乳腺癌的內(nèi)科治療.ppt

乳腺癌的內(nèi)分泌治療,于波濤,2016.6成都,.,一、乳腺癌流行病學(xué),乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤，2015年我國新增乳腺癌患者27.2萬，預(yù)計(jì)2020年我國乳腺癌患者將達(dá)250萬。2008年以來乳腺癌發(fā)病率增加20%，病死率增加14%。,.,引起乳腺癌的非遺傳因素：,月經(jīng)初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少未哺乳自然或人工流產(chǎn)絕經(jīng)晚激素替代療法：NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替代療法的婦女，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的婦女每年乳癌的危險(xiǎn)率增高8，單用雌激素的為1。激素在乳癌的危險(xiǎn)因素中扮演了很重要的角色,.,乳腺癌特點(diǎn),可通過鉬靶X線機(jī)早期發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌可接受保乳治療早期病變即可隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這種微小轉(zhuǎn)移病灶可靜止?jié)摲鼣?shù)年或更長時(shí)間后復(fù)發(fā)。因此，認(rèn)為乳腺癌是一種全身性疾病，應(yīng)序貫地、合理地安排各種治療，以發(fā)揮他們不同時(shí)效的優(yōu)勢?？赏ㄟ^預(yù)后因素評(píng)估的結(jié)果指導(dǎo)治療方案的選擇和預(yù)測病人的發(fā)展規(guī)律,.,外科主要治療手段：,二、乳腺癌目前的治療手段,手術(shù)治療,內(nèi)科主要治療手段：,化療,內(nèi)分泌治療,放療,生物治療,.,三、乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史,1836年,Cooper觀察到乳腺腫瘤的生長與月經(jīng)周期相關(guān)。1896年,Beatson報(bào)道在幾個(gè)絕經(jīng)前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)了退縮。1952年Huggins和Bergenstal報(bào)道切除腎上腺后可使部分乳腺癌患者的轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)退縮。內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn)（19591966）之后，使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇，并可預(yù)測療效。1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市,.,ER的發(fā)現(xiàn),靶器官對(duì)雌激素的高親和性導(dǎo)致了其受體的發(fā)現(xiàn)，其可以和標(biāo)記的雌激素相結(jié)合但不改變其結(jié)構(gòu)。E.V.JensenandH.I.JacobsonBasicguidestothemechanismofestrogenactionRecProg.HormoneRes1962.18:387-414.,.,ER的作用途徑,雌激素受體位于細(xì)胞內(nèi)，處于無活性狀態(tài)，當(dāng)與配體結(jié)合時(shí)形成活化狀態(tài)，與相應(yīng)的DNA結(jié)合，誘導(dǎo)相應(yīng)的mRNA轉(zhuǎn)錄。,E2=雌二醇ER=雌激素受體E2ER=ERE2復(fù)合物PgR=孕激素受體,.,乳腺癌的進(jìn)展過程,0510,年*,非常早期乳腺癌臨床不能發(fā)現(xiàn),細(xì)胞數(shù),細(xì)胞增殖的倍數(shù),0510152025303540,10121010108106104102,1mm,1cm,10cm,DCIS,臨床乳腺癌,DCIS=Ductalcarcinomainsitu.*Note:90-daydoubling40doublings=3,600days(approximately10years).HarrisJR,etal,eds.BreastDiseases,2nded.Philadelphia:JBLippincott;1991:165-189.,.,正?；瘜W(xué)預(yù)防癌前病變DCIS原發(fā)性乳腺癌新輔助治療手術(shù)后輔助治療轉(zhuǎn)移性姑息性治療,不同階段治療的名稱,.,乳腺癌細(xì)胞的分類,激素依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素具有反應(yīng)性，多數(shù)對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。激素非依賴性乳腺癌細(xì)胞對(duì)生理劑量的性激素不具有反應(yīng)性，多數(shù)情況下對(duì)內(nèi)分泌治療不敏感。,.,激素依賴性乳腺癌的特點(diǎn),表達(dá)功能性的ER和PR組織學(xué)分級(jí)低S期細(xì)胞的比例低，多為二倍體細(xì)胞往往具有長的無病生存間期轉(zhuǎn)移的部位多為淋巴結(jié)、軟組織等臨床進(jìn)程緩慢在老年患者中多見對(duì)內(nèi)分泌治療具有敏感性,.,乳腺癌中重要的生物學(xué)指標(biāo)：ER和PR,ER和PR的檢測：是所有乳腺癌治療開始前所需了解的分子指標(biāo)，包括術(shù)前、術(shù)后和復(fù)發(fā)性乳腺癌的治療是選擇治療方案的重要標(biāo)志，ER與PR陰性者化療敏感性高于陽性者是所有乳腺癌治療手段選擇的標(biāo)準(zhǔn),.,ER和PR的臨床意義,提示其預(yù)后較好對(duì)內(nèi)分泌治療敏感并不提示對(duì)化療不敏感,.,四、內(nèi)分泌治療,.,選擇內(nèi)分泌治療的依據(jù),ER狀態(tài)：ER有效率50，ER有效率10%。絕經(jīng)狀態(tài):絕經(jīng)前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳（負(fù)反饋），LH-RH類似物可達(dá)到“卵巢切除”效果受侵器官：軟組織受侵的有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳藥物毒副反應(yīng)：較輕，一般狀況差、老年性病人較適用,.,各期乳腺癌治療原則,I期：手術(shù)治療（改良根治或保乳手術(shù)），目前趨向保乳放療。對(duì)高危病人可考慮術(shù)后化療II期：先手術(shù)（也可先化療），術(shù)后化療，選擇性放療。III期：一般先行化療，然后手術(shù)，術(shù)后化、放療。以上各期病人，如果受體陽性，則在化放療結(jié)束后給予內(nèi)分泌治療;Her2過表達(dá)者考慮生物治療IV期：采用化療和內(nèi)分泌治療為主的綜合治療,.,內(nèi)分泌治療的目標(biāo),抑制或者阻斷雌激素的形成阻雌激素的作用下調(diào)節(jié)雌激素受體的表達(dá),.,內(nèi)分泌機(jī)制,(B)絕經(jīng)后,GNRH類似物,Breastcarcinoma,Breastcarcinoma,抗雌激素,卵巢,抗雌激素,(A)絕經(jīng)前,腎上腺,雌激素,雌激素,雄烯二酮,芳香化酶抑制劑,周圍的芳香化,GNRH:促性腺激素釋放激素,.,目前用于乳腺癌內(nèi)分泌治療方法,非藥物治療,藥物治療,非藥物治療主要有：手術(shù)、放化療,藥物治療主要有：雌激素受體拮抗劑、芳香化酶抑制劑等,.,手術(shù)治療腎上腺切切除術(shù)及腦垂體切除術(shù)：絕經(jīng)后和已切除卵巢的婦女，進(jìn)一步降低雌激素的水平，目前已被芳香化酶抑制類藥物取代而極少使用。雙側(cè)卵巢切除術(shù)：絕經(jīng)前或者絕經(jīng)后1年以內(nèi)的患者療效較好，對(duì)35歲以下年輕患者療效較差。,腦垂體切除術(shù),非藥物治療,.,非藥物治療,放療去勢,放療去勢主要優(yōu)勢在于可以使患者避免手術(shù)，但其療效不如雙側(cè)卵巢切除術(shù)。放療去勢的效果與放射劑量以及患者的年齡有關(guān)，與雙側(cè)卵巢切除術(shù)相比，放射去勢后患者的雌激素水平下降速度較為緩慢，療效較慢。其不良反應(yīng)明顯，限制了它的應(yīng)用。,.,藥物治療,雌激素受體拮抗劑:選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）芳香化酶抑制劑(非選擇性和選擇性)LH-RH類似物孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,.,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑SERMs,是目前應(yīng)用最多的內(nèi)分泌治療方法，廣泛應(yīng)用與各期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療。它能與雌激素競爭激素受體，阻斷雌激素相關(guān)基因的表達(dá)，使癌細(xì)胞維持在G1期，從而減慢細(xì)胞的分裂和生長SERMs分為三類：刺激素衍生物：三氧苯胺其他非載體復(fù)合物：雷洛昔芬、屈洛昔芬；因這幾種新藥療效均不優(yōu)于三苯氧胺，故不常用。甾體類復(fù)合物，具有及噶抗雌激素作用，如氟維司群,雌激素受體拮抗劑,.,手術(shù)和放射去勢并發(fā)癥較多，患者身心創(chuàng)傷較大。藥物治療并發(fā)癥較少，不會(huì)給患者帶來較大的心理創(chuàng)傷。目前，手術(shù)和放射去勢有逐漸被TAM及LHRH類藥物所代替的趨勢。,藥物治療較非藥物治療的優(yōu)點(diǎn)：,.,（一）雌激素受體拮抗劑,.,非固醇類抗雌激素藥物結(jié)構(gòu)與雌激素相似，存在Z型和E型兩個(gè)異構(gòu)體，其中Z型則具有抗雌激素作用，其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與ER競爭結(jié)合，形成受體復(fù)合物，阻止雌激素作用的發(fā)揮，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖。,I.他莫昔芬（三苯氧胺）,.,TAM可調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，如蛋白激酶C、鈣調(diào)蛋白、轉(zhuǎn)化生長因子、元癌基因c-myc、光門蛋白酶、細(xì)胞分類素等。促進(jìn)白介素-2的生成，提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用TAM不僅能與雌激素競爭激素受體，還具有類似雌激素作用。對(duì)ER陽性患者有效率可達(dá)60%,對(duì)ER陰性患者有效率低于10%。,他莫昔芬,.,他莫昔芬,起效時(shí)間：412周有效率：ER陽性的病人有效率5070。ER陰性的病人有效率510EBCTOG（1992）報(bào)告：術(shù)后輔助用藥1，2，5年，其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率降低的比率分別為21、28和50。10年內(nèi)的死亡率下降50。推薦：三苯氧胺至少服用5年,.,Tamoxifen:ImprovementinDisease-FreeSurvival,Years,100,%Recurrence-free,90,80,60,40,20,0,5,10+,0,Node-ve:14.9%SD1.4:2P0.00001Node+ve:15.2%SD2.5:2P0.00001,Node-ve,Node+ve,87.4,79.2,74.9,75.6,64.3,59.7,58.3,44.5,70,50,30,10,AbsoluteRecurrenceReduction,Tamoxifen(5y),Placebo,Placebo,TamoxifenTamoxifeny),RecurrenceasFirstEvent,ReprintedfromTheLancet,vol351,EarlyBreastCancerTrialistsCollaborativeGroup,1451,1998,withpermissionfromElsevierScience.,他莫昔芬,.,降低復(fù)發(fā)47%(5年)降低死亡26%(5年)側(cè)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低50%-EBCTCGoverview,2000,他莫昔芬,.,他莫昔芬的應(yīng)用,TAM為絕經(jīng)前乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)分泌治療藥物，上世紀(jì)七十年代至今，仍是目前全球使用最廣泛的輔助內(nèi)分泌藥物。TAM作為低毒性的內(nèi)分泌一線用藥，一般不主張與其他內(nèi)分泌治療合用，推薦劑量為10mg，每日2次。根據(jù)目前的詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，TAM輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間為5年。,他莫昔芬,.,他莫昔芬的優(yōu)點(diǎn),減少對(duì)側(cè)乳腺癌的發(fā)生。具有選擇性刺激素樣作用，從而減少絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生的作用。調(diào)節(jié)血脂，從而降低絕經(jīng)后婦女心血管疾患的發(fā)生率。,他莫昔芬,.,他莫昔芬副作用,所有的內(nèi)分泌治療都能干擾雌激素的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生與絕經(jīng)相同的反應(yīng)，如潮熱，陰道干燥、惡心等副作用。TAM可引起一些嚴(yán)重的副作用如：A.增加子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性（約5%），建議長期服用TAM的患者，每年至少進(jìn)行1-2次子宮B超或內(nèi)膜活檢。B.增加血栓發(fā)生的危險(xiǎn)(3%)，包括靜脈血衫形成和初衷危險(xiǎn)還可增加白內(nèi)障的發(fā)生。,他莫昔芬,.,II.抗雌激素藥物法樂通,作用機(jī)理、療效與TAM相似子宮內(nèi)膜增生的劑量是TAM的40倍，故法樂通引起子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)小脂肪肝的發(fā)生率比TAM低,托瑞米芬（Toremifen，法樂通）,.,（二）芳香化酶抑制劑(AIs),.,參與腫瘤局部雌激素形成的途徑,雄烯二酮,E1,E2,芳香化酶,17HSD1,睪酮,E1S,E2S,硫酸酶,硫酸酯酶,硫酸酶,硫酸酯酶,芳香化酶,芳香化酶抑制劑,E1:雌酮E1S:硫酸雌酮E2:雌二醇E2S:硫酸雌二醇,.,芳香化酶,芳香化酶,芳香化酶的分布及其作用,腎上腺,周圍組織,絕經(jīng)后婦女,腫瘤,受體,芳香化酶抑制劑,.,第一代,第二代,第三代,安魯米特,法屈唑蘭他龍,阿那曲唑依西美坦來曲唑,AIs代表藥物,芳香化酶抑制劑,.,不同芳香化酶的結(jié)構(gòu),非甾體類抑制劑,載體類抑制劑,芳香化酶抑制劑,.,來曲唑Letrozole,來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物，2.5mg的片劑，每日一片。025試驗(yàn)（29個(gè)國家參加的III期臨床，900多名局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌）結(jié)果（圣安東尼奧會(huì)議）顯示：TimeToProgression:TTP41wvs26wObjectiveResponseRate:ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit:RCB(CR+PR+SD6months)49wvs38w軟組織、骨、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人TTP分別為：56wvs28w,42wvs27w,36wvs20w_作為一線優(yōu)于他莫昔芬,芳香化酶抑制劑,.,依西美坦（ExemestaneTablets，阿諾新）,依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑，最早由PharmaciaUpjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準(zhǔn)在美國上市，適應(yīng)證為：經(jīng)三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后晚期乳腺癌。該藥為片劑，口服吸收快，達(dá)峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降，平均終末半衰期為24小時(shí)。臨床推薦劑量為：25mg,每日一次。不良反應(yīng)：灼熱感13惡心9乏力8,芳香化酶抑制劑,.,依西美坦優(yōu)點(diǎn)：,是強(qiáng)效、專一、不可逆的芳香化酶抑制劑有較高的客觀有效率和臨床獲益率有效抑制體內(nèi)雌激素水平有效降低復(fù)發(fā)率，延長生存期口服方便，一日一次對(duì)于輕度肝腎功能不全者不需要調(diào)節(jié)給藥劑量,芳香化酶抑制劑,.,AIs較三苯氧胺有哪些優(yōu)勢？療效,三苯氧胺被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療至少有25年的歷史手術(shù)后三苯氧胺治療5年能使乳腺癌復(fù)發(fā)危險(xiǎn)性較低一半最近的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，芳香化酶抑制劑在治療早期和晚期乳腺癌方面比三氧苯胺更有效目前所有的三種芳香化酶抑制劑（阿那曲唑、依西美坦和來曲唑）都有證據(jù)支持能夠在不同的情況下替代三氧苯胺上述藥物哪些更好？迄今尚無對(duì)比研究資料,.,AIs比三氧苯胺有哪些優(yōu)勢？耐受性,芳香化酶抑制劑與三氧苯胺的作用機(jī)制不同，因此產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用液比較少不同的芳香化酶抑制劑有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，因此其副作用特點(diǎn)液可能不同與三氧苯胺相比，芳香化酶抑制劑骨骼系統(tǒng)的副作用可能比較多，但可給予高危人群增加骨骼強(qiáng)度的藥物來預(yù)防,.,（三）LH-RH類似物,.,與LHRH競爭腺垂體的LHRH受體，減少促黃體素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，從而使體內(nèi)雌激素水平降低。目前已經(jīng)基本成為絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期激素依賴性患者不可逆性卵巢切除的替代療法。代表藥：戈舍瑞林（諾雷得），于2002年被美國FDA批準(zhǔn)用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療。,LH-RH類似物,25屆ESMO大會(huì)報(bào)告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似。,LH-RH類似物,.,適應(yīng)證：絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人有效率：絕經(jīng)前3250（ER病人療效較好）絕經(jīng)后10，不如其它內(nèi)分泌藥物,LH-RH類似物,LH-RH類似物,.,戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25屆ESMO大會(huì)報(bào)告：淋巴結(jié)陽性、受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60的病人面部潮紅起效時(shí)間：1個(gè)月閉經(jīng)率近100,LH-RH類似物,.,LH-RH拮抗劑優(yōu)點(diǎn)：,快速抑制腦垂體促黃體生成素合成，從而引起女性血清雌二醇的下降。無初期用藥暫時(shí)增加男性血清睪丸酮和女性血清雌二醇的濃度，不造成腫瘤flare現(xiàn)象。醋酸西曲瑞克Cetrorelix,LH-RH類似物,.,1、我國絕經(jīng)前婦女乳腺癌較多。2、LHRHa等于卵巢切除術(shù)3、LHRHa+TAM優(yōu)于單用TAM4、芳香化酶抑制劑優(yōu)于TAM5、研究證明對(duì)絕經(jīng)前ER陽性患者卵巢切除+TAM的效果優(yōu)于CMF化療,LHRH+芳香化酶抑制治療絕經(jīng)期前婦女乳腺癌的新思路，其理由：,.,（四）孕激素類藥物,.,孕激素類藥物,抑制下丘腦促性腺激素釋放素，進(jìn)而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌，減少雌激素生成。誘導(dǎo)肝還原酶，加速體內(nèi)雄激素降解，雌激素合成減少。與PR結(jié)合后競爭性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合。降低IL-6水平，從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況。,孕激素類藥物,.,甲羥孕酮,適應(yīng)證：絕經(jīng)后病人藥物：甲羥孕酮前46周1000mg/日，然后減量為500mg/日甲地孕酮40mg/次，4次/日有效率：總緩解率約28（1456）。絕經(jīng)10年以上50，不足5年20。副作用：肥胖、體液潴留、高血糖、高血壓,孕激素類藥物,.,孕酮與TAM、AIs的比較,孕酮對(duì)絕經(jīng)后和雌激素受體陽性療效較好，對(duì)絕經(jīng)年限較長者療效較好，閉經(jīng)10年以上有效率達(dá)43%，而絕經(jīng)5年以下者有效率僅為20%。TAM治療失敗者應(yīng)用孕酮治療有效率達(dá)26%，而孕酮治療失敗應(yīng)用TAM有效率僅為0.5%。孕酮治療失敗后不能再用TAM治療。對(duì)AIs無效的晚期病人孕激素類藥物仍然有效,孕激素類藥物,.,（五）臨床用藥選擇,.,臨床用藥選擇,促性腺激素釋放激素（LH-RH）類似物對(duì)性腺有直接抑制作用，是比較理想的替代卵巢去勢的方法。TAM的療效穩(wěn)定，毒性低，失敗后用其它藥物仍有2530的療效，芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率10。因此TAM作為一線藥物。對(duì)全身狀況差、虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的病人，孕激素可作為一線藥物。,.,臨床用藥選擇,TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥物治療的隨機(jī)對(duì)照分析表明，除了TAM加強(qiáng)的松略優(yōu)于TAM單藥外，加其它激素即不增加療效，也不改善效應(yīng)時(shí)間。有報(bào)到TAM和孕激素每28周交替治療，效果可能有所增加，還需進(jìn)一步驗(yàn)證。TAM與化療的給藥順序：一般主張化療結(jié)束后給予TAM。因TAM使細(xì)胞阻滯于G0/G1期。,.,.,.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則（1）,治療目的：在于緩解腫瘤引起的相關(guān)癥狀，在確保病人生存質(zhì)量的前體下盡量延長其生命。轉(zhuǎn)移的確定：任何懷疑又轉(zhuǎn)移的病人都要仔細(xì)檢查，確定癥狀及轉(zhuǎn)移的部位，以盡量對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體預(yù)后分析，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨福ㄊ中g(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等）,.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則（2）,無病生存期：無病生存期越長，病人對(duì)內(nèi)分泌治療的效果越好。這種相關(guān)性可能是因?yàn)闊o病生存期長則腫瘤細(xì)胞生長更慢，細(xì)胞分化程度更高首次治療：首次內(nèi)分泌治療有效，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)以后，用另一種內(nèi)分泌治療往往也有效。,.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則（3）,有效率：1/3未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人用內(nèi)分泌治療有效。ER+者有效率50-60%，而ER+PR+者可達(dá)到65-75%，二線內(nèi)分泌治療的有效率通常較難估計(jì)，一般一線有效，二線也有效，若無效，則二線治療有效率3030%。但是對(duì)于軟組織和骨轉(zhuǎn)移二