第六章 中藥制劑與劑型.doc

中藥制劑與劑型中藥藥劑學系指一門以中醫(yī)藥理論為指導，運用現(xiàn)代科學技術，研究中藥制劑的配制理論、生產技術、質量控制與合理應用等內容的綜合性應用技術科學。中藥藥劑學的常用術語如下。1.制劑根據(jù)藥典、藥品標準等將藥物加工制成具有一定規(guī)格，可直接用于臨床的藥物制品，稱為制劑。2.劑型根據(jù)藥物的性質、用藥目的和給藥途徑，將原料藥加工制成適合于預防、治療和診斷疾病需要的不同給藥形式，稱為藥物劑型，簡稱劑型。劑型的重要性主要體現(xiàn)在：劑型可以影響藥物的有效性與安全性、改變藥物的作用性質、影響藥物的作用速度、決定給藥的途徑等。3.中成藥包括處方藥和非處方藥。第一節(jié)中藥制劑的劑型分類與選擇一、中藥制劑的原料制備中藥制劑的原料包括中藥材、中藥飲片、中藥提取物（總提取物、有效部位、有效成分）。1.中藥材來源于動物、礦物、植物，經過簡單加工或未經加工而取得藥用部位的生藥材即為中藥材。按照藥品管理法的規(guī)定：“城鄉(xiāng)集貿市場可以出售中藥材”。2.中藥飲片中國藥典對中藥飲片定義為：藥材經過炮制后可直接用于中醫(yī)臨床或制劑生產使用的處方藥品。3.中藥提取物凡是經過一定的提取方式從植物、動物、礦物中獲得的用于制劑生產的揮發(fā)油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成分、有效部位等均為提取物。其中有效部位是指從單一植物、動物、礦物等物質中提取的一類或數(shù)類成分組成的提取物，其中結構明確成分的含量應占提取物的50%以上；有效成分是指從植物、動物、礦物等物質中提取得到的天然的單一成分，其單一成分的含量應當占總提取物的90%以上。有效成分一般指化學上的單體化合物，能用分子式和結構式表達。二、中藥制劑的劑型分類（）按物態(tài)分類（1）液體劑型（2）固體劑型（3）半固體劑型（4）氣體劑型（二）按分散系統(tǒng)分類（1）真溶液型液體制劑（2）膠體溶液型液體制劑（3）乳濁液型液體制劑（4）混懸液型液體制劑（三）按制備方法分類（四）按給藥途徑與方法分類（1）經胃腸道給藥的劑型：如糖漿劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、片劑等以及經直腸給藥的灌腸劑、栓劑等。（2）不經胃腸道給藥的劑型：包括注射給藥的劑型；呼吸道給藥的劑型；皮膚給藥的劑型；黏膜給藥的劑型等。三、中藥制劑的劑型選擇（一）劑型與療效劑型不同，藥物的體內行為也不盡相同。（二）劑型選擇的基本原則1.根據(jù)藥物性質2.根據(jù)臨床治療的需要通常不同劑型、不同給藥方式藥物的起效時間快慢為：靜脈注射吸入給藥肌內注射皮下注射直腸或舌下給藥口服液體制劑口服固體制劑皮膚給藥。3.根據(jù)生產和“五方便”的要求第02講中藥制劑衛(wèi)生、穩(wěn)定性及散劑（二）中藥制劑可能被微生物污染的途徑中藥制劑在制備的各個環(huán)節(jié)均可能被微生物污染，其主要途徑包括原藥材、藥用輔料、制藥設備與器械、制藥環(huán)境、操作人員、包裝材料等。二、中藥制劑的穩(wěn)定性（一）影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素中藥制劑的不穩(wěn)定主要是由于藥物的化學降解反應，主要有水解、氧化、異構化、聚合、脫羧等，其中水解、氧化是主要降解途徑。1.易水解和易氧化的藥物類型（1）水解：易發(fā)生水解反應的藥物主要有：酯類藥物：酯類藥物制成水溶液時要特別注意pH的調節(jié)。一般而言，溶液堿性愈強，水解愈快，如穿心蓮內酯在pH7時內酯環(huán)水解極其緩慢，而在偏堿性溶液中則水解加快。酰胺類藥物：一般較酯類藥物難水解，如青霉素等。苷類藥物：如強心苷、洋地黃酊。（2）氧化：易氧化的藥物分子結構類型主要有：具有酚羥基或潛在酚羥基的有效成分，如黃芩苷等。含有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油等。2.影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素（1）處方因素：pH：以H+和OH-為催化劑的反應，稱為專屬酸、堿催化反應。溶劑、基質及其他輔料的影響：對于易水解的藥物，有時采用非水溶劑如甘油、乙醇或丙二醇等使其穩(wěn)定，有時加入表面活性劑，利用所形成膠束的屏障作用而延緩水解。（2）制劑工藝（3）貯藏條件：溫度光線氧氣和金屬離子濕度和水分包裝材料。3.制劑的包裝與貯藏要求遮光：用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑色包裝材料包裹的無色透明、半透明容器。密閉：防止塵土及異物進入。密封：防止風化、吸潮、揮發(fā)或異物進入。熔封：防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：貯藏溫度不超過20。涼暗處：在避光條件下貯藏且溫度不超過20。冷處：貯藏溫度為210。常溫：貯藏溫度為1030。（二）提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法1.延緩藥物水解的方法（1）調節(jié)pH（2）降低溫度（3）改變溶劑：在水溶液中很不穩(wěn)定的藥物，可用乙醇、丙二醇、甘油等極性較小的溶劑，以減少藥物水解。（4）制成干燥固體2.防止藥物氧化的方法（1）降低溫度（2）避光（3）驅逐氧氣（4）添加抗氧劑（5）控制微量金屬離子（6）調節(jié)pH背記技巧酯胺苷酯易水解，酚基不飽易氧化；延緩降解兩招同，調pH降溫度；改溶制固防水解，其余防氧不難記。X 型題：1.延緩藥物水解的方法有A.調節(jié)pHB.降低溫度C.改變溶劑D.制成干燥固體E. 驅逐氧氣2.延緩藥物氧化的方法有A.降低溫度B.避光C.控制微量金屬離子D.調節(jié)pHE.添加抗氧劑第三節(jié)散劑一、散劑的特點散劑有以下特點：比表面積較大，易分散有利吸收、起效迅速；制備簡便；外用對瘡面有一定的機械性保護作用；口腔科、耳鼻喉科、傷科和外科多有應用，也適于小兒給藥。但因比表面積較大，散劑易吸潮、藥物成分化學活性增強而容易散失、氧化。所以易吸濕或易氧化變質的藥物、刺激性大的藥物、含揮發(fā)性成分多且劑量大的藥物不宜制成散劑。二、散劑的分類散劑可根據(jù)醫(yī)療用途、組成、性質及劑量等進行分類。（1）按醫(yī)療用途分類：可分為內服散劑和外用散劑。（2）按藥物組成分類：可分為單味藥散劑和復方散劑。（3）按藥物性質分類：可分為普通散劑和特殊散劑。特殊散劑又分為含毒性藥散劑；含低共熔成分散劑；含液體成分散劑。（4）按劑量：可分為分劑量散劑和非劑量散劑。分劑量散劑按單次劑量分裝；非劑量散劑按多次使用的總劑量包裝，患者按醫(yī)囑自己分取劑量應用。分劑量散劑多為內服散劑，而非劑量散劑多為外用散劑。三、散劑的質量要求（一）散劑生產與貯藏的有關規(guī)定1.除另有規(guī)定外，內服散劑應為細粉；兒科用及外用散劑應為最細粉。2.制備含有毒性藥、貴重藥或藥物劑量小的散劑時，應采用配研法混勻并過篩。3.多劑量包裝的散劑應附分劑量的用具；含有毒性藥的內服散劑應單劑量包裝。4.除另有規(guī)定外，散劑應密閉貯存，含揮發(fā)性藥物或易吸潮的散劑應密封貯存。（二）散劑的質量檢査項目與要求粒度：用于燒傷或嚴重創(chuàng)傷的外用散劑，除另有規(guī)定外，通過七號篩的粉末總量不得少于95%。外觀均勻度：應色澤均勻，無花紋與色斑。水分：除另有規(guī)定外不得過9.0%。裝量差異裝量無菌微生物限度第03講浸出制劑第四節(jié)浸出制劑一、浸出制劑的特點與分類（一）浸出制劑的特點浸出制劑以常用水和不同濃度的乙醇為溶劑。以水為溶劑時，多用煎煮法制備；采用其他非水溶劑時，可選用滲漉法、浸漬法、回流提取法等方法制備。浸出制劑主要特點為：符合中醫(yī)藥理論，體現(xiàn)方藥復方成分的綜合療效；湯劑還可適應中醫(yī)辨證施治的需要；藥效緩和、持久、副作用?。环脛┝枯^小、使用方便；部分浸出制劑可用作其他制劑的原料；但某些浸出制劑穩(wěn)定性較差。（二）浸出制劑的分類根據(jù)浸提溶劑和成品情況，浸出制劑可分為：水浸出制劑，如湯劑、合劑等；醇浸出制劑，如藥酒、酊劑、流浸膏劑等，有些流浸膏雖然是用水浸出中藥成分，但成品中仍需加有適量乙醇；含糖浸出制劑，如煎膏劑、糖漿劑等；無菌浸出制劑，如中藥注射劑、滴眼劑等；其他浸出制劑，除上述各種浸出制劑外，還有用中藥提取物為原料制備的顆粒劑、片劑、濃縮丸劑、栓劑、軟膏劑、氣霧劑等。二、湯劑與合劑（一）湯劑湯劑主要供內服，也可共含漱、洗浴、熏蒸之用。煎藥溶劑大多使用自來水或制藥純水，加水量一般為中藥飲片的58倍，或浸過飲片面210cm，二煎加水量適當減少。煎煮火候應沸前武火，沸后文火。湯劑煎煮時間通常頭煎4560分鐘，二煎2030分鐘。一般煎煮23次。（二）合劑1.合劑的特點合劑系指飲片用水或其他溶劑，采用適宜的方法提取制成的口服液體制劑，其中單劑量灌裝者也可稱為口服液。2.合劑的質量要求合劑若加蔗糖，除另有規(guī)定外，含糖量一般不高于20%（g/ml）。三、糖漿劑與煎膏劑（一）糖漿劑1.糖漿劑的特點糖漿劑含蔗糖量應不低于45%（g/ml）。（二）煎膏劑（膏滋）煎膏劑的特點煎膏劑系指飲片用水煎煮，取煎煮液濃縮，加煉蜜或糖（或轉化糖）制成的半流體制劑，俗稱膏滋。煎膏劑多以滋補為主，兼有緩和的治療作用。四、酒劑與酊劑（）酒劑1.酒劑的特點酒劑系指飲片用蒸餾酒提取制成的澄清液體制劑。酒劑多供內服，也可外用，必要時加糖或蜂蜜矯味。酒劑組方靈活，制備簡便，劑量較小，服用方便，且不易霉變，易于保存。但兒童、孕婦、心臟病及高血壓患者不宜服用。2.酒劑的質量要求內服酒應以谷類酒為原料?？捎媒n法、滲漉法或其他適宜方法制備。酒劑中可加入適量的糖或蜂蜜調味。按照中國藥典規(guī)定的方法檢查，總固體、甲醇量、乙醇量、裝量及微生物限度等均應符合有關規(guī)定。（二）酊劑1.酊劑的特點酊劑系指原料藥物用規(guī)定濃度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液體制劑，也可用流浸膏稀釋制成。酊劑多供內服，少數(shù)外用。酊劑應置遮光容器內密封，置陰涼處貯存。酊劑以乙醇為溶劑，含藥量較高，服用劑量小，易于保存。因乙醇本身具有一定藥理作用，其應用受到一定限制。2.酊劑的質量要求除另有規(guī)定外，含有毒性藥的酊劑，每100ml應相當于原飲片10g；其他酊劑，每100ml相當于原飲片20g。酊劑可用溶解法、稀釋法、浸漬法或滲漉法制備。久置產生沉淀時，在乙醇量和有效成分含量符合規(guī)定的情況下，可濾過去除沉淀。按照中國藥典規(guī)定的方法檢查，酊劑的甲醇量、乙醇量、裝量及微生物限度等均應符合有關規(guī)定。五、流浸膏劑、浸膏劑與茶劑（一）流浸膏劑與浸膏劑1.流浸膏劑與浸膏劑的特點流浸膏劑、浸膏劑系指飲片用適宜的溶劑提取，蒸去部分或全部溶劑，調整至規(guī)定濃度而成的制劑。除另有規(guī)定外，流浸膏劑系指每1ml相當于飲片1g者為流浸膏劑；浸膏劑分為稠浸膏和干浸膏兩種，每1g相當于飲片或天然藥物25g。流浸膏劑與浸膏劑大多以不同濃度的乙醇為溶劑，也有以水為溶劑者。以水為溶劑的流浸膏劑中可酌加20%25%的乙醇為防腐劑。除少數(shù)品種直接用于臨床外，流浸膏劑多為配制酊劑、合劑、糖漿劑等的原料，浸膏劑一般多作為制備顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑、栓劑等的原料。2.流浸膏劑與浸膏劑的質量要求除另有規(guī)定外，流浸膏劑多用滲漉法制備。浸膏劑多用煎煮法或滲漉法制備。流浸膏劑一般應檢查乙醇量。久置產生沉淀時，在乙醇量和有效成分含量符合規(guī)定的情況下，可濾過除沉淀。按照中國藥典規(guī)定的方法檢查，流浸膏劑的乙醇量、甲醇量應符合規(guī)定。流浸膏劑浸膏劑溶劑乙醇或水：部分蒸去乙醇或水：全部蒸去輔料水為溶劑時需添加乙醇防腐濃度每1ml相當于飲片1g每1g相當于飲片或天然藥物25g應用配制酊劑、合劑、糖漿劑配制顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、軟膏劑、栓劑質量要求乙醇量、甲醇量、裝量、微生物限度裝量、微生物限度（二）茶劑茶劑系指飲片或提取物（液）與茶葉或其他輔料混合制成的內服制劑，分為塊狀茶劑、袋裝茶劑和煎煮茶劑。按照中國藥典規(guī)定的方法檢查，茶劑的水分、溶化性（顆粒劑）、重量差異、裝量差異、微生物限度應符合規(guī)定。A.每100g 相當于原藥材200500gB.每100ml 中含被溶物85gC.每100ml 相當于原藥材100gD.每100ml 相當于原藥材20gE.每100ml 相當于原藥材10g（必要時根據(jù)其半成品中相關成分的含量加以調整）1.除另有規(guī)定外，流浸膏劑的濃度為2.除另有規(guī)定外，浸膏劑的濃度為3.除另有規(guī)定外，普通藥材酊劑的濃度為4.除另有規(guī)定外，含毒劇藥酊劑的濃度為X 型題：成品需測定乙醇量的有A.浸膏劑B.酊劑C.中藥合劑D.流浸膏劑E.藥酒第04講液體制劑第五節(jié)液體制劑一、液體制劑的特點與分類（一）液體制劑的特點與固體制劑相比，液體制劑的特點有：分散度大、吸收快、作用較迅速；易控制藥物濃度，可減少固體藥物口服后由于局部濃度過高而引起胃腸道刺激性；便于分劑量和服用，尤其適用于兒童及老年患者。但液體制劑穩(wěn)定性較差，貯藏、運輸不方便。（二）液體制劑的分類根據(jù)分散介質中藥物粒子大小不同，液體制劑分為溶液劑、膠體溶液、乳濁液、混懸液型四種分散體系，其中，膠體溶液型又分為高分子溶液劑和溶膠劑，其微粒大小與特征見表6-5。二、表面活性劑表面活性劑系指分子中同時具有親水基團和親油基團，具有很強的表面活性，能使液體的表面張力顯著下降的物質。表面活性劑中親水、親油基團對油和水的綜合親和力，稱為親水親油平衡值（HLB）。根據(jù)分子組成特點和極性基團的解離特點，將表面活性劑分為離子型表面活性劑和非離子型表面活性劑（如吐溫、司盤）。根據(jù)離子型表面活性劑所帶電荷，又可分為陰離子型表面活性劑（如硫酸化蓖麻油、阿洛索-OT）、陽離子型表面活性劑（如潔爾滅、新潔爾滅）和兩性離子型表面活性劑（如卵磷脂）。（一）表面活性劑的毒性通常陽離子型表面活性劑的毒性最大，其次是陰離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑毒性最小。陽離子型和陰離子型表面活性劑還有較強的溶血作用，非離子型表面活性劑的溶血作用較輕微，在親水基為聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑中，以聚山梨酯（吐溫）類的溶血作用最小。（二）表面活性劑在中藥制劑中的應用表面活性劑常用做增溶劑、起泡劑、消泡劑、去污劑、抑菌劑或消毒劑、乳化劑、潤濕劑等。三、真溶液型液體制劑（一）真溶液型液體制劑的特點（二）真溶液型液體制劑的分類屬于真溶液型液體制劑的常用劑型主要有溶液劑、芳香水劑、甘油劑、醑劑等。藥物一般為低分子的化學藥物或中藥揮發(fā)性物質，溶劑多用水，也有用乙醇或油為溶劑。四、膠體溶液型液體制劑（一）膠體溶液型液體制劑的特點高分子溶液與水的親和力強，又稱為親水膠體，屬熱力學穩(wěn)定體系；溶膠外觀澄明，但具有乳光，屬于高度分散的熱力學不穩(wěn)定體系。溶膠因布朗運動強，具有動力學穩(wěn)定性。（二）膠體溶液型液體制劑的分類1.高分子溶液劑高分子溶液中分子周圍的水化膜可阻礙質點的相互聚集。水化膜的形成是決定其穩(wěn)定性的主要因素，任何能破壞分子周圍水化膜的形成均會影響高分子溶液穩(wěn)定性。如向高分子溶液中加入大量電解質或乙醇、丙酮等脫水劑時，會破壞高分子質點水化膜而使其凝結沉淀。2.溶膠劑系指固體藥物以多分子聚集體分散于水中形成的非均相的液體制劑，亦稱疏水膠體溶液。溶膠劑具有極大的分散度，分散相質點與溶劑之間存在相界面，屬熱力學不穩(wěn)定體系。溶膠膠粒上形成的厚度為12個離子的帶電層，稱為吸附層。在荷電膠粒的周圍形成了與吸附層電荷相反的擴散層。這種由吸附層和擴散層構成的電性相反的電層稱為雙電層，又稱擴散雙電層。雙電層之間的電位差稱電位。溶膠粒子表面擴散雙電層電位的高低決定了膠粒之間斥力的大小，是決定溶膠穩(wěn)定性的主要因素。另外，溶膠質點由于表面所形成的雙電層中離子的水化作用，使膠粒外形成水化膜，在一定程度上增加了溶膠的穩(wěn)定性。五、乳濁液型液體制劑（一）乳濁液型液體制劑的特點與分類乳劑由水相（W）、油相（O）和乳化劑組成，三者缺一不可。根據(jù)乳化劑的種類、性質及相比形成水包油（0/W）型或油包水（W/0）型，也可制備復乳，如W/0/W型或0/W/0型；根據(jù)乳滴粒徑大小不同，乳劑可分為普通乳、亞微乳和納米乳。乳劑中的液滴的分散度大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮快，有利于提高生物利用度，還可以制成靜脈注射乳劑、靜脈營養(yǎng)乳劑；油性藥物制成乳劑能保證劑量準確，而且使用方便；水包油型乳劑可掩蓋藥物的不良臭味；外用乳劑能改善對皮膚、黏膜的滲透性，減少刺激性。乳劑可以口服、外用、肌內注射和靜脈注射。（二）乳劑的穩(wěn)定性及其影響因素1.乳劑的不穩(wěn)定現(xiàn)象乳劑屬熱力學和動力學不穩(wěn)定的非均相體系，由于分散體系及外界條件的影響常常出現(xiàn)分層、絮凝、轉相、合并、破裂和酸敗等不穩(wěn)定現(xiàn)象。（1）分層：乳劑在放置過程中，乳滴逐漸聚集在上層或下層的現(xiàn)象，稱為分層或乳析。乳劑的分層速度符合Stokes定律，如減少乳滴的粒徑、增加連續(xù)相的黏度降低分散相與連續(xù)相之間的密度差等均能降低分層速度。（2）絮凝：由于電位降低促使液滴聚集，出現(xiàn)乳滴聚集成團的現(xiàn)象，稱為絮凝。此時，乳滴的聚集和分散是可逆的，但通常是乳滴破裂的前期。乳劑中的電解質和離子型乳化劑的存在是產生絮凝的主要原因。（3）轉相：由0/W型乳劑轉變?yōu)閃/0型乳劑或出現(xiàn)相反的變化稱為轉相。這種轉相通常是因外加物質使乳化劑的性質改變或油、水相容積發(fā)生變化所致。（4）破裂：分散相乳滴合并且與連續(xù)相分離成不相混溶的兩層液體的現(xiàn)象稱為破裂。乳劑破裂是不可逆的，一旦發(fā)生就不能恢復到原來均勻的狀態(tài)。（5）酸?。喝閯┦芡饨缫蛩丶拔⑸镒饔茫贵w系中油相或乳化劑發(fā)生變質的現(xiàn)象稱為酸敗。通常可以根據(jù)需要加適量抗氧劑、防腐劑等。2.影響乳劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施（1）乳化劑的性質：適宜HLB值的乳化劑是乳劑形成的關鍵。（2）乳化劑的用量：一般應控制在0.5%10%，用量不足則乳化不完全，用量過大則形成的乳劑黏稠。（3）分散相的濃度：一般宜在50%左右，過高（75%以上）則不利于乳劑的穩(wěn)定。（4）分散介質的黏度：適當增加分散介質的黏度可提高乳劑的穩(wěn)定性。（5）乳化及貯藏時的溫度：一般認為適宜的乳化溫度為5070，乳劑貯藏期間過冷或過熱均不利于乳劑的穩(wěn)定。（6）制備方法及乳化器械（8）其他：微生物的污染等。六、混懸液型液體制劑（一）混懸型液體制劑的特點混懸型液體制劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態(tài)分散于分散介質中形成的非均相的液體制劑，也包括干混懸劑。混懸劑屬于粗分散體系，且分散相有時可達總重量的50%。適宜制成混懸型液體制劑的藥物有：需制成液體制劑供臨床應用的難溶性藥物；為了發(fā)揮長效作用或為了提高在水溶液中穩(wěn)定性的藥物。但劇毒藥或劑量小的藥物不應制成混懸液。（二）常用附加劑為了增加混懸劑的物理穩(wěn)定性，在制備時需加入能使混懸劑穩(wěn)定的附加劑，包括助懸劑、潤濕劑、絮凝劑和反絮凝劑等。1.潤濕劑疏水性藥物制備混懸劑時，常加入潤濕劑以利于分散。常用的潤濕劑有吐溫類、司盤類表面活性劑等。2.助懸劑助懸劑能增加分散介質的黏度、降低微粒的沉降速度，同時能被藥物微粒表面吸附形成機械性或電性保護膜，防止微粒間互相聚集或產生晶型轉變，或使混懸液具有觸變性，從而增加其穩(wěn)定性。常用的助懸劑有：低分子助懸劑，如甘油、糖漿劑等。高分子助懸劑，阿拉伯膠；西黃蓍膠；瓊脂；海藻酸鈉；甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。硅酸類，如膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土等。3.絮凝劑與反絮凝劑加入適量的電解質可使混懸型液體藥劑中微粒周圍雙電層形成的電位降低到一定程度，使得微粒間吸引力稍大于排斥力，形成疏松的絮狀聚集體，經振搖又可恢復成分散均勻混懸液的現(xiàn)象叫絮凝，所加入的電解質稱為絮凝劑。加入電解質后使電位升高，阻礙微粒之間碰撞聚集的現(xiàn)象稱為反絮凝，能起反絮凝作用的電解質稱為反絮凝劑，加入適宜的反絮凝劑也能提高混懸劑的穩(wěn)定性。同一電解質可因用量不同起絮凝作用或發(fā)絮凝作用，如枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及一些氯化物等。（三）影響混懸型液體制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施混懸型液體制劑為動力學不穩(wěn)定體系及熱力學不穩(wěn)定體系。穩(wěn)定化措施：微粒間的排斥力與吸引力、混懸粒子的沉降、微粒增長與晶型的轉變、溫度的影響（1）微粒間的排斥力與吸引力：混懸液中的微粒因解離或吸附等而帶電，微粒間因帶有相同電荷而互相排斥，同時微粒間還因范德華力又互相吸引，當達到平衡時，兩微粒能穩(wěn)定地保持一定的距離。當兩微粒逐漸靠近，吸引力略大于排斥力時，可形成疏松的聚集體，呈絮狀結構，稍加振搖即被分散。帶相同電荷微粒間產生的排斥力隨著離子間距離縮小逐漸增強，當達到一定距離時排斥力達到最大值。但這并非混懸劑的最佳穩(wěn)定條件，這是因為若因振搖或微粒的熱運動等而使離子間距再略微縮小，微粒間則產生強烈吸引而結成較難被分散的硬塊。因此，混懸液體系中以微粒間吸引力略大于排斥力且吸引力不太大時混懸液的穩(wěn)定性最好。（2）混懸粒子的沉降：在一定條件下，混懸液中微粒的沉降速度遵循Stokes定律。式中，V微粒沉降速度（cm/s）；r微粒半徑（cm）；1、2微粒和介質的密度（g/ml）；分散介質的黏度（g/ml/s）；g重力加速度（cms-2）。由Stokes定律可見，微粒降速度V與微粒半徑的平方r2、微粒與分散介質的密度差（1-2）成正比，與分散介質的黏度成反比。因此采取下列措施可提高混懸液的穩(wěn)定性：減小微粒粒徑；增加分散介質的黏度；減小固體微粒與分散介質間的密度差。（3）微粒增長與晶型的轉變：當混懸液中藥物微粒大小差異較大時，粒徑較小的微粒易溶解并在貯藏過程中逐漸析出在大微粒表面，使得大微粒粒徑逐漸增大，沉降速度加快。因此，在制備時，應在減少微粒粒徑的同時，盡可能縮小微粒間的粒徑差。同質多晶型藥物中亞穩(wěn)定型的溶出速度與溶解度比穩(wěn)定性大，且體內吸收好。亞穩(wěn)定型在貯藏過程中逐步轉化為穩(wěn)定型，使穩(wěn)定型不斷長大結塊，從而影響混懸型液體制劑的穩(wěn)定，且可能降低藥效。（4）溫度的影響：溫度影響藥物微粒的溶解與結晶過程，可能引起結晶長大、晶型轉變。因此混懸液一般應貯藏于陰涼處七、液體制劑的質量要求（一）液體制劑生產與貯藏的有關規(guī)定用適宜的量具以小體積或以滴計量的口服溶劑、口服混懸劑或口服乳劑稱為滴劑?？诜芤簞⒖诜鞈覄?、口服乳劑在生產、貯藏期間應符合以下要求：除另有規(guī)定外，口服溶液劑的溶劑，口服混懸劑的分散介質常用純水?？诜閯┑耐庥^應呈均勻的乳白色，以半徑為10cm的離心機每分鐘4000轉的轉速離心15分鐘，不應有分層現(xiàn)象。乳劑可能會出現(xiàn)分層的現(xiàn)象，但經振搖應易再分散。口服混懸劑的混懸物應分散均勻，放置后有沉降物經振搖后易再分散?？诜鞈覄┰跇撕炆蠎⒚鳌坝们皳u勻”；以滴計量的滴劑在標簽上要標明每毫升或每克液體制劑相當?shù)牡螖?shù)。（二）液體制劑質量檢査與要求1.裝量差異2.裝量3.干燥失重干混懸劑減失重量不得超過2.0%。4.沉降體積比口服混懸劑照中國藥典通則規(guī)定的方法檢查，沉降體積比應不低于0.90。5.微生物限度檢查下列哪個物質不能做混懸劑的助懸劑：A. 西黃蓍膠B. 海藻酸鈉C. 硬脂酸鈉D. 羧甲基纖維素鈉E. 硅皂土A. 潤濕劑 B. 反絮凝劑C. 絮凝劑 D. 助懸劑 E. 穩(wěn)定劑混懸劑中增加介質黏度的附加劑：混懸劑使微粒電位降低的電解質是：混懸劑中起潤濕、助懸、絮凝、反絮凝作用的附加劑是：混懸劑使微粒電位升高的電解質是：X 型題：混懸型液體藥劑中常用的助懸劑有A.枸櫞酸氫鹽B.酒石酸鹽C.海藻酸鈉D.硅皂土E.羧甲基纖維素鈉第05講注射劑第六節(jié)注射劑一、注射劑的特點與分類（一）注射劑的特點注射劑藥效迅速，作用可靠，適用于不宜口服的藥物，或不能口服給藥的病人，可以產生局部定位或延長藥效的作用。有些注射液可用于疾病診斷。但注射劑使用不便，注射疼痛；其質量要求高，制備過程復雜，需要特定的條件與設備，成本較高；一旦注入機體，其生理作用難以逆轉，若使用不當極易發(fā)生危險等。（二）注射劑的分類注射劑可分注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液。1.注射液可用于皮下注射、皮內注射、肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注、鞘內注射、椎管內注射等。其中，供靜脈滴注用的大體積（除另有規(guī)定外，一般不小于100ml）注射液，又稱為輸液。中藥注射劑一般不宜制成混懸型注射劑。2.注射用無菌粉末以冷凍干燥法制備的生物制品注射用無菌粉末，也可稱為注射用凍干制劑。3.注射用濃溶液二、熱原（一）熱原的來源及致熱特點熱原系指注射后能引起恒溫動物體溫異常升高的致熱物質。藥劑學上的“熱原”通常是指細菌性熱原，是微生物的代謝產物或尸體，注射后能引起特殊的致熱反應。大多數(shù)細菌和許多霉菌甚至病毒均能產生熱原，致熱能力最強的是革蘭陰性桿菌所產生的熱原。內毒素是產生熱原反應的最主要致熱物質。內毒素由磷脂、脂多糖和蛋白質所組成的復合物，存在于細菌的細胞膜與固體膜之間，其中脂多糖（Lps）是內毒素的主要成分，具有特別強的致熱活性。（二）熱原的基本性質1.耐熱性通常滅菌條件下，熱原往往不能被破壞。采用180加熱34小時，250加熱3045分鐘或650加熱1分鐘可使熱原徹底破壞。2.水溶性熱原能溶于水，其濃縮水溶液帶有乳光。3.不揮發(fā)性熱原本身不揮發(fā)，但因溶于水，在蒸餾時可隨水蒸氣霧滴進蒸餾水中，因此蒸餾水器應有完好的隔沫裝置，以防熱原污染。4.濾過性熱原體積小，為15nm，一般濾器均不能將熱原除去，即使微孔濾膜也不能將其截留，然而孔徑小于1nm的超濾膜可除去絕大部分甚至全部熱原。5.被吸附性熱原可以被活性炭、紙漿濾餅等吸附。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹脂吸附。6.其他性質熱原能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫等破壞，超聲波及某些表面活性劑也能使之失活。（三）污染熱原的途徑與去除方法1.污染熱原的途徑（1）溶劑：是熱原污染的主要途徑。（2）原輔料（3）容器、用具、管道與設備（4）制備過程（5）臨床應用過程：多數(shù)由于臨床使用注射器具（輸液瓶、乳膠管、針頭與針筒等）的污染所致。2.去除熱原的方法（1）高溫法：耐熱器具潔凈干燥后于250加熱30分鐘以上可破壞熱原。（2）酸堿法：玻璃容器可采用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉溶液處理破壞熱原。（3）吸附法：活性炭具有較強的吸附熱原作用，同時兼有助濾、脫色作用。應選用針用規(guī)格活性炭，常用量為0.1%0.5%。此外，活性炭與白陶土合用也可除去熱原。（4）離子交換法：熱原分子上含有負電荷的磷酸根與羧酸根，強堿性陰離子交換樹脂可吸附除去溶劑中的熱原。（5）凝膠濾過法（6）超濾法：在常溫條件下，相對分子質量較大的熱原能被超濾膜截留除去。（7）反滲透法：選用三醋酸纖維素膜或聚酰胺膜進行反滲透可除去熱原。三、注射劑的溶劑（一）制藥用水的種類及應用制藥用水因其使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水。制藥用水的原水通常為飲用水。1.飲用水飲用水為天然水經凈化處理所得的水，飲用水可用于藥材凈制時的漂洗、制藥用具的粗洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為飲片的提取溶劑。2.純化水純化水為飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制備的制藥用水，不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑?？诜⑼庥弥苿┡渲朴萌軇┗蛳♂寗?；非滅菌制劑用器具的精洗用水。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。3.注射用水注射用水為純化水經蒸餾所得到的水，應符合細菌內毒素試驗要求。注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精洗。4.滅菌注射用水滅菌注射用水為注射用水按照注射劑生產工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。（二）注射用水與注射用油的質量要求1.注射用水的質量要求（1）性狀：為無色的澄明液體；無臭、無味。（2）檢查：pH應為5.07.0；2.注射用油的質量要求供注射用的植物油主要是大豆油，質量要求如下。（1）性狀：酸值應不大于0.2；皂化值應為188195，碘值應為126140。（2）檢査四、注射劑的附加劑（）増加藥物溶解度的附加劑及其應用為了提高注射液的澄明度，在確保注射劑安全有效的前提下，可考慮加入適量的增溶劑、助溶劑，或使用混合溶劑。除另有規(guī)定外，供靜脈用的注射液，慎用增溶劑；椎管內注射用的注射液，不得添加增溶劑。常用增溶劑為聚山梨酯80、膽汁等；常用的潛溶劑有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400（二）防止藥物氧化的附加劑及其應用1.抗氧劑常用的有抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。其中亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉常用于偏堿性藥液，亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉常用于偏酸性藥液。2.惰性氣體常用的惰性氣體有二氧化碳和氮氣。通入惰性氣體應作為處方混合成分在標簽中注明。使用二氧化碳時，應注意對藥液pH的影響。3.金屬離子絡合劑常用的金屬離子絡合劑有乙二胺四乙酸（EDTA）、乙二胺四乙酸鈉（EDTA-Na2）等。（三）調節(jié)滲透壓的附加劑及其應用凡與血漿、淚液滲透壓相同的溶液稱為等滲溶液。大量注入低滲溶液會導致溶血，因此大容量注射液應調節(jié)滲透壓。常用的調節(jié)滲透壓的附加劑有氯化鈉、葡萄糖等。調節(jié)方法有冰點降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當量法。1.冰點降低數(shù)據(jù)法血漿冰點為-0.52，根據(jù)物理化學原理，任何溶液其冰點降低到-0.52，即與血漿等滲。一些藥物1%水溶液的冰點降低數(shù)據(jù)可查表得到。根據(jù)公式可以計算所需要加入滲透壓調節(jié)劑的量。計算公式如下：式中，W配成100ml等滲溶液所需加入等滲調節(jié)劑的量，gml；a未經調整的藥物溶液引起的冰點下降度；b1%（g/ml）等滲調節(jié)劑溶液所引起的冰點下降度。例：配制2%鹽酸普魯卡因溶液100ml，需加氯化鈉多少，才能使之成為等滲溶液？（已知1%鹽酸普魯卡因溶液冰點降低為0.12）已知a=0.122=0.24b=0.58W= （0.52-0.24）/0.58=0.482.氯化鈉等滲當量法氯化鈉等滲當量是指與1g藥物呈等滲的氯化鈉的克數(shù)，用E表示。如硼酸的E值為0.47，即0.47g氯化鈉與1g硼酸呈相等的滲透壓效應。根據(jù)以下公式計算：X=0.009VG1E1G2E2.（6-3）式中，X為Vml中應加氯化鈉的克數(shù)；G1、G2為Vml溶液中溶質的克數(shù)；E1、E2分別是G1、G2的E值。例如：頭孢噻吩鈉的氯化鈉等滲當量為0.24，若配制2%的頭孢噻吩鈉溶液100ml，欲使其等滲，需加入氯化鈉多少克？解：（0.9%-0.242%）100=0.42g。3.等滲溶液與等張溶液等張溶液系指與紅細胞膜張力相等的溶液。紅細胞膜并非典型的半透膜，對有些藥物的水溶液來說，不僅溶劑分子能出入，溶質分子也能自由出入半透膜，即使調成等滲也可能出現(xiàn)溶血。因此，應從生物學的角度來調節(jié)，并提出等張的概念，即與紅細胞膜張力相等的溶液為等張溶液。等滲溶液和等張溶液定義不同，等滲溶液不一定等張，等張溶液亦不一定等滲。在新產品的試制中，即使所配制的溶液為等滲溶液，為安全用藥，亦應該進行溶血性試驗，必要時加入葡萄糖、氯化鈉等調節(jié)成等張溶液。（四）調整pH的附加劑及其應用注射劑的pH值一般要求在4.09.0之間，但同一品種注射劑的pH值允許差異范圍應不超過2.0，大劑量輸入的注射液pH值應近中性。常用的調節(jié)pH值的附加劑有鹽酸、枸櫞酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉等。（五）抑制微生物增殖的附加劑及其應用多劑量包裝的注射液可加適宜的抑菌劑。加有抑菌劑的注射液，仍應采用適宜的方法滅菌。靜脈給藥與腦池內、硬膜外、椎管內用的注射液均不得加抑菌劑。常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。（六）減輕疼痛的附加劑及其應用常用的止痛劑有三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因等。五、中藥注射劑的半成品中藥注射用半成品通常包括從中藥飲片中提取的有效成分、有效組分組合物及提取物等。以有效成分制成的中藥注射劑，其有效成分的純度應達到90%以上；以多成分制備的中藥注射劑，在測定總固體量的基礎上，其中結構明確成分的含量應不低于總固體量的60%。六、輸液劑、乳狀液型注射液與中藥注射用無菌粉末（一）輸液劑的特點與分類1.輸液劑的特點輸液劑系指由靜脈滴注輸入體內的大劑量（一次給藥在100ml以上）注射液，臨床上多用于救治危重和急癥病人。2.輸液劑的分類輸液劑的種類包括電解質輸液、營養(yǎng)輸液、膠體輸液和含藥輸液劑。（1）電解質輸液劑：用以補充體內水分、電解質，糾正體內酸堿平衡等。如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。（2）營養(yǎng)輸液劑：用以補充體內營養(yǎng)成分，適用于不能口服吸收營養(yǎng)的患者。如糖類輸液、氨基酸輸液和脂肪乳輸液。糖類輸液中最為常用的為葡萄糖注射液。（3）膠體輸液劑：用于調節(jié)體內滲透壓。常用的膠體輸液有多糖類、明膠類、高分子聚合物類等。如右旋糖酐、聚乙烯吡咯烷酮等。（4）含藥輸液劑（二）乳狀液型注射液的特點與分類乳狀液型注射液系指以脂溶性藥物（揮發(fā)油、植物油等）為原料，加入乳化劑和注射用水經乳化制成的油/水型或復合（水/油/水）型的可供注射給藥的乳狀液。供靜脈注射用的乳狀液，簡稱靜脈注射乳劑，因其具有對某些臟器的定向分布作用以及對淋巴系統(tǒng)的靶向性，故可將抗癌藥物制成靜脈注射用乳劑以增強藥物與癌細胞親和力，提高抗癌療效。乳狀液型注射劑應穩(wěn)定，不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射；靜脈用乳狀液型注射劑中乳滴的粒度90%應在1m以下，不得有大于5m的乳滴。（三）中藥注射用無菌粉末的特點與分類1.中藥注射用無菌粉末的特點適用于對熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。2.中藥注射用無菌粉末的分類（1）注射用無菌冷干粉末：系指將濾過除菌的藥液，在無菌操作條件下，直接按劑量分裝于注射容器中，經冷凍干燥制成的干燥粉末或海綿狀塊狀物。（2）注射用無菌噴干粉末：系指將濾過除菌的藥液，在無菌操作條件下，經噴霧干燥制成的干燥粉末。七、注射劑的質量要求（一）注射劑生產與貯藏的有關規(guī)定溶液型注射劑應澄明；除另有規(guī)定外，混懸型注射液中原料藥物粒徑應控制在15m以下，含1520m（間有個別2050m）者，不超過10%，若有可見沉淀，振搖時應容易分散均勻。混懸型注射液不得用于靜脈注射或椎管內注射；乳狀液型注射液不得有相分離現(xiàn)象，不得用于椎管注射。靜脈用乳狀液型注射液中90%的乳滴粒徑應在1m以下，不得有大于5m的乳滴。除另有規(guī)定外，輸液應盡可能與血液等滲。灌裝標示量為不大于50ml的注射劑時，應適當增加裝量。多劑量包裝的注射劑，每一容器的裝量一般不得超過10次注射量。注射劑的標簽或說明書中應標明其中所用輔料的名稱，如有抑菌劑還應標明濃度；注射用無菌粉末應標明配制溶液所用的溶劑的種類，必要時還應標注溶劑量。（二）注射劑質量檢査項目與要求裝量差異、滲透壓摩爾濃度、可見異物重金屬及其有害元素殘留量：鉛不得超過12g，鎘不得超過3g，砷不得超過6g，汞不得超過2g，銅不得超過150g。無菌、細菌內毒素或熱原第06講眼用制劑與外用膏劑第七節(jié)眼用制劑一、眼用制劑的特點與分類（一）眼用制劑的特點可供滴入、沖洗、涂布、插入、注射或置于眼局部，起到清潔、保護和治療作用。（二）眼用制劑的分類眼用制劑可分為眼用液體（滴眼劑、洗眼劑、眼內注射溶液）、眼用半固體制劑（眼膏劑、眼用乳膏劑、眼用凝膠劑）、眼用固體制劑（眼膜劑、眼丸劑、眼內插入劑）等。眼用液體制劑也可以固態(tài)形式包裝，另備溶液，在臨用前配置成溶液或混懸液。（1）滴眼劑：可分為水溶性或油溶性溶液、混懸液或乳狀液。（2）洗眼液：系指由藥物制成的無菌澄明水溶液，供沖洗眼部異物或分泌液、中和外來化學物質的眼用液體制劑。（3）眼內注射溶液：供眼周圍組織（包括球結膜下、筋膜下及球后）或眼內注射（包括前房注射、前房沖洗、玻璃體內注射、玻璃體內灌注等）的無菌眼用液體制劑。（4）眼膏劑（5）眼用乳膏劑（6）眼用凝膠劑：其黏度大，易與淚液混合。（7）眼膜劑：系指藥物與高分子聚合物制成的無菌藥膜，可置于結膜囊內緩慢釋放藥物的眼用固體制劑。（8）眼丸劑：系指藥物與適宜輔料制成的無菌球形或環(huán)形的眼用固體制劑。（9）眼內插入劑：系指藥物與適宜的輔料制成無菌的適宜大小和形狀，供插入結膜囊內緩慢釋放藥物的無菌眼用固體制劑。二、眼用制劑的附加劑（1）滲透壓調節(jié)劑：除另有規(guī)定外，眼用溶液劑應與淚液等滲。洗眼劑屬于用量較大的眼用制劑也應盡可能與淚液等滲。常用滲透壓調節(jié)劑有氯化鈉、硼酸、葡萄糖、硼砂等。滲透壓調節(jié)劑用量的計算方法與注射劑相同。（2）pH調節(jié)劑：常用的有磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液等。（3）抑菌劑：多劑量眼用制劑，應加適當抑菌劑。常用的抑菌劑有三氯叔丁醇、硝酸苯汞、苯乙醇、羥苯乙酯等。（4）黏度調節(jié)劑：適當增加滴眼劑的黏度，可減少刺激性，延緩混懸型眼用制劑的沉降、延長藥液在眼內滯留時間，增強藥效。常用的黏度調節(jié)劑有甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。（5）其他附加劑：根據(jù)藥物性質和制備要求，還可加入增溶劑、助溶劑、抗氧劑等。三、眼用制劑的質量要求（一）眼用制劑生產與貯藏的有關規(guī)定除另有規(guī)定外，滴眼劑每個容器的裝量應不超過10ml；洗眼劑每個容器的裝量應不超過200ml；眼用半固體制劑每個容器的裝量應不超過5g；混懸型滴眼劑的沉降物不應結塊或聚集，經輕搖應易再分散，并應檢查沉降容積比；眼用制劑應避光密封貯存，在啟用后最多可使用4周。眼內注射溶液、眼內插入劑、供外科手術用和急救用的眼用制劑，均不得添加抑菌劑或抗氧劑或不適當?shù)母郊觿?。且應采用一次性使用包裝。眼用半固體制劑基質應過濾滅菌，不溶性藥物應預先制成極細粉。（二）眼用制劑質量檢査項目與要求（略）四、眼用制劑中藥物吸收的途徑及影響吸收的因素1.眼的藥物吸收途徑眼的藥物吸收途徑主要有兩條：角膜和結合膜。角膜吸收是眼局部用藥的有效吸收途徑。藥物經結合膜吸收是藥物進入體循環(huán)的主要途徑。2.影響眼用制劑中藥物吸收的因素（1）藥物從眼瞼縫隙的損失（2）藥物的外周血管消除（3）眼用制劑的pH及藥物的pKa：完全解離或完全不解離的藥物不能透過完整的角膜。（4）刺激性（5）表面張力：滴眼劑的表面張力越小，越有利于滴眼劑與淚液的混合。（6）黏度：增加黏度可使滴眼劑中藥物與角膜接觸的時間延長，有利于吸收。X 型題：關于熱原性質的敘述，錯誤的是A.熱原具有水溶性B.熱原具有揮發(fā)性C.熱原具有耐熱性D.熱原可被一般濾器、微孔濾膜、超濾膜濾除E.熱原能被強酸、強堿、強氧化劑破壞A.等滲溶液B.等張溶液C.低滲溶液D.高滲溶液E.膠體溶液1.與紅細胞膜張力相等的溶液是2.冰點降低為-O.52的溶液是采用蒸餾法制備注射用水是利用熱原的：A.水溶性B.耐熱性C.濾過性D.不揮發(fā)性E.被吸附性大量注入體內后，容易導致溶血的是：A.等滲注射液B.低滲注射液C.高滲注射液D.等張注射液E.既是等滲又是等