工藝技術(shù)_原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定

1 藥品審評中心 黃曉龍2011 08 03 原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定資料要求解讀 2 一 前言二 原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀三 特性鑒定資料要求解讀四 存在的問題五 結(jié)語 目錄 3 一 前言 CTD格式與附件2格式的主要區(qū)別格式不同理念不同 系統(tǒng)全面的質(zhì)控理念 如何在申報資料中體現(xiàn)這一理念 進行系統(tǒng)全面的研發(fā) 重視生產(chǎn)工藝的大生產(chǎn)可行性與可控性 S 2生產(chǎn)信息 雜質(zhì)的深入研究與準確控制 而雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)控制的基礎(chǔ) S 3特性鑒定 4 原料藥質(zhì)量控制體系 生產(chǎn)過程控制 終產(chǎn)品控制 物料控制包材控制 環(huán)境控制 過程控制 工藝參數(shù) 中間體控制 前言 5 二 原料藥生產(chǎn)工藝資料要求解讀 3 2 S 2生產(chǎn)信息3 2 S 2 1生產(chǎn)商3 2 S 2 2生產(chǎn)工藝和過程控制3 2 S 2 3物料控制3 2 S 2 4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3 2 S 2 5工藝驗證和評價3 2 S 2 6生產(chǎn)工藝的開發(fā) 6 3 2 S 2 2生產(chǎn)工藝和過程控制 1 工藝流程圖 按合成步驟提供工藝流程圖 2 工藝描述 按工藝流程來描述工藝操作 3 生產(chǎn)設(shè)備 提供主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù) 4 批量范圍 說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 3 2 S 2生產(chǎn)信息 7 1 工藝流程圖 FlowChart 應(yīng)包括如下信息 各起始原料 中間體 終產(chǎn)品的化學(xué)名稱或代號 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 分子式和分子量 如有立體化學(xué)結(jié)構(gòu) 應(yīng)標明立體構(gòu)型 各步驟所用溶劑 催化劑 試劑等 各步驟的操作參數(shù) 如溫度 時間 壓力 pH值等 各步驟的過程控制點 3 2 S 2生產(chǎn)信息 8 9 2 工藝描述以注冊批為代表 列明各反應(yīng)物料的投料量 工藝參數(shù)及收率范圍 明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標 關(guān)注 工藝描述中給出的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的工藝一致 并與生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致 工藝描述應(yīng)詳細 應(yīng)能使本專業(yè)的技術(shù)人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復(fù)生產(chǎn)過程 并制得符合標準的產(chǎn)品 3 2 S 2生產(chǎn)信息 10 舉例 某藥物生產(chǎn)需經(jīng)過5步反應(yīng) 工藝描述如下 步驟1 的烴基化反應(yīng) 或 的制備 3 2 S 2生產(chǎn)信息 11 舉例 續(xù) 500L的反應(yīng)釜 重要設(shè)備需說明材質(zhì)和型號 中加入200L二氯甲烷 攪拌條件下加入75kg的SM1和60L的溴乙酸叔丁酯 再加入1kg的ZnCl2 50 60 條件下攪拌反應(yīng)2 3h 錨式攪拌槳 轉(zhuǎn)速200rpm HPLC法檢測反應(yīng)終點 當起始原料SM1的剩余量小于1 時視為反應(yīng)完全 反應(yīng)完畢 反應(yīng)液在90 條件下濃縮至 L 冷卻至 析晶 得到約90kg中間體1 收率范圍為 經(jīng)檢驗 中間體1質(zhì)量符合其內(nèi)控標準后 用于下步反應(yīng) 3 2 S 2生產(chǎn)信息 12 3 生產(chǎn)設(shè)備列表給出主要和特殊設(shè)備的型號及技術(shù)參數(shù)關(guān)注 需與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查所用工藝信息表中的信息一致 4 批量范圍說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍關(guān)注 注冊批和擬定大生產(chǎn)批之間批量的差距例如 某藥物注冊批量為40kg 商業(yè)化生產(chǎn)每批次的擬定批量范圍為30kg 130kg 3 2 S 2生產(chǎn)信息 13 3 2 S 2 3物料控制按照工藝流程圖中的工序 列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料 如起始物料 反應(yīng)試劑 溶劑 催化劑等 并說明所使用的步驟 明確標準 項目 檢測方法和限度 提供必要的方法學(xué)驗證資料 主要指起始物料 物料控制信息表 3 2 S 2生產(chǎn)信息 14 3 2 S 2 3物料控制 續(xù) 起始原料 SM GMP監(jiān)管的起點起始原料的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性 終產(chǎn)品中雜質(zhì)種類復(fù)雜 雜質(zhì)含量超標 后續(xù)反應(yīng)的投料比例不符 副產(chǎn)物增加 收率降低 反應(yīng)異常 甚至無法進行 如 催化毒物的存在使催化劑中毒 水分含量高使格氏反應(yīng)不能正常進行 3 2 S 2生產(chǎn)信息 15 起始原料 續(xù) 研究建立合理的質(zhì)控標準 重點關(guān)注雜質(zhì)控制 保證不同批次起始原料的質(zhì)量一致性 起始原料的質(zhì)控標準 項目的針對性 應(yīng)結(jié)合起始原料的工藝進行分析控制 起始原料中的雜質(zhì)可能被帶入終產(chǎn)品 如芳香化合物的位置異構(gòu)體 需設(shè)置位置異構(gòu)體雜質(zhì)控制項目 手性起始原料 需設(shè)置光學(xué)純度控制項目 3 2 S 2生產(chǎn)信息 16 起始原料 續(xù) 起始原料的質(zhì)控標準 限度的合理性 三批SM的含量實測結(jié)果皆在98 以上 標準限度定為95 依據(jù)不充分 某SM中含有10 的雜質(zhì)A 研究結(jié)果顯示其存在對后續(xù)反應(yīng)無影響 終產(chǎn)品中無雜質(zhì)A及其他 0 1 的雜質(zhì)存在 SM標準中雜質(zhì)A的限度定為 10 關(guān)注 起始原料中雜質(zhì)的去向及對后續(xù)反應(yīng)與終產(chǎn)品的影響 3 2 S 2生產(chǎn)信息 17 起始原料 續(xù) 從SM到終產(chǎn)品 如果申報的工藝步驟較短 SM的結(jié)構(gòu)復(fù)雜 監(jiān)管機構(gòu)可能要求申請人 固定SM的來源 提供其生產(chǎn)工藝和過程控制結(jié)合其生產(chǎn)工藝制定針對性的質(zhì)控標準 提供方法學(xué)驗證資料 以及檢驗報告 重點關(guān)注雜質(zhì)情況提供對SM生產(chǎn)商的審計報告 并對生產(chǎn)廠進行延伸檢查 3 2 S 2生產(chǎn)信息 18 3 2 S 2 4關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵 Critical 為保證藥品符合要求而確立的必須被控制在預(yù)先確定的標準范圍之內(nèi)的工藝步驟 工藝條件 試驗要求或其他有關(guān)的參數(shù)或項目 ICHQ7A關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵工藝參數(shù)對終產(chǎn)品的質(zhì)量有重要影響 關(guān)鍵工藝參數(shù)微小的改變即可對后續(xù)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響 需在理論分析的基礎(chǔ)上通過研究確定 3 2 S 2生產(chǎn)信息 19 3 2 S 2 4關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟 在3 2 S 2 2生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部的工藝步驟 關(guān)鍵 非關(guān)鍵 本模塊重點闡述關(guān)鍵工藝步驟 列出所有關(guān)鍵步驟 包括終產(chǎn)品的精制 純化工藝步驟等 及其工藝參數(shù)的控制范圍 提供確定關(guān)鍵步驟 關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的依據(jù) 3 2 S 2生產(chǎn)信息 20 關(guān)鍵步驟的界定 1 依據(jù)經(jīng)驗 平頂型 反應(yīng)和 尖頂型 反應(yīng)尖頂型反應(yīng) 對環(huán)境 條件要求苛刻 可能為關(guān)鍵步驟 需重點考察其工藝參數(shù) 規(guī)模放大對參數(shù)的影響例如 付 克反應(yīng) 格氏反應(yīng)需嚴格控制環(huán)境 設(shè)備 試劑的干燥情況 3 2 S 2生產(chǎn)信息 21 關(guān)鍵步驟的界定 續(xù) 2 依據(jù)前期 小試 中試 研究的結(jié)果 3 2 S 2生產(chǎn)信息 水解步驟 pH值 水解溫度 水解時間對重均分子量有重大影響羥乙基化步驟 投料比 反應(yīng)時間對取代度 C2 C6比值有直接影響關(guān)鍵步驟界定 水解步驟和羥乙基化步驟為關(guān)鍵步驟 需對以上步驟和以上參數(shù)嚴格控制 22 關(guān)鍵步驟的界定 續(xù) 3 依據(jù)慣例 越靠近終產(chǎn)品的步驟 對原料藥質(zhì)量的影響越大如 終產(chǎn)品的精制 純化工藝步驟 直接影響原料藥的有關(guān)物質(zhì) 殘留溶劑 晶型 溶劑化物等粉碎步驟 粉碎模式 粉碎時間等對原料藥粒度控制的影響 3 2 S 2生產(chǎn)信息 23 3 2 S 2 4關(guān)鍵步驟和中間體控制 中間體控制 列出已分離中間體的質(zhì)量控制標準 包括項目 方法和限度 并提供必要的方法學(xué)驗證資料 及時糾偏 保證生產(chǎn)過程的一致性 及時糾正過程中出現(xiàn)的各種偏差 質(zhì)控前移 保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性 有利于精制等后處理操作關(guān)注 各中間體中的雜質(zhì)溯源和去向 3 2 S 2生產(chǎn)信息 24 3 2 S 2 5工藝驗證和評價工藝驗證 ProcessValidation 系統(tǒng)論證藥品的生產(chǎn)步驟 過程 設(shè)備 原材料 人員等因素 保證生產(chǎn)工藝能夠達到預(yù)定的結(jié)果 并保持藥品生產(chǎn)的一致性和連續(xù)性所進行的研究工作 目的 確保批準工藝在生產(chǎn)線能夠連續(xù)性的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品 實現(xiàn)生產(chǎn)過程的最優(yōu)化 根據(jù)研究結(jié)果確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實際生產(chǎn)時的控制范圍 3 2 S 2生產(chǎn)信息 25 3 2 S 2 5工藝驗證和評價 續(xù) 目前要求 無菌原料藥 應(yīng)提供工藝驗證方案和驗證報告其他原料藥 同上 或提供工藝驗證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿 同時提交上市后對前三批商業(yè)生產(chǎn)批驗證承諾書提示 驗證方案 驗證報告 批生產(chǎn)記錄等應(yīng)有編號及版本號 且由合適人員 如QA QC質(zhì)量及生產(chǎn)負責(zé)人等 簽署 3 2 S 2生產(chǎn)信息 26 3 2 S 2 6生產(chǎn)工藝的開發(fā) 提供工藝路線的選擇依據(jù) 文獻依據(jù) 自行設(shè)計 提供詳細的研究資料 研究方法 結(jié)果 結(jié)論 以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化 批量 設(shè)備 工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化 及相關(guān)的支持性驗證研究資料 3 2 S 2生產(chǎn)信息 27 3 2 S 2 6生產(chǎn)工藝的開發(fā) 續(xù) 關(guān)注 應(yīng)為工藝優(yōu)化 工藝驗證和工藝控制要求提供依據(jù) 尤其是關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定從小試 中試 大生產(chǎn)的規(guī)模 以及規(guī)模發(fā)生變更所帶來的各種參數(shù)的變化情況 參數(shù)發(fā)生變更一定要詳細說明 并說明變更的原因每個關(guān)鍵參數(shù)都要進行規(guī)模相關(guān)的研究 最終確定的參數(shù)應(yīng)有充分的依據(jù) 3 2 S 2生產(chǎn)信息 28 3 2 S 2 6生產(chǎn)工藝的開發(fā)工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 3 2 S 2生產(chǎn)信息 關(guān)注 工藝開發(fā)過程中每個批次的雜質(zhì)情況 為終產(chǎn)品質(zhì)量標準的確定提供依據(jù) 29 小結(jié) 牢固樹立質(zhì)量源于設(shè)計的理念 工藝研發(fā)的質(zhì)量決定料工藝的穩(wěn)定與優(yōu)劣 進而決定藥品的質(zhì)量 強調(diào)工藝研究各個模塊之間的相互關(guān)聯(lián)和全過程控制 通過生產(chǎn)工藝開發(fā) 了解物料特性 優(yōu)化生產(chǎn)工藝 界定關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)范圍 通過工藝驗證進一步確認能持續(xù)生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求藥品的生產(chǎn)工藝強調(diào)對工藝過程的雜質(zhì)研究和雜質(zhì)控制 起始原料 中間體 關(guān)鍵步驟 工藝驗證等各個環(huán)節(jié) 都要對雜質(zhì)進行溯源 并分析雜質(zhì)的去向 依據(jù)雜質(zhì)的變化情況和雜質(zhì)的控制情況制定相應(yīng)的質(zhì)量標準 3 2 S 2生產(chǎn)信息 30 3 2 S 3特性鑒定3 2 S 3 1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 1 結(jié)構(gòu)確證 2 理化性質(zhì)3 2 S 3 2雜質(zhì) 三 特性鑒定資料要求解讀 31 3 2 S 3 1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 1 結(jié)構(gòu)確證 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進行全面的解析 如可能含有立體結(jié)構(gòu) 結(jié)晶水 結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細說明 提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法 純度 批號 如用到對照品 應(yīng)說明對照品來源 純度及批號 提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進行解析參照SFDA 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則 3 2 S 3特性鑒定 32 3 2 S 3 1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 2 理化性質(zhì) 提供詳細的理化性質(zhì)信息 包括 性狀 熔點或沸點 比旋度 溶解性 吸濕性等 將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài) 如多晶型 溶劑化物 或水合物 粒度等 重點關(guān)注與制劑性能及生產(chǎn)相關(guān)的關(guān)鍵理化性質(zhì) 提供研究方法和結(jié)果 如 溶解性 不同溶劑 不同pH 晶型 粒度 吸濕性等 3 2 S 3特性鑒定 33 3 2 S 3 2雜質(zhì)列出產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì) 有機雜質(zhì) 無機雜質(zhì) 殘留溶劑和催化劑 分析雜質(zhì)的來源 提供控制限度 對于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證資料 要求同原料藥 3 2 S 3特性鑒定 雜質(zhì)情況分析表 34 3 2 S 3 2雜質(zhì) 續(xù) 本講主要對工藝雜質(zhì) 起始原料 中間體 副產(chǎn)物等相關(guān)物質(zhì) 進行雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)譜分析 降解產(chǎn)物 殘留溶劑等其他雜質(zhì)的分析和方法學(xué)驗證研究將在質(zhì)量研究部分重點講述 3 2 S 3特性鑒定 35 3 2 S 3 2雜質(zhì) 續(xù) 雜質(zhì)譜分析 分析雜質(zhì)的來源對原料藥在合成 精制和貯存過程中可能產(chǎn)生的包括實際存在的和潛在的雜質(zhì)進行分析起始原料中引入合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物中間體副產(chǎn)物 工藝研究中需密切關(guān)注從哪一步引入副產(chǎn)物的相關(guān)產(chǎn)物 進一步反應(yīng)產(chǎn)物 降解產(chǎn)物 3 2 S 3特性鑒定 36 3 2 S 3 2雜質(zhì) 續(xù) 雜質(zhì)譜分析的意義 是建立可靠的雜質(zhì)檢查方法的重要基礎(chǔ) 是保證藥品中的雜質(zhì)得以全面 有效控制的前提 從理論上推導(dǎo)出雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 便于雜質(zhì)定性和文獻比對 為雜質(zhì)對照品的獲得提供信息 便于雜質(zhì)對照品的合成或外購 3 2 S 3特性鑒定 37 3 2 S 3 2雜質(zhì) 續(xù) 雜質(zhì)譜分析的方法 結(jié)合起始原料的合成工藝分析其中的雜質(zhì) 根據(jù)工藝路線推測可能的副反應(yīng)產(chǎn)物 根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)推測副產(chǎn)物的后續(xù)產(chǎn)物 其他 副產(chǎn)物與終產(chǎn)品的進一步反應(yīng)產(chǎn)物 不同步驟的副產(chǎn)物之間的相互反應(yīng)產(chǎn)物 3 2 S 3特性鑒定 38 3 2 S 3 2雜質(zhì) 續(xù) 雜質(zhì)譜分析舉例 異煙肼合成中的雜質(zhì)譜分析 3 2 S 3特性鑒定 4 氰基吡啶 異煙酰胺 異煙肼 工藝雜質(zhì)分析 起始原料4 氰基吡啶引入的雜質(zhì) 水解反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì) 縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì) 39 異煙肼雜質(zhì)譜分析 續(xù) 起始原料4 氰基吡啶中的雜質(zhì)分析 4 氰基吡啶的合成 起始原料中可能存在的雜質(zhì) 3 2 S 3特性鑒定 4 甲基吡啶3 甲基吡啶3 氰基吡啶異煙酸異煙酰胺 40 異煙酸 異煙酰胺進一步水解產(chǎn)生 煙酰胺 3 氰基吡啶水解產(chǎn)物 3 2 S 3特性鑒定 異煙肼雜質(zhì)譜分析 續(xù) 水解反應(yīng)步驟雜質(zhì)分析 4 氰基吡啶 未反應(yīng)的起始原料 41 3 吡啶甲酰肼 煙酰胺縮合產(chǎn)物 3 2 S 3特性鑒定 異煙肼雜質(zhì)譜分析 續(xù) 縮合反應(yīng)步驟雜質(zhì)分析 42 3 2 S 3特性鑒定 異煙酸和異煙肼發(fā)生的副反應(yīng) 異煙肼雜質(zhì)譜分析 續(xù) 縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì) 43 3 2 S 3特性鑒定 異煙肼雜質(zhì)譜分析 續(xù) 縮合反應(yīng)步驟產(chǎn)生的雜質(zhì) 異煙酸 異煙酰胺進一步水解產(chǎn)生 異煙酰胺 未反應(yīng)的中間體 肼 反應(yīng)試劑 3 吡啶甲酰肼 煙酰胺縮合產(chǎn)物 44 3 2 S 3特性鑒定 異