上海乙肝醫(yī)院_病毒性肝炎2015治療指南

1 病毒性肝炎2015治療指南 上海長江醫(yī)院肝病診療中心 上海乙肝醫(yī)院 病毒性肝炎類型劃分 甲型肝炎病毒 HAV RNA乙型肝炎病毒 HBV DNA丙型肝炎病毒 HCV RNA丁型肝炎病毒 HDV RNA戊型肝炎病毒 HEV RNA 慢性肝炎治療標準 指南 抗病毒治療干擾素普通干擾素 長效干擾素 聚乙二醇化干擾素 2a 2b 核苷 酸 類拉米夫定阿德福韋酯替比夫定恩替卡韋替諾福韋 慢性肝炎治療原則 指南 抗炎 抗氧化 保肝治療甘草酸制劑 水飛薊素制劑 多不飽和卵磷脂制劑以及雙環(huán)醇等 有不同程度的抗炎 抗氧化 保護肝細胞膜及細胞器等作用 臨床應用可改善肝臟生化學指標抗纖維化治療有研究表明 經IFN 或核苷 酸 類似物抗病毒治療后 從肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕 因此 抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎有多個抗肝纖維化中藥方劑有一定療效 但需要進一步進行大樣本 隨機 雙盲臨床試驗 并重視肝組織學檢查結果 以明確其療效 干擾素抗病毒療效的預測因素 可取得較好療效的因素 1 治療前ALT水平較高 2 HBVDNA 2 108拷貝 ml 4 107IU mL 3 女性 4 病程短 5 非母嬰傳播 6 肝組織炎癥壞死較重 纖維化程度輕 7 對治療的依從性好 8 無HCV HDV或HIV合并感染者 9 HBV基因A型 10 治療12或24周時 血清HBVDNA不能檢出 治療前ALT HBVDNA水平和HBV基因型 是預測療效的重要因素 干擾素治療結束后HBsAg消失率 0 5年 3年 7 30 PEGIFN 2b HEPATOLOGY Vol 49 No 5 Suppl 2009S105 52周治療結束 78周隨訪結束 0 10 20 30 40 50 7 5 7 7 Janssenetal Lancet2005 佩樂能治療的HBsAg消失率 基因B型的HBsAg血清轉換率更高 1 FlinkHJ etal AmJGastro 2006 101 297 303 2 HadziyannisS etal EASL2005 佩樂能 PEG IFNa 2b 1 PEG IFNa 2a 2 0 3 6 9 12 15 An 23 2 0 0 Bn 76 Cn 162 Dn 9 18 22 病人 21 24 佩樂能治療HBeAg 乙肝長期隨訪結果 HBeAg 36 HBsAg 7 81 仍維持HBeAg 11 HBsAg 1 Janssenetal Lancet20052 Busteretal GastroenterologyVol135 No22008 達到HBeAg消失者的HBsAg消失率較高 1 Janssenetal Lancet20052 Busteretal GastroenterologyVol135 No22008 0 2 4 6 8 10 12 14 0 16 32 48 64 78 周 0 2 4 6 8 10 12 ALT HBVDNA ALT xULN 佩樂能 0 5 10 15 20 25 0 16 32 48 64 78 周 0 2 4 6 8 10 12 LogHBVDNA 佩樂能 LAM 宿主免疫誘導的ALT升高 病毒復制誘導的ALT升高 Flinketal Gut2005 根據肝炎發(fā)作的ALT預測應答 1 77 13 15 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 應答率 宿主自發(fā) 不確定 病毒誘導 Flinketal Gut2005P 0 001 N 17 N 24 N 26 根據肝炎發(fā)作的ALT預測應答 2 基線HBVDNA 109copies ml Janssen congresspresentation IFN LAM失敗者 HBeAg血清轉換率 NR Non responder不應答者 AmJGastroenterol2006 101 2523 佩樂能治療普通IFN或拉米夫定失敗者治療前ALT 4 ULN 應答率 50 P 0 036 P 0 28 P 0 29 AmJGastroenterol2006 101 2523 Martijn Jetal Hepatology2006 44 721 727 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 5 4 3 2 0 4周早期下降 n 23 HBeAg消失 51 HBsAg消失 4 周 4 32周延遲下降 n 32 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 2 HBeAg消失 63 HBsAg消失 22 周 LogHBVDNA 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 11 10 9 8 7 6 52周治療結束后下降 n 11 HBeAg消失 27 HBsAg消失 0 周 32 52晚期下降 n 13 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 9 8 7 6 5 4 3 2 HBeAg消失 31 HBsAg消失 0 周 80 72 64 56 48 40 32 24 16 8 0 LogHBVDNA 10 9 8 7 6 0 78周無下降 n 44 HBeAg消失 11 HBsAg消失 0 HBeAg消失指78周隨訪結束時的應答率 HBVDNA延遲下降 4 32周 的應答率最高 干擾素的不良反應及其處理 1 流感樣癥候群表現在睡前注射IFN 或在注射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥2 一過性外周血細胞減少如中性粒細胞絕對計數 0 75 109 L和 或 血小板 50 109 L 應降低IFN 劑量 如中性粒細胞絕對計數 0 5 109 L和 或 血小板 30 109 L 則應停藥3 精神異常表現對癥狀重者 應及時停用IFN 必要時神經精神科診治4 自身免疫性疾病5 其他少見的不良反應腎臟損害 心血管并發(fā)癥 視網膜病變 聽力下降和間質性肺炎等 應停止干擾素治療 從指南更新到臨床藥物選擇 18 19 LeungN etal Hepatology2006 44 Suppl1 554A Abstract982 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140 154 168 l l l l l l l PCR測得的HBVDNA平均改變 log10拷貝 毫升 治療持續(xù)時間 天 ETV0 5mg N 33 l l l 6 97 24周時病毒載量的下降 4 12 對于基線HBVDNA較高的HBeAg 初治患者2周降低 4Log 平均值 ETV強效抑制HBV復制HBVDNA下降速度快 20 ChangTT etal HEPATOLOGY2010 52 886 893 ETV長期治療可使患者獲得顯著組織學改善 抗HBV治療停藥指征 1 Yun FanLiaw 2008APASLguildelineforHBVmanagement HepatolInt 2008 2 263 283 EuropeanAssociationforthestudyoftheliver JounalofHepatology50 2009 227 242 Anna S F Loketal Hepatology 2009 50 1 36 中國 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 中華肝臟雜志2011年1月第19卷第1期 p13 21 慢性乙肝不規(guī)范治療的患者增多 多數患者不能堅持抗病毒治療 63 2 自行中斷過治療 65 只能堅持1 3年的治療1相當比例患者對于長期抗病毒治療的理念認識不足 關于中國慢乙肝患者抗病毒治療療程的問卷調查2 1 莊輝 規(guī)范乙肝的抗病毒治療 中國醫(yī)學論壇報 2010 6 3 2 2009年7月6日中國肝炎基金會主辦 百家醫(yī)院與你同行百萬患者共抗乙肝 調研數據分析報告 23 核苷 酸 類藥物的耐藥率 23 1 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 臨床肝膽病雜志2011 27 1 1 162 EASLClinicalPracticeGuidelines managementofchronichepatitisB JHepatol 2009 50 2 p 227 42 3 LokAS131 6 1743 51 24 24 YangH etal Hepatology2003 38 705A LaiCL etal Hepatology2003 38 262A 拉米夫定 恩替卡韋 替比夫定 恩曲他濱 V173L L180M A181V A184G S202I M204I M204V N236T M250V 阿德福韋酯 YMDD 核苷 酸 類似物交叉耐藥譜 25 核苷 酸 類藥物治療的安全性 1 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 臨床肝膽病雜志2011 27 1 1 162 LokAS McMahonBJ Hepatology 2009 50 3 p 661 2 25 病毒不完全抑制導致耐藥病毒成為優(yōu)勢株 抗病毒治療 時間 HBV復制 F Zoulim etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29 強效抗病毒藥物降低耐藥的危險 F Zoulim etalJViralHepatitis2007Vol14S1p29 高耐藥基因屏障的藥物不容易產生耐藥 204 180 236 or181 野生型病毒 ADVr病毒 LdTr病毒 LVDr病毒 M204I LdT USprescribinginformationforEpivir HBV Hepsera Baraclude andTyzeka FungSK etal JHepatol2006 44 283 290 LocarniniS etal JHepatol2006 44 422 431 AhnSH etal Hepatology2007 46 Suppl 1 642A TenneyDJ etal AntimicrobAgentsChemother2004 48 3498 3507 Baraclude entecavir SummaryofProductCharacteristics Bristol MyersSquibbPharmaEEIG January2008 ETVr病毒 中國研究 拉米夫定聯合阿德福韋酯HBVDNA轉陰率高 邱源旺 等 乙型肝炎病毒YMDD變異患者抗病毒治療144周的臨床研究 第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點和熱血學術會議匯編 72 4 120例拉米夫定耐藥患者分4組 A組30例換用ADV B組30例ADV聯合LAM治療12周后 單用ADV C組30例ADV聯合LAM D組30例換用恩替卡韋1mg 天 治療144周 ETV1 0mg n 24 ADV10mg n 44 LAM ADV10mg n 36 預先 治療病毒學 生化學 隨機1 1 1 研究終點 2年 6個月病毒學 生化學 12個月病毒學 生化學 6月 12月 HJKimetal JournalofGastroenterologyandHepatology25 2010 1374 80 主要臨床終點 6個月到研究結束期間HBVDNA下降次要臨床終點 HBVDNA陰性 ALT復常 HBeAg轉陰 轉換 病毒學突破和基因型耐藥 副作用 目的 比較拉米夫定 LAM 耐藥患者換用恩替卡韋 ETV 單藥 阿德福韋酯 ADV 單藥或加用ADV聯合治療的療效方法 韓國研究 拉米夫定聯合阿德福韋酯對比換用ETV研究LAM ADVvsETV1 0mg n 104 LAM耐藥患者聯合ADV治療HBVDNA轉陰率最高 治療6個月時 LAM ADV治療組HBV DNA轉陰 率顯著高于換用恩替卡韋組和換用阿德福韋酯組 Kim H J etal JGastroenterolHepatol 2010 25 8 p 1374 80 結果 轉陰 PCR檢測HBVDNA 300copies mL 丙型肝炎的治療 干擾素 利巴維林 HCV感染的預后 100位HCV急性感染 AdaptedfromAlterHF SeeffLB SeminLiverDis 2000 20 17 35 20 痊愈 80 持續(xù)感染 30 穩(wěn)定 慢性 無進展 30 嚴重進展 40 不同程度進展 接受抗病毒治療 50 持續(xù)應答 50 治療失敗 終末期肝病 HCC 肝移植 死亡 病毒學應答模式 持續(xù)性病毒學應答 治愈 無應答 基線 治療 時間 復發(fā) 部分應答 HCVRNA陰性 HCVRNA 治療中反彈 檢測限 6月 2019 12 20 35 慢丙肝定義 何伶俐 慢性丙型肝炎抗病毒治療的新進展 華西醫(yī)學 200924 12 3276 3279 慢性丙肝的定義抗HCV HCV RNA 維持6個月以上伴ALT 或ALT正常 HCV感染后慢性化率50 80 2019 12 20 36 丙肝治療目標 清除或持續(xù)抑制體內的HCV 獲得SVR穩(wěn)定或減輕肝損害 阻止進展為肝硬化 肝衰竭或HCC改善患者的生活質量 特點 用藥時機和時間不良反應療效與基因型檢測及評價如何堅持長期用藥 疾病進展患者的比例 月 安慰劑 n 215 ITT人群 拉米夫定 n 436 P 0 001 拉米夫