ADVANCE研究——背景.doc

ADVANCE研究背景周玉杰 楊士偉 王建龍（首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院）2型糖尿病的主要危害是大血管并發(fā)癥和微血管并發(fā)癥。高血壓和高血糖均與血管疾病危險增加有關。2型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的危險比非糖尿病患者高2-4倍。近年來，許多試驗（既包括觀察性研究也包括隨機試驗）均證明在2型糖尿病患者降低血壓和血糖可以減少大血管和微血管并發(fā)癥。這些研究凸顯出，有必要更新高血壓合并糖尿病患者的治療策略。2型糖尿病患者的血糖與心血管危險血糖升高水平是2型糖尿病患者發(fā)生大血管和微血管并發(fā)癥的重要決定因素。許多隊列研究（即觀察性研究）和隨機試驗提供的可靠證據(jù)表明，2型糖尿病患者血糖水平與心血管危險程度呈連續(xù)正相關。大多數(shù)關于血糖控制與血管保護的證據(jù)來自UKPDS研究（the United Kingdom Prospective Diabetes Study，英國前瞻性糖尿病研究）（圖1）。圖1. UKPDS研究中HbA1c與血管事件的關系臨床指南建議，2型糖尿病患者應嚴格控制血糖以預防血管并發(fā)癥，HbA1c的目標是降至6.5%或7.5%以下。但這些建議缺乏大規(guī)模臨床試驗的證據(jù)支持。UKPDS 35和33證明，隨著HbA1c水平下降心肌梗死和微血管并發(fā)癥的危險降低：HbA1c每下降1個百分點，心血管事件減少18%，心肌梗死減少16%，微血管事件則下降25%（圖2）圖2. UKPDS研究中HbA1c與血管事件的關系新近公布的隨機試驗Steno-2表明，采用多因素綜合干預的方法可使2型糖尿病患者的主要終點事件（包括大血管疾?。┫陆?0%。綜合干預措施包括：二甲雙胍緩釋片，聯(lián)合治療更加嚴格地控制血壓，他汀治療強化降脂等。但該研究最終未能從統(tǒng)計學的角度證明降低血糖可以顯著減少大血管事件，而僅僅表現(xiàn)出較小的趨勢?？傊?，上述研究的數(shù)據(jù)表明，控制血糖，降低HbA1c，可以減少微血管并發(fā)癥；但控制血糖能否降低大血管事件尚不明確，有待大規(guī)模臨床試驗如ADVANCE研究的證實。而ADVANCE研究的假說正是控制血糖能夠降低大血管事件。血壓與2型糖尿病患者的血管疾病危險無論高血壓還是血壓正常的患者，血壓升高都是2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險的另一個重要的決定因素。 血壓升高與心血管疾病的相關性來自感察性研究和隨機試驗的結果。觀察性研究（如UKPDS）已經(jīng)證明，同樣的血糖水平下，血壓水平在較大范圍內與大血管疾病（包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和腦卒中）危險連續(xù)相關。3個亞組研究關注降壓治療與預防心血管事件的相關性。 UKPDS 36顯示，收縮壓（SBP）在160 mmHg范圍內每下降10 mmHg，心肌梗死的發(fā)生率降低約12%，而且這種獲益沒有血壓低限（圖6）。 UKPDS 38研究設計了2個組，每組降壓治療的靶目標不同：-強化降壓組：血壓150/85 mm Hg，主要治療藥物選用血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑或?-受體阻滯劑。-非強化降壓組：血壓180/105 mm Hg。結果顯示，強化降壓組腦卒中危險下降44%，微血管終點事件（視網(wǎng)膜疾病和腎?。p少37%，大血管復合終點事件（心肌梗死、腦卒中和外周血管疾?。p少34%（圖3）。 UKPDS 69研究也設計了強化降壓組與非強化降壓組，比較2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥（視網(wǎng)膜疾病惡化）的發(fā)生率。該研究證明，血壓升高對糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)展具有決定性影響，嚴格控制血壓可以減少微血管并發(fā)癥，凸現(xiàn)了ACE抑制劑的保護作用。圖3. UKPDS研究中收縮壓水平與血管事件的關系總之，通過對UKPDS研究的分析發(fā)現(xiàn)，更加嚴格地控制血壓可使腦卒中及主要心血管事件的危險降低30%-40%，對糖尿病合并高血壓患者的冠心病沒有明確作用，但使微血管事件（主要是視網(wǎng)膜疾?。p少超過33%。除了觀察性研究以外，有些隨機臨床試驗也證明了降壓治療對改善2型糖尿病患者臨床預后的有效性。MRFIT研究（The Multiple Risk Intervention Trial，多重危險因素干預試驗）證明，糖尿病增加患者的心血管危險。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的心血管死亡率顯著增加，而且與血壓無關。與此類似，對SHEP研究（the Systolic Hypertension in the Elderly Program，老年人收縮期高血壓研究）的后續(xù)隨訪也發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的心血管發(fā)病率和死亡率均升高，且無論是安慰劑組還是積極治療組均有這種現(xiàn)象。歐洲收縮期高血壓研究（The Systolic Hypertension in Europe 【Syst-Eur】study）調查了降壓治療能否降低老年單純收縮期高血壓患者的心血管并發(fā)癥危險。結果顯示，在這些患者中采用階梯式降壓治療策略（起始用藥為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑）能夠改善合并糖尿病患者的預后，腦卒中危險顯著下降。降壓治療是降低糖尿病患者大血管并發(fā)癥最有效的策略。無論上述提到的UKPDS研究還是ABCD研究（the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes study，糖尿病患者最佳降壓治療研究）均證明，嚴格控制血壓能夠顯著降低糖尿病合并高血壓患者的心血管并發(fā)癥危險。雖然降低大血管事件的證據(jù)基于樣本量有限的患者，但ABCD研究還是為起始治療選用ACE抑制劑提供了強有力的證據(jù)。圖7. UKPDS研究中收縮壓與血管事件的關系HOT研究（the Hypertension Optimal Control study，高血壓最佳治療研究）證明，糖尿病患者也能從降壓治療中獲益：糖尿病患者嚴格降壓組總的主要心血管事件危險降低30%（圖5）。圖8. 嚴格控制血糖與嚴格控制血壓的作用比較對臨床試驗的匯總分析發(fā)現(xiàn)，超過65%的糖尿病伴高血壓患者需要2種或2種以上不同類型的降壓藥物聯(lián)合使用才能使血壓達到新指南推薦的靶目標，130/80 mm Hg。UKPDS研究證明，降壓治療對減少心血管事件的作用強于降糖治療。另外有一個非常重要的問題，上述提到的大多數(shù)研究資料均來自糖尿病與非糖尿病患者對比的單危險因素干預試驗，而臨床實踐中傳統(tǒng)上均采用多危險因素干預策略，二者存在明顯的不同。上述研究的結果已經(jīng)改變了2型糖尿病患者的治療模式，目前大多數(shù)國家的治療指南均建議對可糾正的危險因素進行強化干預。但很少有試驗對2型糖尿病患者強化多危險因素干預的結果進行評價。因此，目前就2型糖尿病患者強化多危險因素干預對發(fā)病率和死亡率的影響以及哪種方法最有效尚不得而知。Steno-2研究針對糖尿病合并微量白蛋白尿的心血管事件高?；颊哌M行了這方面的研究，對指南推薦的傳統(tǒng)多危險因素干預策略與強化多危險因素干預策略進行了比較。長期隨訪（平均7.8年）結果顯示，與傳統(tǒng)多危險因素干預策略比較，強化多危險因素干預策略使大血管和微血管事件下降1/2。雖然在試驗設計和樣本量方面均存在局限，不足以肯定哪種治療方法可以降低糖尿病相關并發(fā)癥的發(fā)生率，但Steno-2研究的確說明強化多因素干預策略降低心血管事件危險的絕對獲益優(yōu)于單危險因素（包括糖尿病、高血壓和血脂紊亂）治療策略?？傊?，高血壓是2型糖尿病患者發(fā)生致死性和致殘性心血管事件最重要的危險因素之一。UKPDS和HOPE研究證明了降壓治療能夠降低大血管和微血管事件的發(fā)生率。但我們還缺乏以下證據(jù)： 糖尿病患者大血管事件和心血管死亡率的下降與初始血壓無關； 進一步降低血壓可以更大程度地減少微血管事件，尤其表現(xiàn)為腎臟的獲益； 能夠降低總死亡率。迄今為止，有些研究缺乏統(tǒng)計學效力，還有些研究如MICRO-HOPE來自亞組分析。另一方面，有些小型試驗對多危險因素干預策略進行了研究，但不足以得出循證醫(yī)學的結論。因此迫切需要在糖尿病患者中進行大型臨床試驗評價多危險因素干預策略降低心血管危險的作用，以提供循證醫(yī)學資料。ADVANCE研究著眼于以下尚未解決的問題51.使用百普樂降壓治療的獲益能夠擴展到更大血壓范圍的糖尿病患者中嗎？2.在其他心血管治療藥物的基礎上使用百普樂還能獨立顯示出療效嗎？3.采用以達美康緩釋片為基礎的強化降糖治療方案能夠減少大血管疾病嗎？4.進一步降低血糖（HbA1c6.5%）能夠減少微血管事件嗎？5.用靶目標為降低血壓和血糖的多危