腎炎，他克莫司也成為應(yīng)該考慮的治療選擇。,18,內(nèi)容,他克莫司簡(jiǎn)介 他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法 KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率. 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)藥物的相互作用,19,如何用藥,如何調(diào)整,NS:0.05mg/d/kg,LN=0.05-0.1mg/d/kg, 測(cè)血NS:4-8ng/ml,LN:5-10ng/ml 調(diào)整劑量: 血藥濃度15ng/ml,PRG減半,一周后測(cè)血 SCr升高25%以上并132.6umol/L,PRG減半,一周后測(cè)血 并發(fā)高血糖, PRG減半,如血糖恢復(fù)正常,繼續(xù)用PRG,否則停藥. 肝功能損害,心率失常, PRG減半,不能恢復(fù)正常,則停藥.,20,難治性狼瘡性腎炎多靶點(diǎn)治療前瞻性臨床研究,腎臟病與透析腎移植雜志 第16卷 第1期 2007年2月,主要副作用:胃腸反應(yīng),GPT/GOT升高,血肌酐上升,高血壓,高血糖,感染,脫發(fā),21,PRG在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的復(fù)發(fā)率,22,內(nèi)容,他克莫司簡(jiǎn)介 他克莫司治療狼瘡性腎炎的經(jīng)典研究 他克莫司在腎小球疾病中的用法 KDIGO狼瘡性腎炎治療指南草案 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)如何調(diào)整劑量 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)的副作用(包括高血糖)的發(fā)生率,復(fù)發(fā)率. 他克莫司在腎內(nèi)科應(yīng)用時(shí)藥物的相互作用,23,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,藥物動(dòng)力學(xué),藥物相互作用 與普樂(lè)可復(fù)的潛在性藥物相互作用是三種不同 因素的結(jié)果 對(duì)肝酶系統(tǒng)的作用細(xì)胞色素 P450 3A4. 由于血漿蛋白質(zhì)結(jié)合的效應(yīng) 由于累積性毒性的效應(yīng),24,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,藥物動(dòng)力學(xué),藥物相互作用 抑制/誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 3A4酶系統(tǒng)的藥物，與普樂(lè)可復(fù)存在相互作用。 抑制細(xì)胞色素 P450 3A4的藥物可能降低普樂(lè)可復(fù)的 代謝，升高血液濃度。 那些誘導(dǎo)細(xì)胞色素 P450 3A4的藥物增加普樂(lè)可復(fù)的 代謝從而降低血液濃度。 使用與普樂(lè)可復(fù)相互作用的藥物時(shí)，進(jìn)行普樂(lè)可復(fù)的血液濃度監(jiān)測(cè)以及適當(dāng)劑量調(diào)整都是必要的。,25,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,藥物動(dòng)力學(xué),藥物相互作用,26,藥物相互作用 普樂(lè)可復(fù)與血漿蛋白質(zhì)強(qiáng)烈結(jié)合，其它也與血漿蛋白質(zhì) 緊密結(jié)合的藥物可能會(huì)相互作用： 抗凝藥物 口服抗糖尿病藥物 非類固醇抗炎藥物（NSAIDs）,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,藥物動(dòng)力學(xué),27,藥物相互作用 與普樂(lè)可復(fù)合用產(chǎn)生毒性協(xié)同作用的有： 氨基甙類藥物、兩性霉素B、順鉑、環(huán)孢素等 聯(lián)合使用時(shí)，對(duì)腎臟功能的下降有潛在性協(xié)同作用。 更昔洛韋聯(lián)合使用，有潛在性協(xié)同的神經(jīng)毒性作用。 保鉀利尿劑：高鉀血癥,他克莫司：新一代的免疫抑制劑,藥物動(dòng)力學(xué),28,【藥物相互作用】 體內(nèi)觀察： 藥物相互作用的臨床資料有限。然而本品在臨床試驗(yàn)中與大量的藥物聯(lián)合應(yīng)用。 據(jù)報(bào)道并用的甲強(qiáng)龍可以降低或升高本品的血漿濃度。 有報(bào)道達(dá)那唑和克霉唑增加本品血藥濃度。 在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。 與環(huán)孢素A合用： 當(dāng)與環(huán)孢素A同時(shí)給藥時(shí)，本品增加環(huán)孢素A的半衰期。另外，出現(xiàn)協(xié)同/累加的腎毒性。因?yàn)檫@些原因，不推薦本品和環(huán)孢素聯(lián)合應(yīng)用，且患者由原來(lái)環(huán)孢素轉(zhuǎn)換為本品時(shí)應(yīng)特別注意。 體外資料： 像環(huán)孢素A一樣，本品主要由肝細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝。尤其，本品對(duì)細(xì)胞色素P450 3A4抑制作用廣而強(qiáng)。 其它藥物對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的他克莫司影響： 體外試驗(yàn)表明，下列藥物可能是本品代謝的潛在抑制劑：溴麥角環(huán)肽、可的松、麥角胺、紅霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪達(dá)唑侖、尼伐地平、奧美拉唑、他莫昔芬和異搏定。 在體外模型中，沒(méi)有觀察到下列藥物對(duì)本品代謝有抑制作用：阿司匹林、開(kāi)博通、西咪替丁、環(huán)丙沙星、二氯芬酸、強(qiáng)力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、撲熱息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基異惡唑、甲氧芐啶、萬(wàn)古霉素。 發(fā)現(xiàn)下列藥物有矛盾的結(jié)果，抑制或不影響本品的代謝：二性霉素B、環(huán)孢素A、地爾硫卓、地塞米松和強(qiáng)的松龍。 從理論上說(shuō)，并用下列藥物能誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450 3A系統(tǒng)更新從而降低本品的血液濃度：這些藥物包括巴比妥類（如苯巴比妥）、苯妥因、利福平、卡馬西平、安乃近、異煙肼等。 本品對(duì)經(jīng)細(xì)胞色素P450 3A4代謝的其它藥物的影響： 在人體肝細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，本品可能是細(xì)胞色素P450 3A4的誘導(dǎo)劑，但比利福平作用弱。 相反地，本品抑制可的松和睪丸酮的代謝。由于本品可能干擾類固醇性激素的代謝，所以口服避孕藥的效果可能被降低。 與血漿蛋白結(jié)合的相互作用 本品與血漿蛋白廣泛結(jié)合。因此，應(yīng)考慮可能與血漿蛋白結(jié)合率高