設(shè)備清潔驗證..

設(shè)備清潔驗證 設(shè)備清潔驗證 1 設(shè)備清潔驗證介紹2 清潔3 多標準分析4 采樣與測試5 回收率評估6 建立限度7 清潔驗證方案8 舉例 1 設(shè)備清潔驗證介紹 1 設(shè)備清潔驗證介紹 1 1定義1 2設(shè)備清潔驗證1 3相關(guān)法律 1 1定義 清潔 Cleaning凈化 Decontamination消毒 Disinfection滅菌 Sterilization 1 1定義 清潔去除設(shè)備表面上可見異物的行動 凈化去除設(shè)備表面上不可見物質(zhì)的行動 物質(zhì)可能是化學物質(zhì)或微生物 清潔是凈化的前提 1 1定義 消毒通過消毒劑的作用去除微生物 消毒劑包括 乙醇 次氯酸鹽 必須考慮消毒效果和對產(chǎn)品 工藝設(shè)備的影響 細菌殘留物也應(yīng)降低到可接受的水平 1 1定義 滅菌殺滅所有微生物形式和孢子 通過高熱 滅菌氣體 射線滅菌 有活性的污染物 生物負荷 無活性的污染物 可能保護微生物 降低滅菌效果 1 1定義 驗證DQ 設(shè)計驗證IQ 安裝驗證OQ 運行驗證PQ 性能驗證設(shè)備清潔驗證 1 1定義 關(guān)鍵點 Criticalpoints高濃度區(qū)域 難以清潔的區(qū)域 被污染后可能污染產(chǎn)品的區(qū)域 被污染后可能污染產(chǎn)品的環(huán)境 1 2設(shè)備清潔驗證 準備階段IQ階段OQ階段PQ階段 1 2設(shè)備清潔驗證 準備階段建立限度 確信廠房和待清潔的設(shè)備已經(jīng)過確認 確認清潔工具已經(jīng)過確認 確認已知成分的清潔劑經(jīng)過確認 設(shè)計具體的清潔程序 確認清潔人員已經(jīng)過培訓 1 2設(shè)備清潔驗證 IQ階段 核實物料 設(shè)備 工具的規(guī)格標準確認溶劑產(chǎn)品性質(zhì)商業(yè)名稱供應(yīng)商代碼規(guī)格標準 1 2設(shè)備清潔驗證 IQ階段 核實物料 設(shè)備 工具的規(guī)格標準確認溶劑分析報告與設(shè)備表面 墊圈 產(chǎn)品的兼容性漂洗方法測試方法使用濃度 1 2設(shè)備清潔驗證 OQ階段采樣方法及其評估分析方法及其驗證產(chǎn)品殘留物測試清潔劑殘留物測試其他 電導率 TOC 微生物計數(shù) 內(nèi)毒素等 1 2設(shè)備清潔驗證 PQ階段實施清潔程序 實施采樣計劃 實施測試計劃 設(shè)備清潔驗證要點 研究設(shè)備上殘留的污染物 評估設(shè)備上的殘留物的總數(shù)量 評估設(shè)備上可接受的殘留物的最大數(shù)量 比較殘留的數(shù)量和可接受的最大數(shù)量 確定要消除的污染物 確定采樣表面 確定可接受的標準 確定采樣方法 確定分析方法 確定操作次數(shù) 設(shè)備清潔驗證要點 制定方案 實施驗證 完成驗證報告檢驗記錄 變更記錄 結(jié)果的合成 分析和結(jié)論 1 3相關(guān)法規(guī) 歐洲EUGMP 第3 4 5章 PIC1999 3 驗證主計劃 安裝和運行確認 非無菌工藝驗證 清潔驗證 法國1996 清潔工藝驗證指南 SFSTP 1 3相關(guān)法規(guī) USACFR21Part211cGMPPartC 廠房和設(shè)施 PartD 設(shè)備 PartJ 記錄和報告 FDA1993 清潔工藝驗證檢查指南GuidetoInspectionsofValidationofCleaningProcess FDA1993 BiotechnologyInspectionGuide 1991 FDA檢查指南 主要要求驗證的目的建立驗證范圍 設(shè)備 產(chǎn)品 清潔程序 清潔工藝驗證程序職責接受標準再驗證測試和采樣程序經(jīng)過驗證按照驗證方案執(zhí)行達到清潔要求報告結(jié)論明確 FDA檢查指南 設(shè)備設(shè)計設(shè)備中產(chǎn)品的走向 清潔的部件 部件的設(shè)計 人員培訓 使用與清潔的時間間隔 微生物學方面 FDA檢查指南 清潔文件程序清潔操作操作者清潔評估取決于工藝 工藝的復雜性 產(chǎn)品特性 FDA檢查指南 分析方法專屬性 靈敏度 LOQ 沒有檢測到并不是指沒有污染 挑戰(zhàn)分析方法和采樣方法 FDA檢查指南 采樣兩種方法直接表面采樣漂洗采樣評估整套設(shè)備中殘留物 FDA檢查指南 采樣漂洗方法可采樣較大的表面溶解性間接法 電導率 PH TOC FDA檢查指南 建立限度FDA不設(shè)立限度公司設(shè)立自己的限度可采用10PPM最小治療劑量的1 1000 2 清潔Cleaning 2 清潔Cleaning 2 1清潔是一種工藝 一個過程 2 2控制點2 3清潔程序 2 1清潔是一種工藝 一個過程 設(shè)備清潔 目的避免污染 Avoidcontamination 避免交叉污染 Avoidcross contamination 消除細菌污染 Eliminatebacteriacontamination 原料藥生產(chǎn)中潛在的污染物 API前體 產(chǎn)物母體 副產(chǎn)品降解產(chǎn)品有機溶劑氣體清潔劑鈍化劑 如硝酸和磷酸 顯象劑 如用于驗證噴淋效果的熒光和核黃素 微生物內(nèi)毒素微粒過濾材質(zhì) 如木炭 鈣鐵石 培養(yǎng)基緩沖液墊圈內(nèi)層 管道和容器 潤滑劑 污染物 生物污染物的來源 人員室內(nèi)空氣循環(huán)HVAC系統(tǒng)壓縮空氣系統(tǒng)水處理系統(tǒng)工藝水浴包裝材料轉(zhuǎn)移用的容器 污染物 生產(chǎn)用物料污染物的來源 設(shè)備潤滑劑模具工具表面燃料或油 污染物 其他污染物的來源金屬氧化物清潔殘留物害蟲控制處理物溶解的礦物質(zhì) 清潔工藝 機械清潔法 通過壓力或機械力的作用去除污染物 可在加熱的條件下利用水壓或汽壓的作用去除污染物 因為常用擦洗或研磨材料幫助去除污染物 因此 應(yīng)避免這些材料留在設(shè)備中 機械清潔后常用清潔劑清潔或漂洗以去除殘留物 使用不合格的水可能引入二次污染物 壓縮空氣可能引入污染過的水和潤滑油 如供應(yīng)管線過濾不當 清潔工藝 化學清潔法 用清潔劑和溶劑去除污染物 去除有機物質(zhì)效果好 如油 去除無機物和氧化物效果通常較差 特別要注意對機械清潔產(chǎn)生的無機污染物的去除 如金屬微粒 手工清潔程序ManualCleaningProcedure 手工清潔程序的有效性取決于 清潔程序的設(shè)計 清潔人員按照清潔程序進行操作的程度 自動清潔程序的有效性取決于 設(shè)備和程序的設(shè)計 手工和自動清潔程序最大的不同就是人的因素 手工清潔程序ManualCleaningProcedure 技術(shù)和要求對水質(zhì)的要求 飲用水 PW WFI 清潔液 稀釋和溫度 清潔技術(shù) 具體的清潔和擦洗技術(shù) 必須的設(shè)備 浸泡槽 水池 擦洗刷 安全措施 典型的CIP技術(shù)TypicalCIPProcedures CIP預漂洗堿洗后漂洗酸洗最終漂洗 CIP法清潔的設(shè)備 非腸道藥生產(chǎn)設(shè)備可移動的和固定的容器連接管道粉末合并系統(tǒng)凍干機過濾器液體和口服制劑生產(chǎn)設(shè)備干燥 制粉 混合 分裝設(shè)備可移動的和固定的容器連接管道 生物藥品液體生產(chǎn)設(shè)備培養(yǎng)基準備系統(tǒng)發(fā)酵罐細胞處理設(shè)備 離心機 勻漿機緩沖液配制系統(tǒng)超濾器可移動的和固定的容器連接管道原料藥生產(chǎn)設(shè)備結(jié)晶化設(shè)備過濾器干燥 制粉 混合 分裝設(shè)備 CIP法清潔的設(shè)備和部件 容器彈桶和膜過濾器勻漿機熱交換器工藝管道分裝機 CIP法可能清潔的設(shè)備的設(shè)計標準 設(shè)備內(nèi)表面必須光滑且能耐清潔溶液和溶劑的腐蝕 整個工藝 包括設(shè)備和管道必須可以排空 墊圈 密封圈必須無裂縫 經(jīng)FDA認可的橡膠制成 夾鉗形關(guān)節(jié) 所有管道應(yīng)有傾斜度以利于排空 每英尺1 16 1 8英寸的傾斜度 無死角 清潔是一種工藝 設(shè)備Aachine 材料Material 方法Methods 人員Man 環(huán)境Medium 描述要驗證的清潔工藝 方法學工藝待驗證的清潔程序 俘虜程序 采樣 測試程序 物料 什么物料 被清潔的產(chǎn)品 清潔劑 溶劑數(shù)量質(zhì)量來源 描述要驗證的清潔工藝 環(huán)境區(qū)域描述布局環(huán)境 級別其他用途人員數(shù)量資格培訓更衣和行為 描述要驗證的清潔工藝 設(shè)備物料和設(shè)備 工具描述 要清潔的工藝和清潔程序 名稱 型號 標志 識別 位置IQ OQ文件維修 校驗程序操作程序 清潔工藝陳述 對工藝的不同步驟進行定義條件期望的和測試結(jié)果 清潔工藝陳述 書面描述每一步驟操作前的狀態(tài)操作定義結(jié)果控制參數(shù) 描述工作條件 生產(chǎn) 在此前的步驟物料步驟批量設(shè)備狀態(tài) 清潔驗證的區(qū)域及工具 描述工作條件 最差條件批量等待時間物料或供應(yīng)商的選擇人員 數(shù)量 輔助的或相關(guān)的操作 維修 調(diào)解 測試 產(chǎn)品類型工藝的高限和低限 2 2控制點 主要控制點 待清潔設(shè)備的性質(zhì)待消除的污染物的性質(zhì)設(shè)備的清潔能力清潔方法清潔程序清潔工具清潔劑清潔劑溶解清潔測試方法人員驗證方法 待清潔設(shè)備的性質(zhì) 什么設(shè)備何用途功能待清潔的設(shè)備的確認 待消除的污染物的性質(zhì) 化學性質(zhì)數(shù)量溶解性毒性 設(shè)備清潔能力研究 設(shè)備的結(jié)構(gòu)識別所有的部件可日常拆卸的部件不能拆卸的部件 安全 調(diào)解 找出與產(chǎn)品接觸的部件物料在設(shè)備中的流向表面材料的性質(zhì) 設(shè)備清潔能力研究 表面狀況 光滑 粗糙 焊接輔助部件的安裝 探頭 傳感器 攪拌器 閥門 易接近 形狀與清潔劑的兼容性與清潔工具的兼容性設(shè)備所在的環(huán)境 潔凈室 清潔方法 在線清潔CIP CleaningInPlace 離線清潔COP CleaningOutPlace 手工擦洗ManualScrubbing Wiping 高低壓噴洗HighandLowPressureSpray 浸泡Soaking Immersion 在線滅菌SIP SterilizationInPlace 清潔程序 為什么去除什么如何做清潔方法不同的步驟地連續(xù)性記錄 清潔工具 性質(zhì)描述規(guī)格確認 清潔劑 清潔劑的性質(zhì)規(guī)格使用劑量作用類型漂洗方法 溶劑 數(shù)量 測試方法與待清潔的表面的化學兼容性與待去除的產(chǎn)品的兼容性測試文件 清潔劑的溶劑 性質(zhì)規(guī)格與清潔劑的兼容性測試文件 清潔測試方法 采樣方法采樣方法評估測試方法測試方法驗證測試計劃 位置 頻率 樣本類型 測試方法定義可接受的限度 產(chǎn)品和清潔劑的最大容許殘留量采樣和測試記錄 2 3清潔程序 2 3清潔程序 目的范圍參考文件職責工具和物料程序采樣和測試頻率記錄不符合的處理 ObjectiveScopeRefrenceResponsibilityToolsandMaterialProcedureSamplingandTestingFrequencyRecordsTreatmentofNonConformity 清潔程序 目的范圍設(shè)備工作條件參考文件GMP驗證文件技術(shù)文件 清潔程序 職責誰做什么工具和物料列出對工具和物料的要求溶液的配制程序方法的每個步驟 清潔程序 采樣和測試采樣方法采樣計劃樣品的貼簽和運送測試方法接受標準頻率清潔測試 清潔程序 記錄卡片標簽不符合的處理 3 多標準分析Multi CriteriaAnalysis 多標準分析 步驟1 設(shè)備 產(chǎn)品分組步驟2 按照清潔難度對產(chǎn)品分類步驟3 按照溶解性對產(chǎn)品分類步驟4 按照活性 毒性對產(chǎn)品分類步驟5 選擇驗證的產(chǎn)品 多標準分析 步驟1 確定按照相同程序進行清潔的設(shè)備 產(chǎn)品組 多標準分析 步驟2 對每個產(chǎn)品的清潔難易程度打分 1 4分1分 容易清潔2分 相對容易清潔3分 難以清潔4分 很難清潔 多標準分析 多標準分析 步驟3 確定產(chǎn)品的溶解性如果產(chǎn)品只含有一種API 按該API的溶解性確定如果含有幾種API 以溶解度最低的API計如果沒有API 則以濃度最大相對難溶的組分計按照溶解度打分 1分 全溶 4分 不溶 多標準分析 多標準分析 步驟4 按照毒性 活性對產(chǎn)品分類根據(jù)產(chǎn)品及其開發(fā)階段 考慮最小治療劑量 MinimumTherapeutuicDose MTD 或致死劑量 LethalDose LD50 考慮最有活性的藥品劑型因為MTD和LD50不同 我們使用中間參數(shù)最大允許攜帶量 MaximumAllownbleCarryOver MACO MACO 產(chǎn)品A能進入到產(chǎn)品B中而不導致風險的最大量 多標準分析 SBS 最小批量 SmallestBatchSize NOBEL 不可觀察到效果的水平 NotObservableEffectLevel LD50 5 10 4 LDSD 在設(shè)備中生產(chǎn)產(chǎn)品的最大日劑量 Largestdailydoseoftheproductmanufacturedintheequipment 70kg 人的體重 ManofStockholm SF 安全系數(shù) Securityfactor 多標準分析 SBS 最小批量 SmallestBatchSize MTD 最小治療劑量 MinimunTherapeuticalDose LDSD 在設(shè)備中生產(chǎn)產(chǎn)品的最大日劑量 Largestdailydoseoftheproductmanufacturedintheequipment SF 安全系數(shù) Securityfactor 多標準分析 為了將和MTD轉(zhuǎn)換到MACO中 SBS SF和LDSD在兩個公式中必須是相同的值 即 MTD NOBLE 70kg LD50 5 10 4 70kg 多標準分析 多標準分析 注意 MACO越小 毒性越大 多標準分析 選擇表中哪個值 MACO的倒數(shù)或給MACO的倒數(shù)打分例 MACO的倒數(shù)得分 0 1 0 991 1 9 92 10 993 100 10004 多標準分析 多標準分析 步驟5 選擇要驗證的產(chǎn)品考慮三個標準清潔難度溶解性活性 毒性三個數(shù)字相乘獲得最大值的產(chǎn)品就是要驗證的產(chǎn)品 多標準分析 多標準分析 多標準分析 優(yōu)先選擇毒性最強的產(chǎn)品對上例 驗證 設(shè)備1 產(chǎn)品D設(shè)備2 產(chǎn)品A或B設(shè)備3 產(chǎn)品D設(shè)備4 產(chǎn)品A 4 采樣與測試Sampingandtesting 采樣原則 方案Theprotocol代表性representativity頻率frequency數(shù)量quantity采樣點samplinglocation識別identification所用儀器及技術(shù)Instrumentationandtechnicalaspects 采樣方法SamplingMethods 采樣方法 必須表明污染物的分布可通過推斷來評估設(shè)備表面上的殘留量每臺設(shè)備至少3個采樣點 采樣方法 漂洗液采樣采樣容易設(shè)備總的表面采樣可進行定量測試 產(chǎn)品殘留物 清潔劑 微生物 內(nèi)毒素 TOC等 漂洗液數(shù)量受到限制殘留物溶解性 采樣方法 表面采樣通過試紙或接觸平皿采樣采樣表面積已知可采集粘在設(shè)備表面的殘留物可進行定量測試可進行回收率評估可精確定義采樣程序?qū)γ荛]的設(shè)備不適用 采樣方法 采樣點罐的墊圈法蘭非衛(wèi)生接口管口罐內(nèi)壁攪拌器 采樣方法 采樣材料回收率已知材料與方法之間不存在干擾盡可能使惰性的 采樣方法 溶劑的選擇污染物的溶解性污染物的性質(zhì) 生物學 化學性質(zhì) 被采樣的表面的性質(zhì)采樣材料操作容易性 采樣方法 樣品處理程序重現(xiàn)性 至少3次 回收率大于或等于50 變異系數(shù)不超過10 測試方法TestingMethods 分析方法 選擇標準準確度專屬性定量限檢測限線性重復性 重現(xiàn)性工作難易度物料的可提供性成本經(jīng)驗 TOC法 假陽性 試紙釋放出來 大氣塵土微粒如果驗證合格 特異方法與TOC法之間應(yīng)存在相關(guān)關(guān)系 TOC法 優(yōu)點快速可在線檢測簡單準確非特異也可測出懸液中的炭干擾采樣方法 5 回收率評估 回收率評估 目的證明采樣方法及相關(guān)的分析方法能顯現(xiàn)出表面上已知污染物數(shù)量的能力 回收率評估 準備所需的溶液確定稀釋方法 樣品體積和表面 將溶液涂于表面采樣重復操作研究重現(xiàn)性 回收率評估 一個完全的研究需要 涂抹方法采樣方法分析方法程序結(jié)果的解釋沒有這些研究 驗證結(jié)果是難以承認的 回收率評估 分析方法驗證將證明 測試限度定量限度在工作濃度范圍內(nèi)方法的線性規(guī)格標準 溶劑 清潔劑 產(chǎn)品的降解物 采樣材料 工作濃度范圍內(nèi)的準確度重現(xiàn)性重復性 回收率評估 選擇的溶劑對分析方法無干擾 提取溶劑不得將污染物稀釋到量化限度以下 樣品等待時間不得影響測試 清潔劑分析方法由供應(yīng)商提供 回收率評估 涂布涂布的表面應(yīng)限定 涂布已知數(shù)量的污染物 是涂布的表面按照真實情況干燥 用經(jīng)過校驗的滴管涂布 涂布的濃度接近研究值或接近檢測限和定量限 回收率評估 可涂布不同類型的溶液只有污染物污染物和已知濃度的降解產(chǎn)品只有降解產(chǎn)品只有清潔劑或加上污染物或降解產(chǎn)品只有溶劑 回收率評估 采樣 試紙的選擇對分析方法顯中性與溶劑兼容性吸附并釋放污染物的能力試紙 通常用棉簽 但是對TOC不適用Polyester 聚酯 isadequateforTOC 回收率評估 采樣采樣技術(shù)必須具有重現(xiàn)性試紙應(yīng)潮濕擦拭擦拭方向和次數(shù)試紙的組成 尺寸和形狀采樣模型的尺寸和形狀樣品的貯存 運送 保存條件 回收率評估 程序戴手套 并在每次操作之間清潔涂布之前對各表面采樣以檢測背景噪音足夠的測試次數(shù) 最少3次 回收率評估 回收率評估 結(jié)果解釋變異系數(shù)不超過10 回收率至少為50 如何確定方法的回收率 回收率為3次結(jié)果中的最低值 6 建立限度 建立限度 規(guī)則根據(jù)實驗室確定根據(jù)與產(chǎn)品有關(guān)的標準確定現(xiàn)實的 合理的 可證實的 建立限度 注意 注意采樣和提取的回收率 通過最大采樣評估設(shè)備上的殘留量 應(yīng)用安全系數(shù) 注意產(chǎn)品1和產(chǎn)品2給藥途徑 選擇產(chǎn)品2的最小批量 建立限度 方法學評估清潔后設(shè)備上的殘余量 評估產(chǎn)品1在產(chǎn)品2最大日劑量中的最大殘留量 推算產(chǎn)品1在清潔后可接受的最大限度 限度計算 根據(jù)MTD 最小治療劑量 MinimumTherapeuticDose 計算限度 最大日攝入劑量的計算 ADI 可接受的日攝入量 ADI AcceptableDailyIntake 限度計算 MACO為設(shè)備的最大限度 此限度應(yīng)當與通過樣本評估出的總量比較 并考慮方法的回收率 限度計算 B批量為設(shè)備可能生產(chǎn)的最小批量安全系數(shù) Securityfactors SF 局部用藥 Topicalforms 100口服藥品 Oralforms 100 1000注射劑 Injectableforms 1000 10000試驗用藥 Essaysforms 10000 接受標準 化學殘留物可接受的標準 S 與產(chǎn)品接觸的設(shè)備的表面積 限度計算 這些數(shù)字是非官方的 可在一般的文獻中找到 應(yīng)用數(shù)據(jù)LD50 419mg kg 口服Oralforms 85mg kg 靜脈注射IV Lessweightofthelot 最小批量 40kg Largestdailydose 最大日劑量 300mg 限度計算 產(chǎn)品2的給藥途徑為口服NOEL 419mg kg 0 0005 70kg 14 665mgADI NOEL SF 14 665mg 100 0 147mgMACO ADI SBS LDSD 0 147mg 40 000 000mg 300mg 19 600mg 19 6g 限度計算 產(chǎn)品2的給藥途徑為注射 靜注 NOEL 85mg kg 0 0005 70kg 2 975mgADI NOEL SF 14 665mg 5000 0 000595mgMACO ADI SBS LDSD 0 000595mg 40 000 000mg 300mg 79mg 限度計算 舉例 建立可接受的標準EstablishingAcceptanceCriteria 最小治療劑量的1 1000特大劑量產(chǎn)品不適合 允許殘留量大 與其他標準相矛盾 特小劑量產(chǎn)品不適合 允許殘留量低于分析方法檢測限 只考慮API的殘留 而不考慮其他污染物 10PPM設(shè)備表面較小的產(chǎn)品不適合 與其他標準相矛盾 只考慮API的殘留 而