審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT)的認識.doc

.審評中心對現(xiàn)階段研究者發(fā)起的臨床試驗(IIT)的認識楊志敏,主任藥師，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心臨床審評一部隨著藥物研發(fā)全球化趨勢的加劇和我國藥物創(chuàng)新能力的不斷增強，近年來在我國開展的臨床研究數(shù)量呈遞增趨勢。據(jù)統(tǒng)計，20052010年我國共有1999項臨床研究在美國ClinicalTrialsGov進行注冊，其中2005年為144個，2006年為198個，2007年為278個，2008年為368個，2009年為466個，2010年為545個，登記的研究中大部分為研究者或?qū)W術機構發(fā)起的臨床研究(investigator-initiatedclini-caltrial，IIT)。從總體數(shù)量分析，除了以藥品注冊為目的的臨床研究之外，由研究者發(fā)起的各類研究已開始占有越來越重要的地位。另一方面，由于越來越多的臨床單位參與或主導高水平的國際多中心研究，如IPASS研究、INTEREST研究、EACH研究，獲得國際學術界和同行的高度認可，更加激發(fā)了國內(nèi)研究者開展臨床研究的熱情，從而不斷探索和研究更多更好的治療方案，獲得更加充分和科學的研究數(shù)據(jù)，通過循證醫(yī)學方法提升臨床治療水平，為患者帶來更多臨床獲益。目前我國對研究者發(fā)起的臨床研究的認識和監(jiān)管工作剛剛起步，研究和借鑒國外的管理模式是現(xiàn)階段必要的工作。為此，本文就歐美等國家和地區(qū)研究者發(fā)起研究的相關情況進行概要性介紹，力求為制定和完善我國的相關法律法規(guī)體系，提高我國研究者發(fā)起研究的管理水平和研究質(zhì)量發(fā)揮一定作用。IIT是指由研究者申請發(fā)起的一個或一系列臨床研究。其與制藥公司發(fā)起的臨床研究最大區(qū)別在于，IIT中制藥公司不承擔主導角色和申辦者職責，僅直接或間接提供試驗藥、對照藥或部分經(jīng)費。其研究范圍常常是制藥企業(yè)申辦的研究(industry-sponsoredtrial，IST)未涉及的領域，例如罕見病研究、診斷或治療手段比較、上市藥物新用途等。研究者發(fā)起的臨床研究與制藥企業(yè)發(fā)起的臨床研究并行，互為補充，才能更好地推進藥物研究的深度和廣度，更多地獲得研究數(shù)據(jù)，為循證醫(yī)學提供依據(jù)。各國研究者發(fā)起的臨床研究監(jiān)管現(xiàn)狀1.美國美國FDA將臨床研究分為新藥臨床試驗(investigationalnewdrug，IND)和非注冊臨床試驗(Non-IND)。IND試驗需在獲得FDA許可并經(jīng)機構審查批準后方可開始，并在FDA的監(jiān)管下開展；Non-IND試驗只需通過機構審查批準，即可在研究所在中心監(jiān)管下開展，并不需要另行通知FDA。該體系下，IIT也被分為IND-IIT和Non-IND-IIT，IND-IIT需遞交IND申請；Non-IND-IIT研究的發(fā)起和實施不受IND法規(guī)約束，無需向FDA申報，但需要通過機構審查后進行，由大學和醫(yī)院等學術機構自行管理，知情同意過程符合美國聯(lián)邦法規(guī)21CFR56和50，并且在美國進行的試驗需要在ClinicalTrialsgov上注冊。在該模式下，Non-IND試驗得到的數(shù)據(jù)一般情況下不能用于申報注冊。IIT包括上市后說明書內(nèi)使用的研究、上市后超說明書使用的研究以及新藥研究。其中上市后說明書內(nèi)使用的研究為Non-IND-IIT；上市后超說明書使用的研究需首先判斷是否符合豁免IND，如符合，則不需要遞交IND申請。新藥研究即IND-IIT，其申報監(jiān)管均需按照FDA的相關要求進行。對于試驗用藥為已上市藥品的臨床研究，豁免IND需滿足以下所有條件：試驗不為申請新適應癥提供支持或為藥品說明書的重大改動提供依據(jù)。試驗不為處方藥廣告中重大改動提供支持。試驗不涉及給藥途徑、劑量、受試人群或者其他顯著增加用藥風險的因素。試驗操作符合21CFR50和56部分關于機構審查委員會和知情同意的條款。試驗按照3127規(guī)定(研究性新藥的推廣與收費)執(zhí)行。以上豁免條件，適用于所有的臨床試驗，而則與試驗方案和應用領域直接相關。如在腫瘤領域，醫(yī)生對說明書上的推薦使用劑量進行調(diào)整、在沒有其他有效替代治療方案的情況下使用新的聯(lián)合用藥方案，都是臨床實踐中常見的情況。為更好利用研究數(shù)據(jù)，使更多腫瘤患者能盡早獲益，F(xiàn)DA出臺了更為詳細的專門針對腫瘤領域的豁免IND補充指南。該指南提出，擬開展的“不用于注冊或商業(yè)目的、基于文獻或者臨床經(jīng)驗、研究者和所在審查機構(IRB)認為不會顯著地增加受試者風險”的臨床試驗，可由研究者決定是否遞交IND申請，如研究者不能確定，可以向FDA咨詢，F(xiàn)DA認為可豁免IND后將通過郵件通知研究者。2.歐盟IIT在歐盟管理體系中屬于“非商業(yè)化”臨床研究(non-commercialtrial)。歐盟各國針對臨床研究的管理法規(guī)并不因申辦人是研究者還或是制藥廠商而有所區(qū)別，所有干預性研究(interventionalclinicaltrial)都必須向所在成員國藥政管理部門遞交臨床研究申請(clinicaltrialapplication，CTA)；所有臨床試驗須獲得成員國藥政管理部門批準和倫理批件后進行，申辦者向藥政管理部門報告可疑非預期嚴重不良反應(suspectedunexpectedseriousadversereaction，SUSAR)，且須有保險/賠償措施等。IIT中制藥廠商不承擔申辦者職責，但會根據(jù)研究申辦者的申請信提供試驗用藥，并在研究結果發(fā)表前參與結果的審閱。歐盟的管理方式優(yōu)勢是能夠使所有研究保持較高的水準和質(zhì)量，不足是申報手續(xù)繁瑣，監(jiān)察稽查要求嚴格，給發(fā)起學術研究的研究者造成了很大負擔。因此，2005年歐盟出臺的指令2005/28/EC提出，成員國“應考慮到學術型研究的特殊性”，對于由研究者發(fā)起、一定條件下進行的非商業(yè)化研究，GCP的某些細則可以簡化或參考其他等同的方法。同年，歐盟出臺了針對非商業(yè)性研究的“具體辦法”指南草案。該草案提出了一些關于GCP細節(jié)應用的具體細節(jié)：在符合特定標準的情況下，申辦者可以向所在國藥品管理部門遞交“簡化臨床試驗申請(simplifiedinvestigationalproductdossier，IMPD)”。這些特定標準包括：申辦者是大學、醫(yī)院、公共科學機構、非盈利學會組織、病患者組織，或者是研究者個人。試驗數(shù)據(jù)屬于符合第一條中的研究者(申辦者是大學、醫(yī)院、公共科學機構、非盈利學會組織、病患者組織，或者是研究者個人)所有。申辦者不得允許第三方其將試驗數(shù)據(jù)用于注冊或者其他商業(yè)目的。試驗設計、實施、存檔和報告由申辦者負責。該類臨床研究不作為某種藥品上市許可申請的材料一部分。另外，制藥企業(yè)向研究提供的具體支持須告知倫理委員會和成員國藥品管理部門。然而，這部“具體辦法”在歐盟各成員國并未得到實施，其中最大的爭議是，該指南不建議研究者發(fā)起的臨床研究數(shù)據(jù)用于注冊。3.其他國家其他國家的監(jiān)管模式或與美國類似，或與歐盟類似，或介于二者之間。如日本的IIT管理根據(jù)臨床研究所得數(shù)據(jù)是否用于新藥注冊，將臨床試驗分為注冊試驗和非注冊試驗分類管理；英國雖然是歐盟國家，但在將歐盟管理法規(guī)納入本國法規(guī)時，采用了更靈活性的辦法，實現(xiàn)了一定程度的分層管理；澳大利亞對于IIT的管理則采用了折中的模式，研究者先向倫理委員會遞交申請，由機構審評委員會審核后再決定該試驗是否向藥政管理部門遞交臨床試驗申請。4.國內(nèi)IIT管理現(xiàn)狀目前國內(nèi)暫無明確針對IIT的相關法規(guī)，但基本管理模式與美國類似，即對于新藥臨床研究以及藥物上市后擴大適應癥等可能增加受試者風險的研究，無論發(fā)起者是制藥企業(yè)還是研究者或?qū)W術機構，均應向國家食品藥品監(jiān)督管理總局遞交新藥試驗申請，批準后在CFDA的監(jiān)督下實行并定期提交相關研究資料。其他不增加受試者用藥風險、或用藥風險已有文獻或臨床實踐支持的IIT，可以通過研究者所在機構學術專業(yè)委員會和倫理委員會審評批準后，并在上述機構的監(jiān)管下進行。國內(nèi)一些機構對于IIT的申請流程及監(jiān)管也有詳細規(guī)定，如中國醫(yī)學科學院血液學研究所血液病醫(yī)院制定了研究者發(fā)起的臨床研究暫行管理辦法，中山大學腫瘤防治中心制定了研究者發(fā)起的臨床試驗運行管理制度和流程等。以上管理辦法或管理制度和流程均以GCP規(guī)范為基礎，內(nèi)容涉及申請流程、數(shù)據(jù)管理、是否接受制藥企業(yè)資助等多個方面，以保證研究的科學性和受試者的權益。對于IIT數(shù)據(jù)的使用，CFDA頒布的已上市抗腫瘤藥物增加新適應癥技術指導原則中指出，高質(zhì)量的IIT結果也可以作為支持批準增加新適應癥的重要參考，但須滿足以下要求：臨床研究機構應具有國家有關GCP法規(guī)要求的相應資質(zhì)并有豐富的臨床研究經(jīng)驗；主要研究者(principalinvestigator，PI)也應具有國家有關GCP法規(guī)要求的相應資質(zhì)和豐富的臨床研究經(jīng)驗，并在同行評議中獲得較高學術地位；提供的資料應包括倫理委員會批件、詳細的方案、研究數(shù)據(jù)(例如：病例記錄表，CRF)、臨床研究報告和統(tǒng)計分析報告；該研究應有嚴格、規(guī)范的質(zhì)量管理體系，監(jiān)查、稽查程序和記錄。EACH研究結果支持奧沙利鉑上市后研究用于肝癌適應癥的申請就是一個成功的案例。5.小結IIT是藥物全生命周期中的重要研究內(nèi)容，也是促進對藥物和治療方法新認識的重要手段之一。對于此類研究的管理法規(guī)既要確保研究的科學性和受試者的利益不受侵害，又要具備一定的靈活性，從而充分調(diào)動研究者的積極性，開展高質(zhì)量、高水平的臨床研究，從而轉(zhuǎn)化科研學術成果進一步促進藥物研發(fā)。目前各國針對IIT的管理法規(guī)和模式有很大差異，但總體呈現(xiàn)出依據(jù)研究對受試者的風險大小進行分類、或按照藥品上市許可和已有醫(yī)療實踐狀況進行風險分層管理的趨勢，兼顧科學和倫理，平衡促進和監(jiān)管。值得借鑒的是，各國的臨床研究協(xié)作組等學術機構也在IIT的監(jiān)管中發(fā)揮了重要作用，以美國、歐洲為例，各個協(xié)作組本身設有臨床研究監(jiān)