綜述--宮頸癌病因.doc

。 綜述 宮頸癌病因收集了 1928名健康女性作為對(duì)照組,發(fā)現(xiàn)病例組HPV感染率為90.7%(1739例),對(duì)照組僅為13.4%(259例);HPV感染患者發(fā)生宮頸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為158.2(95%可信區(qū)間113.4?220.6),而高危型HPV感染者相對(duì)于低危型HPV感染者發(fā)生宮頸癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增高45倍。己經(jīng)有非常明確的證據(jù)支持HPV在宮頸癌變中所起的作用8,HPV感染是宮頸損害發(fā)生的一個(gè)非常關(guān)鍵的因素,并且病毒轉(zhuǎn)化基因的持續(xù)表達(dá)引發(fā)了損傷向癌變發(fā)展。特定HPV基因型引起的持續(xù)感染已經(jīng)被認(rèn)為是宮頸上皮內(nèi)瘤變和宮頸癌發(fā)展、保持和進(jìn)展的一個(gè)必要的步驟9。盡管如此,HPV感染很可能并不是宮頸癌發(fā)生的一個(gè)充分原因,因?yàn)橐恍┣罢靶缘难芯恳恢卤砻髦挥行〔糠质芨腥镜膵D女最終發(fā)展成為宮頸癌1。除了HPV感染之外,必定存在一些其他因素(如生育狀況、營(yíng)養(yǎng)因素等)與HPV相互作用,影響HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致宮頸損害向癌變方向發(fā)展。對(duì)于一些其它的與宮頸癌相關(guān)的危險(xiǎn)因素,國(guó)內(nèi)外已經(jīng)做過許多研究結(jié)果表明初次性生活年齡過早、初次生育年齡過早、多次生育、終生性伴侶數(shù)量多、長(zhǎng)時(shí)間服用口服避孕藥和吸煙等均增加宮頸癌的患病危險(xiǎn),另外缺乏一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)16也會(huì)增加宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),遺傳因素也是一個(gè)不容忽視的方面。到目前為止,對(duì)于宮頸癌基因的研究還沒有做過GWAS,對(duì)于可能的基因關(guān)聯(lián)的研究還只是應(yīng)用最普遍的調(diào)查來確定常見的宮頸癌敏感性基因或者基因位點(diǎn)。在過去20年間,已經(jīng)有超過200個(gè)基因與宮頸癌的關(guān)聯(lián)的研究被發(fā)表,其中包括500個(gè)變異被評(píng)估。盡管其中一些基因變異確實(shí)與宮頸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián),但是也存在一些假陽性的關(guān)聯(lián),不能在另外的研究人群中驗(yàn)證。Meta分析法(Meta-analysis)是匯總多個(gè)具有相同研究目的的研究結(jié)果并通過定量化的綜合.效應(yīng)來判斷因果關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度和特異性的一種方法17。大量實(shí)踐證明,Meta分析法匯集已發(fā)表文獻(xiàn)的病例-對(duì)照、隊(duì)列研究等進(jìn)行大樣本再分析,能減少抽樣誤差所產(chǎn)生的偏倚,修正小樣本研究所產(chǎn)生的結(jié)果偏差,從而得出更為準(zhǔn)確的結(jié)論,己成為流行病學(xué)疾病危險(xiǎn)因素分析和其它疾病相關(guān)因素分析的重要研究手段。以前發(fā)表的關(guān)于基因變異與疾病關(guān)聯(lián)的Meta分析主要關(guān)注一個(gè)變異或者一個(gè)基因的幾個(gè)變異,然而最近的Meta分析開始增加了研究的基因的數(shù)量和范圍對(duì)于宮頸癌的基因變異,國(guó)內(nèi)外的學(xué)者也己經(jīng)做了很多研究也提供了很多有價(jià)值的信息。我們?cè)诒敬窝芯恐?對(duì)可能與宮頸癌有關(guān)的所有基因變異13關(guān)于宮頸癌的病因,這方面的研究一直為國(guó)內(nèi)外學(xué)者所重視。20世紀(jì)70年代末ZurHansen首先提出人乳頭瘤病毒(HPV)與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)后,許多學(xué)者就HPV感染與宮頸癌的關(guān)系進(jìn)行了大量研究并獲取了許多證據(jù),國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)(IARC)于1995年確認(rèn)HPV是宮頸癌的主要致病因素。大量的研究資料表明,宮頸癌的發(fā)生與人乳頭瘤病毒(HPV)的感染密切相關(guān),特別是高危型HPV。迄今已確定基因組全序列的HPV基因型有85種,已證明其中30種HP V基因型與包括子宮頸在內(nèi)的生殖系統(tǒng)疾病相關(guān),20余種已證實(shí)與子宮頸腫瘤相關(guān)2。尤其是HPV16型和HPV18型是子宮頸癌中最常見感染型別,其次是HPV45和HPV313。不同種類HPV與子宮頸癌的組織學(xué)分型有關(guān),HPV16型多見于子宮頸鱗癌,HPV18型以子宮頸腺癌為主4。國(guó)際癌癥研究協(xié)會(huì)對(duì)已發(fā)表的85份研究中的10058例子宮頸癌病例進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)超過2/3的子宮頸癌病例與HPV16型(51.0%)或HPV18型(16.2 %)感染有關(guān)5。Warlboomers等6用敏感的共有引物PCR系統(tǒng)對(duì)22個(gè)國(guó)家39所醫(yī)院的1035例宮頸癌標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)HPV的檢出率為99.7%。Munoz等7統(tǒng)計(jì)了9個(gè)國(guó)家的11項(xiàng)研究中組織學(xué)診斷為宮頸鱗狀細(xì)胞癌的患者1918例,并12山東大學(xué)碩士學(xué)位論文進(jìn)行評(píng)價(jià),通過足夠有效的數(shù)據(jù)來進(jìn)行此次Meta分析,提供一個(gè)對(duì)于宮頸癌基因變異的最新理解一個(gè)概要。山東大學(xué)碩士學(xué)位論文潤(rùn)性宮頸癌的分子研究顯示,幾乎所有自發(fā)的浸潤(rùn)性宮頸癌組織中均有高危型HPV的感染?；加袑m頸癌的女性和同年齡組未患癌的女性進(jìn)行病例一對(duì)照研究顯示,高危型HPV感染的女性患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。前瞻性隨訪研究,清楚地顯示了HPV感染與宮頸病變發(fā)生具備時(shí)序性。大量實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示,HPV能夠使組織培養(yǎng)體系中的細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,并延續(xù)了保持轉(zhuǎn)化后表型所需的HPV癌蛋白的表達(dá)。目前己經(jīng)確定的即V亞型大約有110余種,其中約有35種亞型為勃膜型,可造成生殖道感染,可分為高危型(致癌型)與低危型(非致癌型)兩類。低危型包括HPV6,HPVll,HPV53,HPV40,HPV42,HPV44等,以HPv6和HPVll最為常見,主要導(dǎo)致疵類病變和低度宮頸上皮內(nèi)瘤變(CINI):高危型包括HPv16,HPV18,HPV31,HPV33,HPV39,HPV45,HPV52,HPV58等,以HPV16和HPV18最為常見,多導(dǎo)致CINlll及宮頸癌。宮頸鱗狀細(xì)胞癌中HPV16型最常見,其次為18型;而宮頸腺癌中HPV18型最常見,其次為16型。生殖道HPV感染主要通過性傳播,感染高峰年齡為性行為活躍的18一30歲。80%的HPV感染屬于一過性,多在68個(gè)月內(nèi)自發(fā)清除。只有20%的患者感染持續(xù)存在。其中又有80%患者病毒被細(xì)胞毒性T細(xì)胞清除消失,只有20%的CIN持續(xù)存在或進(jìn)展。低危型HPV多導(dǎo)致CINI/CINll,從不或很少進(jìn)展成為CINlll和宮頸癌。同樣,宮頸癌和CINlll中也從未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)低危HPV感染,而無高危HPV感染存在的情況。早期癌前病變的出現(xiàn)到宮頸癌發(fā)生的間期大約12.7年,從初次感染HPV病毒到浸潤(rùn)性宮頸癌的平均時(shí)間大約為15年【3。高危型HPV通過致癌蛋白E6和E7分別與腫瘤抑制基因產(chǎn)物P53和Rb結(jié)合,發(fā)揮致癌活性。HPV16的E6和E7基因轉(zhuǎn)染培養(yǎng)可使人宮頸癌細(xì)胞永生化4。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(Internationa一AgeneyforResearehonCaneer,IARC)2005年會(huì)議結(jié)論,有13種高危HPV型別與宮頸癌及CIN密切相關(guān),包括:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,66。大量研究結(jié)果顯示,高危型HPV的持續(xù)感染,是CIN發(fā)生和發(fā)展的必要條件。有研究甚至認(rèn)為99.7%的宮頸癌都存在HPV感染【51。少數(shù)宮頸癌標(biāo)本初次檢測(cè)提示HPVDNA陰性。IARC的研究組用PCR方法對(duì)樣本進(jìn)行再次檢驗(yàn),99.9%的宮頸癌中都發(fā)現(xiàn)了高危型HPV。Monsonego等6也認(rèn)為在宮頸癌中初次檢測(cè)為陰性的結(jié)果,可能是假陰性。HPV是預(yù)測(cè)婦女患宮頸不典型增生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物。大量研究證實(shí),一HpV與CIN及宮頸癌宮頸癌是全球婦女中僅次于乳腺癌的第二位常見惡性腫瘤,中國(guó)每年有13萬新發(fā)病例,約占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的五分之一。近年來對(duì)宮頸癌的病因?qū)W研究中,有大量證據(jù)顯示HPV與宮頸癌的密切關(guān)系。1995年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究中心(InternationalAgeneyforResear。honCaneer,IARC)將其定為宮頸癌致病關(guān)鍵因素1。宮頸癌是目前最可靠的已知為病毒起源的惡性腫瘤,通過對(duì)癌前病變的篩查進(jìn)行預(yù)防和早期診斷,將使得宮頸癌有很高的治愈率。目前人們已經(jīng)把對(duì)宮頸癌的防治研究重點(diǎn)放在癌前病變的篩查與對(duì)HPV疫苗的研制。HpV的結(jié)構(gòu)HPV屬乳多空病毒科,病毒顆粒直徑50一55nm,衣殼為無被膜的正20面體,內(nèi)含約8000堿基對(duì)的環(huán)狀雙鏈DNA。HPV基因分為早期區(qū)和晚期區(qū)。早期區(qū)在病毒復(fù)制周期的早期表達(dá),編碼病毒復(fù)制的重要基因,晚期區(qū)在病毒復(fù)制周期的晚期表達(dá),編碼病毒衣殼蛋白。早期區(qū)共編碼七個(gè)開放讀碼框架(El一E7ORF)。其中,E6和E7編碼兩種導(dǎo)致高危型HPV具有轉(zhuǎn)化能力的癌蛋白;其他五個(gè)開放讀碼框架(E1、EZ、E3、E4、ES),均為病毒復(fù)制所需。晚期區(qū)含有兩個(gè)開放讀碼框架(L1和LZORF)編碼兩種病毒衣殼蛋白。大衣殼蛋白由L1區(qū)編碼,預(yù)防性HPV疫苗即用此種蛋白制備。小衣殼蛋白由L2區(qū)編碼,上游調(diào)節(jié)區(qū)含控制病毒基因轉(zhuǎn)錄的基因序列。HPV各型之間有共同性抗原,即屬特異性抗原,存在于Ll蛋白。L2蛋白具有型特異性抗原,各型之間不發(fā)生交叉反應(yīng)。核酸雜交顯示同源性小于50%的定為新型別,其中限制性內(nèi)切酶片斷不同的稱為亞型。HPV具有嗜上皮性,并具備宿主和組織特異性,只能感染人的皮膚和勃膜。HPV感染后在細(xì)胞核內(nèi)復(fù)制,鏡下細(xì)胞核著色深,核周圍有一不著色空暈,稱為空泡細(xì)胞【2。2HpV與宮頸病變的關(guān)系宮頸HPV感染是導(dǎo)致尖銳濕慶、CIN和宮頸癌的直接病因。生殖道高危型HPV持續(xù)感染是導(dǎo)致CIN和宮頸癌的主要病因。這一說法基于多條獨(dú)立的依據(jù)。浸山東大學(xué)碩士學(xué)位論文預(yù)防高危型HPV感染可以預(yù)防宮頸癌。3HpV感染發(fā)展的步驟HPV感染發(fā)展的第一步是細(xì)胞暴露于病毒。生殖道粘膜暴露于自由的、有感染力的病毒體,即有可能感染。HPV經(jīng)由上皮破損部位進(jìn)入基底細(xì)胞后,病毒衣殼松解,環(huán)狀DNA進(jìn)入細(xì)胞核,并將相對(duì)低的拷貝數(shù)量的游離病毒基因留在核中。病毒游離DNA在基底細(xì)胞中的復(fù)制受到相對(duì)緊密的調(diào)控,與細(xì)胞復(fù)制周期關(guān)聯(lián)。該期為潛伏感染,是指沒有產(chǎn)生任何能被檢測(cè)到的病變的HPV感染,可持續(xù)存在很長(zhǎng)時(shí)間。當(dāng)感染了HPV的細(xì)胞開始分化并在上皮層內(nèi)向上移動(dòng),即出現(xiàn)顯性感染。當(dāng)病毒感染的細(xì)胞到達(dá)上皮的中間層時(shí),HPVDNA開始獨(dú)立的復(fù)制,不再依賴細(xì)胞。這產(chǎn)生了大量的HPV基因拷貝。隨著上皮細(xì)胞的進(jìn)一步分化,病毒基因的晚期區(qū)開始表達(dá)并產(chǎn)生了衣殼蛋白。病毒開始自我聚集,從細(xì)胞中釋放。有傳染性的病毒產(chǎn)物與多種鱗狀上皮細(xì)胞病理現(xiàn)象有關(guān)。這些現(xiàn)象包括細(xì)胞肥大、多核化、以及核周暈環(huán)的形成即挖空細(xì)胞。一些發(fā)生顯性HPV感染的上皮病灶面積比較大,在陰道鏡下進(jìn)行醋白試驗(yàn)可以在宮頸上看到增厚的白色上皮。HPV顯性感染者的宮頸涂片可見挖空細(xì)胞,并被診斷為低度鱗狀上皮內(nèi)病變。顯性HPV感染具備特征性的細(xì)胞病理效應(yīng)。脫落細(xì)胞增大,核增大深染,形狀不規(guī)則,可有多個(gè)核。另一個(gè)顯著特征是核周圍的暈環(huán),稱為挖空細(xì)胞。出現(xiàn)這些特點(diǎn)的抹片歸類為低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL)。瘤樣病變這個(gè)名詞用于這樣的病變是有高度的誤導(dǎo)性的,因?yàn)檫@樣的良性病變僅提示了存在顯性HPV感染。多數(shù)HPv感染的女性僅有短暫的感染,可被自發(fā)清除。