乳腺癌的內(nèi)分泌治療.ppt

乳腺癌內(nèi)分泌治療 包頭腫瘤醫(yī)院趙曉飛 乳腺癌流行病學(xué) 乳腺癌是一種常見高發(fā)的惡性腫瘤 全球每年新增病人超過120萬 歐美國(guó)家發(fā)病率最高 我國(guó)雖屬乳癌低發(fā)地區(qū) 但隨著經(jīng)濟(jì)體系向西方轉(zhuǎn)變 以及性行為及生殖模式的改變 乳癌的發(fā)病率在逐年提高 5 有遺傳因素 BRCA1基因突變攜帶女性的終身危險(xiǎn)率 40歲 20 50歲 51 70歲87 其他非遺傳因素主要包括 月經(jīng)初潮早晚育生殖數(shù)量和生殖間隔年份的減少 未哺乳自然或人工流產(chǎn)絕經(jīng)晚激素替代療法 NCI研究組隨訪46000多絕經(jīng)后應(yīng)用激素替代療法的婦女 發(fā)現(xiàn)應(yīng)用雌孕激素聯(lián)合的婦女每年乳癌的危險(xiǎn)率增高8 單用雌激素的為1 激素在乳癌的危險(xiǎn)因素中扮演了很重要的角色 乳腺癌特點(diǎn) 可通過鉬靶X線機(jī)早期發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌可接受保乳治療早期病變即可隱匿性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 這種微小轉(zhuǎn)移病灶可靜止?jié)摲鼣?shù)年或更長(zhǎng)時(shí)間后復(fù)發(fā) 因此 認(rèn)為乳腺癌是一種全身性疾病 應(yīng)序貫地 合理地安排各種治療 以發(fā)揮他們不同時(shí)效的優(yōu)勢(shì) 可通過預(yù)后因素評(píng)估的結(jié)果指導(dǎo)治療方案的選擇和預(yù)測(cè)病人的發(fā)展規(guī)律 乳腺癌內(nèi)分泌治療的歷史 1896年Beatson開始用切除卵巢治療晚期乳腺癌二十世紀(jì)中期 較多采用內(nèi)分泌器官 卵巢 腎上腺 垂體 切除治療晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的迅速發(fā)展是在激素受體被發(fā)現(xiàn) 1959 1966 之后 使乳腺癌的內(nèi)分泌治療能有目的的選擇 并可預(yù)測(cè)療效1977年FDA批準(zhǔn)三苯氧胺上市 乳腺癌內(nèi)分泌治療依據(jù) 乳腺組織的生長(zhǎng)依賴于雌激素 雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi) 通過一系列過程激活雌激素敏感基因 促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并表達(dá)出孕激素受體 雌孕激素受體的在腫瘤中的存在可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng) 體內(nèi)雌激素水平病理性上升 是刺激乳癌細(xì)胞增長(zhǎng)的主要因素 內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平 大約有2 3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和 或孕激素受體表達(dá)陽性 對(duì)激素治療敏感 有效的病人緩解時(shí)間較化療長(zhǎng) 且不良反應(yīng)輕 乳腺癌內(nèi)分泌治療療效影響因素 月經(jīng)狀況ER PRTNM分化程度pS 2陽性內(nèi)分泌治療敏感CerbB 2 Pneu受體蛋白 陽性內(nèi)分泌治療不敏感 內(nèi)分泌治療的分類 非藥物治療 手術(shù)切除卵巢 腎上腺 垂體放療照射雙側(cè)卵巢藥物治療 雌激素受體拮抗劑添加性治療芳香化酶抑制劑LH RH類似物 激素類藥物的作用 垂體卵巢腫瘤雄肝臟 肌肉雌激素激 腎上腺 脂肪芳香化酶素受體腫瘤細(xì)胞GnRH類似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制劑 肝 還原酶 絕經(jīng)的定義 絕經(jīng) 閉經(jīng) 絕經(jīng)的定義 雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡 60歲年齡 60歲 停經(jīng) 12個(gè)月 沒有接受化療 他莫昔芬 托瑞米芬或抑制卵巢功能治療 且FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi)年齡 60歲 正在服他莫昔芬或托瑞米芬 FSH及雌二醇水平在絕經(jīng)后的范圍內(nèi) 無法判斷是否絕經(jīng) 按絕經(jīng)前治療 絕經(jīng)的定義 化療常常導(dǎo)致絕經(jīng)前期患者出現(xiàn)閉經(jīng) 這主要決定于化療方案組成和患者的年齡 但已有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng) 并不意味著卵巢功能的障礙 不少化療所致的閉經(jīng)患者 其雌二醇水平仍處于絕經(jīng)前水平 需要特別強(qiáng)調(diào)的是 新近研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)AIs用于絕經(jīng)前患者時(shí) 會(huì)反饋性引起患者促性腺激素的分泌 在月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑3 7天 就可有效誘發(fā)卵巢排卵 一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受來曲唑治療的22例患者中 4例出現(xiàn)意外妊娠 因此絕經(jīng)的界定對(duì)于內(nèi)分泌藥物的選擇非常重要 一定要嚴(yán)格掌握標(biāo)準(zhǔn) 卵巢切除 手術(shù)切除卵巢可迅速改變絕經(jīng)前病人的內(nèi)分泌狀態(tài) 減低內(nèi)源性雌激素水平 EBCTOG對(duì)年齡 50歲的絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人行去勢(shì)治療的隨機(jī)對(duì)照研究表明 15年生存率無病生存率試驗(yàn)組52 4 46 1 對(duì)照組45 0 39 0 p 0 001受體陽性絕經(jīng)前的早期乳腺癌病人無論淋巴結(jié)陽性與否 卵巢去勢(shì)均可提高長(zhǎng)期生存率 LH RH類似物 與LHRH競(jìng)爭(zhēng)腺垂體的LHRH受體 減少促黃體素 LH 和促卵泡素 FSH 的分泌 從而使體內(nèi)雌激素水平降低 適應(yīng)證 絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的病人有效率 絕經(jīng)前32 50 ER 病人療效較好 絕經(jīng)后 10 不如其它內(nèi)分泌藥物 戈舍瑞林 goserelin 3 6mg 每月一次皮下注射25屆ESMO大會(huì)報(bào)告 淋巴結(jié)陽性 受體陽性絕經(jīng)前的早期乳癌病人戈舍瑞林與CMF化療效果相似亮丙瑞林 leuprorelin 3 75mg 每月一次皮下注射副作用 60 的病人面部潮紅起效時(shí)間 1個(gè)月閉經(jīng)率近100 抗雌激素藥物 三苯氧胺 Tamoxifen 與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)受體形成的Tam 受體復(fù)合物可以降低癌細(xì)胞的活性作用 使腫瘤細(xì)胞停滯于G1期 減少S期比例 促進(jìn)白介素 2的生成 提高自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用這可能說明TAM對(duì)絕經(jīng)后婦女的高度抗瘤活性和對(duì)ER 病人部分有效的機(jī)理 抗雌激素藥物三苯氧胺 TAM除了在正常組織和腫瘤組織中競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇與ER結(jié)合外 還是ER的部分激動(dòng)劑 約0 5 的病人發(fā)生子宮內(nèi)膜癌TAM抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用一直被認(rèn)為是可逆的 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也有證實(shí)停用TAM后50 乳癌又有復(fù)發(fā) 主張服用3 5年 抗雌激素藥物三苯氧胺 起效時(shí)間 4 12周有效率 ER陽性的病人有效率50 70 ER陰性的病人有效率5 10 EBCTOG 1992 報(bào)告 術(shù)后輔助用藥1 2 5年 其復(fù)發(fā)危險(xiǎn)率降低的比率分別為21 28 和50 10年內(nèi)的死亡率下降50 推薦 三苯氧胺至少服用5年副作用 血栓形成約3 子宮內(nèi)膜癌約0 5 短時(shí)間惡心和潮熱 一過性血小板減少 抗雌激素藥物法樂通 托瑞米芬 Toremifen 法樂通 作用機(jī)理 療效與TAM相似子宮內(nèi)膜增生的劑量是TAM的40倍 故法樂通引起子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)很小脂肪肝的發(fā)生率比TAM低 孕激素類藥物 抑制下丘腦促性腺激素釋放素 從而抑制促卵泡激素和促黃體激素分泌 減少雌激素生成 誘導(dǎo)肝 還原酶 加速體內(nèi)雄激素降解 雌激素合成減少 與PR結(jié)合后競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌二醇與雌激素受體的相互結(jié)合 降低IL 6水平 從而改善晚期病人的惡液質(zhì)狀況 孕激素類藥物 藥物 甲羥孕酮前4 6周1000mg 日 然后減量為500mg 日甲地孕酮40mg 次 4次 日適應(yīng)證 絕經(jīng)后病人有效率 總緩解率約28 14 56 絕經(jīng)10年以上50 不足5年20 副作用 肥胖 體液潴留 高血糖 高血壓 芳香化酶與乳腺癌 芳香化酶 是細(xì)胞色素P 450酶的一種 是絕經(jīng)后婦女體內(nèi)出產(chǎn)生雌激素的關(guān)鍵酶 該酶廣泛存在于卵巢 肝 肌肉 脂肪和腫瘤組織中 催化雄烯二酮和睪丸酮等雄性激素轉(zhuǎn)化成雌二醇和雌酮 絕經(jīng)后婦女的雌激素70 以上來自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成 約70 病人的腫瘤組織中芳香化酶的活性高于周圍組織 說明腫瘤內(nèi)也有雌激素的合成 而且有研究顯示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的區(qū)域發(fā)生的 芳香化酶抑制劑 芳香化酶抑制劑能阻斷95 98 的芳香化酶活性 從而降低體內(nèi)雌激素水平 其降低水平與作腎上腺切除相同 因此 芳香化酶抑制劑又稱 藥物腎上腺切除 第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特由于選擇性差 對(duì)皮質(zhì)激素等其他甾體激素的生物合成也有影響 臨床使用時(shí)需補(bǔ)充皮質(zhì)激素 新一代芳香化酶抑制劑只作用于膽固醇合成雌激素的最后一步 有高度選擇性 芳香化酶抑制劑 藥物 氨魯米特 Aminnoglutethimide 蘭他龍 Lentalon 來曲唑 Letrozole 瑞寧得 Anastrozole 依西美坦 Exemestane 適應(yīng)證 絕經(jīng)后病人有效率 30 40 測(cè)定腫瘤組織芳香化酶活性水平有助于預(yù)測(cè)芳香化酶抑制劑治療的效果 氨魯米特對(duì)甾體激素羥化作用是非特異的 在抑制芳香化酶的同時(shí)也阻斷了腎上腺激素的合成 因此用藥時(shí)通常加服可的松以防止阿狄森氏綜合征用藥劑量 250mg 2 日 14天后可增加至250mg 4 日 配合可的松30mg蘭他隆是雄激素的類似物 可作為芳香化酶作用的底物 能與酶的活性部位共價(jià)結(jié)合 使酶結(jié)構(gòu)不可逆轉(zhuǎn)地失活 用藥劑量 250mg 1 14日 來曲唑Letrozole 來曲唑的有效成分為三唑苯海拉明的衍生物 2 5mg的片劑 每日一片 025試驗(yàn) 29個(gè)國(guó)家參加的III期臨床 900多名局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳癌 結(jié)果 圣安東尼奧會(huì)議 顯示 TimeToProgression TTP41wvs26wObjectiveResponseRate ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit RCB CR PR SD 6months 49wvs38w軟組織 骨 內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病人TTP分別為 56wvs28w 42wvs27w 36wvs20w作為一線優(yōu)于三苯氧胺 依西美坦 ExemestaneTablets 依西美坦是第三代新型甾體不可逆性芳香化酶抑制劑 最早由PharmaciaUpjohn公司合作開發(fā)并于99年獲準(zhǔn)在美國(guó)上市 適應(yīng)證為 經(jīng)三苯氧胺治療無效的絕經(jīng)后晚期乳腺癌 該藥為片劑 口服吸收快 達(dá)峰值后血漿濃度呈多指數(shù)下降 平均終末半衰期為24小時(shí) 臨床推薦劑量為 25mg 每日一次 不良反應(yīng) 灼熱感13 惡心9 乏力8 依西美坦 山東大學(xué)齊魯大學(xué)等6個(gè)中心負(fù)責(zé)II期臨床驗(yàn)證 5個(gè)月觀察病人120例 統(tǒng)計(jì)病例118例 治療組 依西美坦 58例 對(duì)照組 來曲唑 62例 服藥時(shí)間至少8周 ER PR 41 5 ER PR 16 1 PR PR 11 ER PR不明31 4 依西美坦臨床療效 客觀有效率 上圖表明 可怡治療晚期乳腺癌的客觀有效率為32 76 高于來曲唑組 國(guó)產(chǎn)依西美坦臨床試驗(yàn)組 依西美坦臨床療效 臨床獲益率 上圖表明 依西美坦治療晚期乳腺癌的臨床獲益率為86 21 高于來曲唑組 國(guó)內(nèi)依西美坦臨床試驗(yàn)組 依西美坦臨床療效 雌二醇抑制率 上表表明 依西美坦和來曲唑在治療晚期乳腺癌的過程中雌二醇抑制率相近 安全性 依西美坦的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明 依西美坦的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)位面部潮紅 頭痛 惡心 乏力等 但程度均較輕 以輕度不良反應(yīng)為主 耐受性良好 在臨床試驗(yàn)中 只有3 的病人由于不良反應(yīng)終止治療 主要在治療的前10周內(nèi) 由于不良反應(yīng)后期終止治療者不常見 0 3 以上試驗(yàn)結(jié)果為經(jīng)SDA批準(zhǔn) 由山東大學(xué)齊魯醫(yī)院 華西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 大連醫(yī)科大學(xué)地二臨床醫(yī)院 青島市立醫(yī)院 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南京軍區(qū)總院進(jìn)行的II期臨床試驗(yàn)分析結(jié)果 總結(jié) 依西美坦是強(qiáng)效 專一 不可逆的芳香化酶抑制劑依西美坦有較高的客觀有效率和臨床獲益率依西美坦有效抑制體內(nèi)雌激素水平依西美坦有效降低復(fù)發(fā)率 延長(zhǎng)生存期依西美坦口服方便 一日一次依西美坦對(duì)于輕度肝腎功能不全者不需要調(diào)節(jié)給藥劑量 選擇內(nèi)分泌治療的依據(jù) ER狀態(tài) ER 有效率 50 ER 有效率 10 絕經(jīng)狀態(tài) 絕經(jīng)前卵巢生成大量的雌激素 抗雌激素藥物和芳香酶抑制劑治療效果不佳 負(fù)反饋 LH RH類似物可達(dá)到 卵巢切除 效果受侵器官 軟組織受侵的有效率比肺肝轉(zhuǎn)移效果佳藥物毒副反應(yīng) 較輕 一般狀況差 老年性病人較適用 臨床用藥選擇 促性腺激素釋放激素 LH RH 類似物對(duì)性腺有直接抑制作用 是比較理想的替代卵巢去勢(shì)的方法 TAM的療效穩(wěn)定 毒性低 失敗后用其它藥物仍有25 30 的療效 而芳香化酶抑制劑和孕激素治療失敗后用TAM有效率 10 故常用TAM作為一線藥物 對(duì)全身狀況差 虛弱或食欲不振的骨轉(zhuǎn)移為主的病人 孕激素可作為一線藥物 臨床用藥選擇 TAM與TAM加其它內(nèi)分泌藥物治療的隨機(jī)對(duì)照分析表明 除了TAM加強(qiáng)的松略優(yōu)于TAM單藥外 加其它激素即不增加療效 也不改善效應(yīng)時(shí)間 有報(bào)到TAM和孕激素每2 8周交替治療 效果可能有所增加 還需進(jìn)一步驗(yàn)證 TAM與化療的給藥順序 一般主張化療結(jié)束后給予TAM 因TAM使細(xì)胞阻滯于G0 G1期 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則 1 治療目的 在于緩解腫瘤引起的相關(guān)癥狀 在確保病人生存質(zhì)量的前體下盡量延長(zhǎng)其生命轉(zhuǎn)移的判定 任何懷疑有轉(zhuǎn)移的病人都要仔細(xì)檢查 確定癥狀及轉(zhuǎn)移的部位 以盡量對(duì)病人進(jìn)行個(gè)體化預(yù)后分析 選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?手術(shù) 放療 化療 內(nèi)分泌治療等 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則 2 無病生存期 無病生存期越長(zhǎng) 病人對(duì)內(nèi)分泌治療的效果越好 這種相關(guān)關(guān)系可能是因?yàn)闊o病生存期長(zhǎng)則腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)更慢 細(xì)胞分化程度更高首次治療 首次內(nèi)分泌治療有效 復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移后 用另一種內(nèi)分泌治療往往也有效 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原 3 有效率 1 3未經(jīng)選擇的轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人用內(nèi)分泌治療有效 ER 者有效率50 60 而ER PR 者可達(dá)到65 75 二線內(nèi)分泌治療的有效率通常較難估計(jì) 一般一線有效 二線也有效 若一線治療無效 則二線治療有效率 30 但對(duì)于軟組織和骨轉(zhuǎn)移二線或三線內(nèi)分泌治療往往會(huì)有價(jià)值 而內(nèi)臟轉(zhuǎn)移則效果不佳 轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療原則 4 50歲 ER 病灶局限 無生