多藥化療聯(lián)合全身照射自體骨髓移植預處理方案研究.doc

多藥化療聯(lián)合全身照射自體骨髓移植預處理方案研究關鍵字：骨髓移植自體骨髓移植(ABMT)對白血病、腫瘤的療效已得到公認。我們采用多藥化療聯(lián)合全身照射作ABMT的預處理方案，治療急性白血病(AL)11例，現(xiàn)報告如下。病例和方法1研究對象1991年9月1996年12月收住院AL11例。男6例，女5例。年齡840歲。急性髓系白血病(AML)中M2、M3、M4各2例，M5、M6各1例，急性淋巴細胞白血病(ALL)中L12例，L21例。第1次完全緩解(CR1)后48個月移植者9例，CR2后移植者2例。實驗室檢查：在移植前，除丙氨酸轉氨酶(720.98nmols-1/L)與天冬氨酸轉氨酶(808.50nmols-1/L)略高外，血象、骨髓象、心、肺、肝、腎、腦垂體、性腺及甲狀腺功能，血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12濃度，細胞及體液免疫檢查均正常，巨細胞病毒(CMV)抗體IgA、IgM檢測均陰性。2移植方法2.1骨髓采集與保存：患者于硬膜外麻醉下，穿刺雙側髂骨，采取骨髓有核細胞(MNC)均值1.9108/kg(含CFU-GM7.5104/kg)，456小時保存。2.2預處理方案：化療藥物用阿糖胞苷(Ara-C)12g/d2，卡氮芥(BCNU)300mg/d1，環(huán)磷酰胺(CTX)60mgkg-1d-12，柔紅霉素(DNR)120mg/d1，足葉乙甙(Vp16)400mg/d1，長春新堿(VCR)2mg/d1，氟美松(DXM)20mg/d3，直線加速器全身照射(F-TBI)4Gy/d分2次2，劑量率均值6.5cGy/min，肺部吸收劑量6Gy，前后胸壁各補加電子線2.1Gy。2.3骨髓凈化與移植：采髓時，100ml骨髓血中加入白細胞介素2(IL-2)1105U。移植日，將保存的骨髓血置WR-型微波治癌機信號器下3003000MHz頻率，104102cm波長，42照射1小時，立即靜脈輸注。移植凈化的骨髓單個核細胞(MNC)均值1.6108/kg(含GM-CFU5.8104/kg)。2.4支持治療：以移植日為0天，-8天到粒細胞升至(0.51.0)109/L期間，患者住空氣層流無菌室，全環(huán)境保護。應預防感染、出血、間質(zhì)性肺炎(IP)、出血性膀胱炎(HC)、肝靜脈阻塞征(HVOD)等1。3療效與方案相關毒性判斷標準AL的療效判斷標準，采用1987年全國白血病化學治療討論會擬定的AL療效標準2。預處理方案相關毒性(RRT)，采用WHO-Bearman提出的臨床試驗常見毒副反應分度標準3，4。體力狀況、活動能力，采用Karnofsky記分標準5。結果1造血重建與療效觀察11例急性白血病患者ABMT后第8天白細胞數(shù)降為0，血小板于+10天降為15109/L，血紅蛋白+17天降為58g/L。骨髓重度受抑平均于+7天。白細胞恢復至0.5109/L，1.0109/L，1.5109/L平均時間分別為+19天、+27天、+33天。移植后1例白細胞恢復至0.85109/L時，因輸注異基因骨髓(MNC0.09108/kg)進行過繼免疫治療，發(fā)生度急性移植物抗宿主病(AGVHD)死亡，10例均植活，并完全緩解。2方案相關毒性我們采用WHO分度，Bearman受損器官分類標準，對本方案進行RRT評價，結果0度(正常)6例，度(輕度)5例，無度以上相關毒性。按受損器官分析，度胃腸道反應者5例，伴度口炎、谷丙轉氨酶增高及血尿者各1例，無間質(zhì)性肺炎、肝靜脈阻塞征及CMV感染等并發(fā)癥。3隨訪結果11例中10例一次性植活，并完全緩解，無復發(fā)，中位持續(xù)緩解(CCR)時間3.2(0.85.5)年，無重要并發(fā)癥。移植后半年相繼恢復工作，體力狀況，采用Karnofsky標準評價，100分(正常)者10例，0分(死亡)者1例。討論近年來，國際多中心大系列觀察，AL患者ABMT的療效和地位得到肯定，但復發(fā)率高6。其原因主要與預處理不充分，移植后患者體內(nèi)殘留白血病細胞有關1。因此，要解決復發(fā)問題，應加強預處理方案對白血病細胞的殺傷力。我們以細胞動力學與腫瘤化療的基本理論為指導5，設計了多藥化療聯(lián)合全身照射預處理方案，加強了細胞周期非特異性藥物的種類和劑量，互相協(xié)同，復蓋各細胞周期，達到提高殺傷力的目的。根據(jù)藥代動力學的原理，細胞周期非特異性藥物劑量增加1倍，其殺傷強度可增加數(shù)倍。DXM除具有減少全身照射毒副反應外，尚能抑制白血病細胞G1期，降低細胞因子合成，下調(diào)bcl-2癌基因表達，增強Ara-C、DNR抗癌作用，誘導白血病細胞凋亡7，8。另外，本方案先化療，后進行全身照射，并摻入DNA抑制藥(BCNU、CTX、DNR、Ara-C)，干擾了DNA分子修復，具有增強放療敏感性作用5。因此，本預處理方案總殺傷強度大，足以殺滅患者體內(nèi)殘存的109白血病細胞，因此，本組ABMT植活者10例均持續(xù)緩解，無復發(fā)，中位持續(xù)緩解時間達3.2年。方案相關毒性分析，通過動物和臨床一期試驗，證明提高化療藥物劑量的限制性毒性主要是化療藥物對骨髓造血功能的抑制，而對其它臟器功能影響不大。在ABMT支持下機體的最大耐受劑量約為常規(guī)化療劑量的510倍，本方案的實際用量僅為最大用量的16.7%64%，它的毒副反應輕。按照WHO-Bearman方案相關毒性判斷標準，0度(正常)者