乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題的思考與討論.pptx

江澤飛 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院307醫(yī)院 乳腺癌內(nèi)分泌治療十個(gè)熱點(diǎn)問題 思考與討論 1 Rembrandt sMistress Henrickje BathshebainherBath 1654 分子分型決定乳腺癌個(gè)體化治療 乳腺癌分類治療時(shí)代 乳腺癌和激素治療 OophorectomyinBreastCancer ThomasBeatson Observedthatcowswhohadcalveskepttheirmilk PerformedmoreophorectomiesthanhisLancetpaperreported Reporteda30 responserate Lancet1896 Dr ThomasBeatson TwoHundredYearsofCancerResearch 1896乳腺癌根治術(shù)1900卵巢切除治療乳腺癌1961發(fā)現(xiàn)ER1968Fisher提出全身性疾病概念1974輔助化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)1977靶向芳香化酶治療1991乳腺癌死亡率下降1997靶向Her 2治療2002保乳手術(shù)長(zhǎng)期隨訪結(jié)果 7 熱點(diǎn)很多問題不少 乳腺癌內(nèi)分泌治療常見問題 年齡 253545556575歲 淋巴結(jié)01 34 910 無月經(jīng)停經(jīng)絕經(jīng) 卵巢抑制 354555歲 OFS TAM AI OFS后激素檢查判定絕經(jīng) TAM期間內(nèi)膜厚度 定期診刮 TAM失敗后 AI失敗后 問題來源 臨床問題復(fù)雜研究結(jié)果不一不同指南差異專家解讀不一 熱點(diǎn)問題 1 誰能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益 絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)前 低危標(biāo)準(zhǔn)治療 TAM5年 患者 ATLASTAM10年優(yōu)于5年 0 5 10 15 50403020100 0 5 10 15 50403020100 復(fù)發(fā)率 5 9年 RR0 90 0 79 1 02 10年以后 RR0 75 0 62 0 90 所有年份 Log rankp 0 0025年25 1 10年21 4 乳腺癌死亡率 5 9年 RR0 97 0 79 1 18 10年以后 RR0 71 0 58 0 88 所有年份 Log rankp 0 015年15 0 10年12 2 時(shí)間 年 時(shí)間 年 持續(xù)TAM治療減低復(fù)發(fā)率 獲益出現(xiàn)在7年后ATLAS Lancet2013 381 805 16 NSABPB 14TAM輔助治療10年不如5年 ER primarybreastcancer node negative initialrandomizationtotamoxifenvsplacebo Medianf u7y Tamoxifenn 11725yearsadjuvanttherapyFisheretal JNatlCancerInst 2001 93 684 Secondrandomization disease freeafter5ytamoxifen Double blindedTamoxifen n 593Placebon 5795yearsadditionaltherapy13 淋巴結(jié)陽性和ER陽性乳腺癌遠(yuǎn)期特征 考慮用高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為評(píng)估后續(xù)治療因素及依據(jù) 從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益的患者 從復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)角度 有研究評(píng)估 年齡 40歲 LN 的高危組患者 術(shù)后輔助化療 內(nèi)分泌治療后晚期復(fù)發(fā)率高 淋巴結(jié)陽性 淋巴結(jié)陰性 3級(jí)或高Ki 67值 絕經(jīng)前5年Tam輔助治療后 應(yīng)推薦以下患者延長(zhǎng)治療到10年 指南 延長(zhǎng)內(nèi)分泌治療方案 1 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 2 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì) 中國(guó)癌癥雜志 2015年第25卷第9期 問題1誰能從延長(zhǎng)TAM的療程中獲益 觀點(diǎn) 免疫組化標(biāo)志物 多基因分型的評(píng)估體系僅可篩選從輔助治療獲益患者 無法篩選從延長(zhǎng)內(nèi)分泌療程中獲益者 存在術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素而需要化療 年齡 40歲 淋巴結(jié)陽性 細(xì)胞學(xué)分級(jí)3級(jí) 5年TAM治療后未絕經(jīng)的患者 可以考慮將TAM治療的療程延長(zhǎng)至10年 熱點(diǎn)問題 2 5年TAM后無法判斷絕經(jīng) 如何選擇 絕經(jīng)前5年TAM有危險(xiǎn)度考慮延長(zhǎng)內(nèi)分泌 仍為絕經(jīng)前TAM治療至10年 達(dá)絕經(jīng)后AI繼續(xù)治療5年 但圍絕經(jīng)期患者 且TAM可能影響月經(jīng) 性激素水平 不易判斷絕經(jīng) 熱點(diǎn)問題2 觀點(diǎn) 在TAM治療滿5年后無月經(jīng) 停藥3 6個(gè)月 如未絕經(jīng) 年輕 月經(jīng)恢復(fù) 激素水平 則繼續(xù)使用TAM 停藥后月經(jīng)不恢復(fù) 年齡 45歲的患者 通過停藥時(shí) 停藥3個(gè)月和 或 6個(gè)月的性激素水平 結(jié)合婦科超聲進(jìn)行綜合判斷 如確認(rèn)處于絕經(jīng)狀態(tài) 則開始進(jìn)行AI治療 熱點(diǎn)問題 3 哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制 亞型 例數(shù) 死亡n HR 95 CI LuminalA 4040 5107228 38 7 5 163 2 3 1 99 1 34 2 96 LuminalB 4040 6134162 85 12 2 289 6 5 1 47 1 13 1 91 年輕HR 患者需要更適合的內(nèi)分泌治療 是否在TAM標(biāo)準(zhǔn)上加用OFS需要更充分的研究證據(jù) 2011 2009 2005 2002 2007 ABCSG5OFS TAMvsCMF INT 0101OFS TAMvsOFS EBCTCG薈萃分析OFS TAMvsTAM ABCSG12OFS TAM ZolvsOFS AI Zol 既往研究均未直接比較化療后TAM 標(biāo)準(zhǔn)治療組 與聯(lián)合OFS 兩個(gè)患者隊(duì)列 分層 無化療 47 絕經(jīng)前 術(shù)后12周內(nèi) 中位自手術(shù)時(shí)間1 8個(gè)月 既往化療 53 完成化療后仍為絕經(jīng)前 完成化療8周內(nèi)隨機(jī) 中位自手術(shù)時(shí)間8 0個(gè)月 根據(jù)本地評(píng)估的絕經(jīng)前水平 隨機(jī)分組 他莫昔芬5年 n 1018 他莫昔芬5年 OFS5年 n 1015 依西美坦5年 OFS5年 n 1014 主要終點(diǎn) DFS 浸潤(rùn)性復(fù)發(fā) 局部 區(qū)域 遠(yuǎn)處 浸潤(rùn)性對(duì)側(cè)乳腺癌 第二非乳腺原發(fā)浸潤(rùn)性惡性腫瘤 非腫瘤相關(guān)死亡次要終點(diǎn) 無乳腺癌間期 BCFI 浸潤(rùn)性復(fù)發(fā)或?qū)?cè)乳腺癌 無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期 DRFI OS SOFT SUPPRESSIONOFOVARIANFUNCTIONTRIAL絕經(jīng)前激素ER 和 或PR 乳腺癌ITT人群隨機(jī)入組了3047例患者 2003年12月 2011年1月主要分析 n 2033 中位隨訪5 6年 OFS 卵巢功能抑制 GnRHa 曲普瑞林 卵巢切除術(shù)或放療 FrancisP etal 2014SABCSS3 08 無疾病生存率 SOFT研究主要分析 DFS100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 自隨機(jī)化后時(shí)間 年 多變量COX模型 HR 0 78 95 CI 0 62 0 98 P 0 03FrancisP etal 2014SABCSS3 08 T n 1018 事件數(shù) 1605年DFS 84 7 T OFS n 1015 事件數(shù) 1395年DFS 86 6 HR 0 83 95 CI 0 66 1 04 P 0 10 中位隨訪5 6年 無乳腺癌百分比 無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)百分比 SOFT研究絕經(jīng)前無化療亞組 40歲90 淋巴結(jié)陰性91 腫瘤 2cm85 1級(jí)41 該隊(duì)列患者5年TAM預(yù)后良好FrancisP etal 2014SABCSS3 08 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 100 8060 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 自隨機(jī)化后時(shí)間 年 自隨機(jī)化后時(shí)間 年 無乳腺癌間期 無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期 TT OFSE OFS TT OFSE OFS HR 95 CI T N476 事件數(shù)24 5年 95 8 T OFSE OFS 473470 2314 95 197 1 0 950 54 1 690 590 31 1 14 HR 95 CI T N476 事件數(shù)6 5年 98 6 T OFSE OFS 473470 73 98 799 3 1 160 39 3 440 520 13 2 07 絕經(jīng)前采用OFS需要考慮的因素 年齡 35歲 輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平 3級(jí) 累及4個(gè)或以上淋巴結(jié) 多基因檢測(cè)的不良結(jié)果 1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A1Y 2N 9A 選擇聯(lián)用OFS時(shí)需要考慮的因素 35歲 輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平 3級(jí) 累及 4個(gè)淋巴結(jié) 多基因檢測(cè)的不良結(jié)果 無乳腺癌百分比 60 4020 0 0 1 2 3 4 5 6 自隨機(jī)化后時(shí)間 年 11 5 的患者 350例 35歲 其中94 接受了化療FrancisP etal 2014SABCSS3 08 SOFT研究 35歲亞組10080T T OFSE OFS TT OFSE OFS N112121117 事件數(shù)342719 5年 67 778 983 4 95 CI57 3 76 069 8 85 574 9 89 3 2007年Lancet薈萃分析聯(lián)合LHRHa治療使年輕患者獲益更顯著 20 30 10 0 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降幅 復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅 15 40歲亞組 N 795 P 0 04 P 0 01 P 0 04 P 0 01 1213 2 25 2全組 N 2741 13 3 28 3 40歲患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與復(fù)發(fā)后死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅比全組更多一項(xiàng)LHRHa輔助治療絕經(jīng)激素受體陽性乳腺癌患者 一項(xiàng)來自隨機(jī)輔助研究個(gè)體患者數(shù)據(jù)的薈萃分析 共納入16項(xiàng)研究 11906例患者 其中激素受體陽性9022例 75 8 LHRH agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup Lancet2007 369 1711 1723 指南 絕經(jīng)前卵巢功能抑制 1 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì) 中國(guó)癌癥雜志 2015年第25卷第9期 2 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20153 CoatesAS WinerEP GoldhirschA etal AnnOncol 2015 26 8 1533 1546 問題3哪些患者需要聯(lián)合卵巢功能抑制 觀點(diǎn) 正常女性卵巢的生理功能與年齡的關(guān)系最為緊密 在考慮乳腺癌患者是否需要行OFS治療時(shí) 應(yīng)以 年齡作為首要考慮因素 一般對(duì)40歲以下的患者可考慮OFS 熱點(diǎn)問題 4 卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI DFS TEXT SOFT合并分析OFS聯(lián)合依西美坦比TAM改善DFS 依西美坦 OFS n 2346 他莫昔芬 OFS n 2344 P 0 0002HR 0 72 0 60 0 85 87 3 100 806040200 0 1 2 3 4 5 6 5年DFS91 1 差異3 8 時(shí)間 年 中位隨訪5 7年P(guān)aganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 TEXT SOFT 研究設(shè)計(jì) 目的評(píng)估絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌女性最佳的內(nèi)分泌治療 即輔助AI 依西美坦 聯(lián)合OFS是否較他莫昔芬聯(lián)合OFS能改善DFS 依西美坦 OFS5年 分層因素 化療與否 淋巴結(jié)狀態(tài) 陽性或陰性 OFS方案 僅SOFT研究 OFS 卵巢功能抑制PaganiO etal 2014ASCOAbstractLBA1 隨機(jī) TEXT N 2672 絕經(jīng)前手術(shù)后 12周計(jì)劃OFS可進(jìn)行化療 與OFS同步 他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 絕經(jīng)前 手術(shù)后 12周 無化療或 化療后 8個(gè)月保持絕經(jīng)前狀態(tài) 隨機(jī) SOFT N 3066 他莫昔芬5年他莫昔芬 OFS5年依西美坦 OFS5年 TEXT 中位隨訪5 7年 他莫昔芬 OFS5年 合并分析 N 4690 SOFT ABCSG 12研究設(shè)計(jì) 絕經(jīng)前根治性乳腺癌 手術(shù)后 RT I II期 10LN HR R 戈舍瑞林 他莫西芬 戈舍瑞林 他莫西芬 唑來膦酸 戈舍瑞林 阿那曲唑戈舍瑞林 阿那曲唑 唑來膦酸 治療持續(xù)3年 N 1803 TAM AI 主要研究終點(diǎn) DFS中位隨訪時(shí)間 62個(gè)月GnantMetal NEJM2009 360 679 91GnantMetal LancetOncol2011 12 631 41 OS1 75 1 08 2 83 p 0 02 ABCSG 12研究結(jié)果DFS1 08 0 81 1 44 p 0 591 AI OFS與TAM OFS結(jié)果相似甚至更差 中位隨訪時(shí)間 62月Gnantetal Lancetoncol 2011Pfeileretal JClinOncol 2011 35歲 輔助化療后絕經(jīng)前雌激素水平 3級(jí) 累及 4個(gè)淋巴結(jié) 多基因檢測(cè)的不良結(jié)果 OFS AI而非OFS TAM時(shí)考慮的因素 2015ESMO原發(fā)乳腺癌指南 絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療 TAM聯(lián)合OFS至少等效于CMF化療 為可選治 療 OFS TAM 高風(fēng)險(xiǎn)且化療后未閉經(jīng)的患者OFS AI 基于TEXT與SOFT聯(lián)合分析也可考慮聯(lián)合應(yīng)用 問題4卵巢功能抑制聯(lián)合TAM還是AI 觀點(diǎn) 對(duì)絕經(jīng)前患者 術(shù)后綜合評(píng)估復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素 進(jìn)而綜合考慮化療 內(nèi)分泌治療的方案 如存在淋巴結(jié)陽性 分級(jí)3級(jí)等 輔助化療后采用OFS聯(lián)合AI治療 35LNM5 16HR AC TOFS AI 藥物性O(shè)FS患者的臨床問題 化療后停經(jīng) 是否絕經(jīng) OFS后測(cè)激素水平再?zèng)Q定用TAM還是AI OFS TAM期間檢查激素決定是否換AI OFS AI期間檢查激素決定是否停OFS 熱點(diǎn)問題5 藥物性O(shè)FS是否需要監(jiān)測(cè)激素水平 SOFT研究入組條件 完成化療的8個(gè)月內(nèi)入組 一旦經(jīng)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室證實(shí) 雌激素水平處于絕經(jīng)前狀態(tài) 在隨機(jī)化前可進(jìn)行口服 內(nèi)分泌藥物治療 臨床實(shí)踐中很難操作 需要OFS的患者 一般年齡 40歲 化療對(duì)月經(jīng)的影響大 多數(shù)為可逆性 在化療后對(duì)激素水平進(jìn)行反復(fù)檢測(cè) 以此決定是否進(jìn)行 OFS治療既不可靠 又可能延誤治療 研究表明 LHRHa治療2 3周即可將雌性激素抑制到 絕經(jīng)后水平 1 年輕患者雌激素存在生理周期波動(dòng) 且受內(nèi)分泌藥物影響 激素水平的檢測(cè)結(jié)果無法直接代表患者的月經(jīng)狀態(tài) 事實(shí)上 1 TanSH WolffAC ClinBreastCancer 2007 7 6 455 464 問題5觀點(diǎn) 在化療開始前就判斷患者是否絕經(jīng) 選擇內(nèi)分泌治療方案 是否OFS 對(duì)需要藥物性O(shè)FS治療的患者 無需在藥 物OFS治療過程中監(jiān)測(cè)激素水平 未絕經(jīng)才用OFS TAM可能對(duì)子宮內(nèi)膜的影響 內(nèi)膜息肉 內(nèi)膜不典型增生 內(nèi)膜癌 熱點(diǎn)問題6 TAM治療患者是否都需要監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜厚度 增加內(nèi)膜病變風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素 延長(zhǎng)TAM使用時(shí)間增加了內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn) 美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)關(guān)于 TAM與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤的建議 絕經(jīng)前患者 正常月經(jīng)周期內(nèi)膜厚度有正常生理變化 化療期間閉經(jīng)患者 化療后可能因即將恢復(fù)月經(jīng)出現(xiàn)內(nèi)膜增厚 測(cè)量?jī)?nèi)膜厚度無助于判斷患者的月經(jīng)狀態(tài) 內(nèi)分泌治療開始前應(yīng)進(jìn)行婦科檢查 除外治療前病變 B超檢查子宮內(nèi)膜厚度 若子宮仍保留 應(yīng)至少每12個(gè)月進(jìn)行一次婦科檢查 對(duì)化療后月經(jīng)正常 暫時(shí)閉經(jīng)的年輕患者如無其他高危因素 無需增加監(jiān)測(cè)次數(shù) 常規(guī)進(jìn)行內(nèi)膜厚度監(jiān)測(cè) 會(huì)造成醫(yī)患困惑和不必要的診斷性刮宮等婦科操作 應(yīng)遵循并嚴(yán)格把握指征 避免過度檢查及創(chuàng)傷性操作 問題6 觀點(diǎn) 1 TAM5年 2 TAM2 3年序貫AI2 5年3 AI5年4 其他 熱點(diǎn)問題7 絕經(jīng)后HR 初始內(nèi)分泌治療選擇 絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療 49 NCCNGuideline2015V3 ESMO指南 2015年 AI和TAM都可選 AI可用于 初始治療 2 3年TAM后 5年TAM后續(xù)強(qiáng)化 如果使用AI 是否應(yīng)從起始治療開始 在所有患者中 風(fēng)險(xiǎn)較高的患者 可以向所有絕經(jīng)后 HR 患者推薦 尤其 具備高復(fù)發(fā) 有TAM禁忌 使用TAM滿5年后的高風(fēng)險(xiǎn)患者 BIG1 98 研究設(shè)計(jì) 54 Regan etal LancetOncol 2011 Epub 54 改變臨床實(shí)踐的研究 隨訪120個(gè)月 5年AI優(yōu)于5年TAM 對(duì)于可耐受的絕經(jīng)后 HR 患者 首選5年AI作為初始選擇 對(duì)于絕經(jīng)后初始使用TAM治療的患者 在治療期內(nèi)都可以換用5年AI治療 問題7 觀點(diǎn) 藥物不能耐受考慮更換 患者不能耐受時(shí) 可考慮短時(shí)停藥 2 4周 判斷是否與藥物相關(guān) 再考慮替換為另一類藥物 即TAM更換為AI 或AI更換為TAM 熱點(diǎn)問題 8 完成5年AI治療絕經(jīng)后HR 患者后續(xù)內(nèi)分泌治療選擇 1 停用內(nèi)分泌2 繼續(xù)AI3 換用TAM58 AI治療5年后 應(yīng)推薦患者接受 進(jìn)一步他莫昔芬治療3 5年不采取進(jìn)一步治療 進(jìn)一步AI治療3 5年34 1 42 9 77 同意繼續(xù)治療 絕經(jīng)后女性的輔助內(nèi)分泌治療研究 自診斷起年份 指南 絕經(jīng)后AI治療5年后 1 E Senkusetal AnnalsofOncology26 Supplement5 v8 v30 20152 HaroldJ Bursteinetal JClinOncol2014 5年AI治療可耐受 也可視為內(nèi)分泌依賴 5年內(nèi)分泌治療已不再是標(biāo)準(zhǔn) 10年可能更好 5年TAM治療 后續(xù)5年AI TAM治療更優(yōu) 5年AI后患者可以考慮再用5年TAM治療 問題8完成5年AI治療后 觀點(diǎn) 熱點(diǎn)問題 9 TAM輔助治療失敗晚期內(nèi)分泌治療 絕經(jīng)后經(jīng)TAM治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER Her2 患者1 AI2 氟維司群3 AI 63 RobertsonJR etal 2015 MBC一線內(nèi)分泌治療III期研究的比較 Bonneterreetal Cancer2001 n 1021 Mouridsenetal JClinOncol2001 n 916 Paridaensetal ClinOncol20018 n 371 FIRST n 205 中位 TTP 月 TAMANA TAM LET TAM EXE ANA Fx500 7 0 10 7 6 0 9 4 5 8 9 9 13 1 23 4 對(duì)于TAM治療后復(fù)發(fā)的患者 AI是晚期一線 內(nèi)分泌治療的首選 氟維司群500mg有可能成為TAM治療失敗后 的另一選擇 問題9觀點(diǎn) 熱點(diǎn)問題 10 后AI時(shí)代 晚期內(nèi)分泌治療的選擇 絕經(jīng)后AI輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER Her2 1 氟維司群2 依西美坦 依維莫司3 內(nèi)分泌聯(lián)合CDK4 6抑制劑4 其他66 問題 10 后AI時(shí)代 晚期內(nèi)分泌治療的選擇 絕經(jīng)后AI輔助后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移ER Her2 方案一 氟維司群500mg 從藥物作用機(jī)制來講氟維司群可以成為AI治療失敗的選擇 而且全球臨床CONFIRM研究和中國(guó)研究者完成的ChinaCONFIRM研究均包括輔助治