第30 影響自體活性活質的藥物.ppt

第三十章影響自體活性物質的藥物 自體活性物質 autacoids 前列腺素 組胺 5 羥色胺 白三烯和血管活性肽類 P物質 激肽類 血管緊張素 利尿鈉肽 血管活性腸肽 降鈣素基因相關肽 神經肽Y和內皮素等 以及一氧化氮和腺苷這些不同種類的物質具有不同的結構和藥理學活性 廣泛存在于體內許多組織其共同特征是均由其本身作用的靶組織形成 故又稱之為局部激素 localhormones 此外 自體活性物質與循環(huán)激素不同 它是由許多組織而非特定內分泌腺產生的 不需由血液循環(huán)運送到遠處的靶器官發(fā)揮作用 1膜磷脂代謝產物類藥物及拮抗藥磷脂膜可衍生兩大類自體活性物質 1 二十碳烯酸類 eicosanoids 2 血小板活化因子 plateletactivatingfactor PAF 具有廣泛 高效的生物活性 構成了龐大的化合物家族 一 花生四烯酸的代謝和生物轉化花生四烯酸 arachidonicacid AA 是人體的一種必需脂肪酸該脂肪酸含有20個碳原子 4個雙鍵 其中第一個雙鍵起始于甲基端起第6個碳原子 故屬于n6系列的多不飽和脂肪酸 簡記為20 4 n6 AA的生物合成和降解途徑 LOX COX 二 前列腺素和血栓素 藥理作用 前列腺素和血栓素的作用復雜多樣 對血管 呼吸道 消化道和生殖器官平滑肌均有明顯作用 對血小板 單核細胞 傳出神經和中樞神經系統(tǒng)也有顯著影響 前列腺素 作用與應用 一 作用于心血管PGS類藥物1 前列地爾 PGE1 1 直接擴張血管 2 抑制血小板聚集 3 增加血流量 改善微循環(huán)應用 1 抗高血壓和抗血栓與抗高血壓藥和血小板聚集抑制藥有協(xié)同作用 2 陰莖注射10 20ug用于診斷和治療陽痿 2 依前列醇與依洛前列素 1 依前列醇 PGI2 作用 舒張血管和抑制血小板聚集應用 可替代肝素 體外循環(huán)和腎透析時防止血栓形成 缺血性心臟病 多器官衰竭 外周血管病和肺動脈高壓 2 依洛前列素是PGI2的衍生物 作用和應用與PGI2相同 但性質穩(wěn)定 二 抗消化性潰瘍的PGS類藥物 潰瘍病時粘膜PGS 主要是PGE 含量或合成能力顯著下降 PGE對胃有良好的保護作用 但作用時間短 副作用多 目前多用其結構類似物1 米索前列醇 為PGE1衍生物 能抑制基礎胃酸分泌和組胺 五肽胃泌素等刺激引起的胃酸分泌 應用 十二指腸潰瘍和胃潰瘍2 恩前列素 為PGE2衍生物 可抑制胃液分泌 有細胞保護作用 三 PGS類生殖系統(tǒng)藥物PGE2和PGF2 藥物及其衍生物可用于催產 引產和人工流產1 地諾前列酮 PGE2 作為陰道栓劑用于2 3個月妊娠的流產2 硫前列酮用于終止妊娠3 卡前列素 15 甲基 PGF2 活性較PGF2 高10倍 主要用于終止妊娠和宮締無力導致的產后頑固性出血 三 白三烯及其拮抗藥 一 白三烯 leukotriene LT 早在1938年 用眼鏡蛇毒素灌注豚鼠肺組織時發(fā)現了一類可引起支氣管收縮的物質 由于這類物質的作用緩慢而持久 故稱之為過敏性慢反應物質 slowreactingsubstances Anaphylaxis SRS A 此后的一系列實驗證實 所謂的SRS A就是各種LTS與半胱氨酸結合形成的混合物 硫肽白三烯 包括LTC4 LTD4 LTE4 LTF4 近年來 LTS被公認為體內的重要炎癥介質 在人體的多種疾病中起作用 1 呼吸系統(tǒng)LTS可引起 1 支氣管收縮 LTC4 LTD4 LTE4收縮強度大 為組胺的1000倍 且持續(xù)時間較長 LTA4和LTB4作用很弱 2 增加粘液分泌和引起肺水腫 2 心血管系統(tǒng)LTC4 LTD4和LTE4 1 促進血漿外滲 2 持久收縮冠脈 減少冠脈流量 加重缺血缺氧 加劇心絞痛與心肌梗死作用強度 LTD4 LTC4 LTE4 3 炎癥與過敏反應 LTB4對單核細胞和巨噬細胞具有趨化作用 LTC4和LTD4 收縮小動脈 減低血流速度 減少腎小球濾過率擴張小靜脈 微血管通透性增加 并與PGS有協(xié)同作用 LTS參與了多種炎性疾病的病理過程 與風濕性關節(jié)炎 腎小球腎炎 哮喘 缺血性心血管疾病 痛風 潰瘍性膀胱炎發(fā)病有密切關系 二 白三烯拮抗藥1 羥乙酸苯類 EPL 55712 主要阻斷LTD4或LTE4受體 使平滑肌松弛 可對抗LTD4或LTE4引起的豚鼠支氣管和回腸收縮 抑制LTD4引起的皮膚毛細血管通透性增加2 LTD4結構類似物可競爭性阻斷LTD4受體 使支氣管平滑肌松弛Zafirlukast ICI 204219 作為季節(jié)性過敏性鼻炎治療藥物 1996年已在歐美上市 3 LTB4受體阻斷藥LTB4受體阻斷藥可抑制白細胞起化 游走和聚集 具有抗氧化作用和緩解細胞損傷作用4 白三烯合成抑制藥齊留通屬鐵離子干擾型5 脂氧酶 5 LOX 抑制藥 可預防或減輕支氣管哮喘病人的發(fā)作 使嚴重病人的皮質激素用量明顯減少 四 血小板活化因子 plateletactivefactor PAF 是一種強效生物活性磷脂 由白細胞 血小板 內皮細胞 肺 肝和腎多種細胞和組織產生 由于首先發(fā)現具有血小板聚集作用而命名 PAF通過與靶細胞膜上的PAF受體結合而發(fā)揮作用 該受體屬G蛋白耦聯的受體家族 含342個氨基酸 有7個流水的跨膜片段作用機制是通過激活磷脂酸肌醇 鈣信使系統(tǒng)及相關蛋白激酶 使某些蛋白質發(fā)生磷酸化產生廣泛的生物學效應 1 PAF的生物效應PAF是由多種細胞在一定刺激下分泌出的一種磷脂 1 引起血小板聚集 中性粒細胞聚集和釋放 2 產生大量活性氧 白三烯等炎性介質引起 低血壓 血管通透性增加 肺動脈高壓 支氣管收縮 呼吸抑制 過敏反應 炎癥反應等 血小板活化因子與過敏 2 PAF拮抗藥 天然PAF受體拮抗藥銀杏內酯B是從銀杏葉中提取出的一種萜內酯 可阻止PAF誘導的兔血小板聚集應用 對燒傷 順鉑誘導的腎毒 多發(fā)性硬化癥 關節(jié)炎等具有治療作用 對敗血性休克效果尤好 現正進行 期臨床研究海風藤酮能阻斷 3H PAF與人血小板膜的結合 天然化合物衍生的PAF受體拮抗藥以木脂素類化合物外拉樟桂脂素 veraguensin 為先導物 合成了一系列二芳基四氫呋喃類PAF受體拮抗藥 其中最引人注目的是MK287 是一種強效的 特異性的且口服有效的PAF受體拮抗藥 含季銨鹽的PAF結構類似物TCV309現處于 期臨床階段 用于治療敗血性休克 含氮雜環(huán)化合物 WEB2086 apafant 口服給藥抑制PAF誘導的低血壓 支氣管收縮 現處于 期臨床研究 用于治療哮喘 UK74505 modipafant 能選擇性地抑制PAF誘導的血小板凝聚 用于治療感染性休克有良效 現處于 期臨床階段 25 羥色胺類藥物及拮抗藥5 羥色胺 5 HT 作為自體活性物質 約90 合成和分布于腸嗜鉻細胞 通常與ATP等物質一起儲存于細胞顆粒內 作為神經遞質 主要分布于松果體和下丘腦 可能參與痛覺 睡眠 體溫等生理功能的調節(jié) 中樞神經系統(tǒng)5 HT含量及功能異?？赡芘c精神病 偏頭痛的發(fā)病有關 5 HT通過相應受體的介導方能產生作用 一 5 羥色胺及其受體激動藥 一 5 羥色胺5 HT通過激動不同的5 HT受體亞型 可具有不同的藥理作用 1 心血管系統(tǒng)靜注數微克5 HT可引起血壓的三相反應 短暫的降低 這與5 HT激動5 HT3受體 引起心臟負性頻率作用有關 持續(xù)數分鐘血壓升高 這是5 HT激動5 HT2受體 引起腎 肺等組織血管收縮反應所致 長時間的低血壓 是骨骼肌血管舒張所致 需要血管內皮細胞的參與此外 5 HT激動血小板5 HT2受體 可引起血小板聚集 2 興奮平滑肌 胃腸道平滑肌收縮 胃腸道張力增加 腸蠕動加快 收縮支氣管平滑肌 哮喘病人對其特別敏感3 神經系統(tǒng) 1 抑制中樞鎮(zhèn)靜 嗜睡 并影響體溫調節(jié)和運動功能 2 感覺神經末梢 癢 痛蟲咬和某些植物的刺激5 HT釋放 作用于感覺神經末梢 引起癢 痛 二 常見5 HT受體激動藥1 舒馬普坦激動5 HT1D受體 可引起顱內血管收縮應用 偏頭痛及叢集性頭痛是目前治療急性偏頭痛療效最好的藥物2 丁螺環(huán)酮 吉呢隆 伊沙匹隆可選擇性激動5 HT1A受體 是一種有效的非苯二氮卓類抗焦慮藥 3 西沙必利 倫扎必利選擇性激動腸壁神經節(jié)叢神經細胞上的5 HT4受體 促進神經末梢釋放Ach 具有胃腸動力作用應用 胃食管反流癥4 右芬氟拉明激動5 HT受體 產生強大的抑制食欲作用 廣泛用于控制體重和肥胖癥的減肥治療其特點是對肥胖病人的食欲抑制作用較非肥胖者更明顯 二 5 羥色胺拮抗藥1 賽庚啶 苯噻啶阻斷5 HT2受體和阻斷H1受體應用 預防偏頭痛發(fā)作及治療蕁麻疹等皮膚粘膜過敏性疾病2 昂丹司瓊選擇性阻斷5 HT3受體 具有強大的鎮(zhèn)吐作用應用 癌癥病人手術和化療伴發(fā)的嚴重惡心 嘔吐 3 麥用生物堿類 1 胺生物堿 美西麥角 5 HT2受體阻斷藥 用于偏頭痛的預防治療 麥角新堿 明顯興奮子宮平滑肌 廣泛用于產后出血 2 肽生物堿麥角胺 作用 能明顯收縮血管 減少動脈搏動 應用 偏頭痛的診斷和治療 3組胺和抗組胺藥一 組胺及組胺受體激動藥 一 組胺 histamine 是由組氨酸經特異性的組氨酸脫羧酶脫羧產生 廣泛分布于體內的具有多種生理活性和非常重要的自體活性物質之一 組織中的組胺主要含于肥大細胞及嗜堿性粒細胞中 組胺與靶細胞上特異受體結合 參與炎癥及 型變態(tài)反應 組胺受體有H1 H2 H3亞型 組胺受體分布及效應 組胺 H1受體 經G 蛋白 激活 磷脂酶C 三磷酸肌醇 IP3 二?；视?DG 細胞內Ca2 蛋白激酶C 活化 胃腸 氣管等平滑肌收縮 血管內皮松馳因子 EDRF 和PGI2 小血管擴張 通透性增加 釋放 主要分子機制 臨床應用 鑒別胃癌和惡性貧血患者是否發(fā)生真性胃酸缺乏癥晨起空腹皮下注射磷酸組胺0 25 0 5mg 若無胃酸分泌 即為真性胃酸缺乏癥目前臨床多用五肽促胃酸激素代替 組胺已少用 二 組胺受體激動藥 培他司汀 抗眩啶 激動H1受體 擴張血管 促進腦干和迷路的血液循環(huán) 糾正內耳血管痙攣 減輕膜迷路積水臨床應用 內耳眩暈病 能減除眩暈 耳鳴 惡心及頭痛等癥狀 近期治愈率較高 多種原因引起的頭痛 慢性缺血性腦血管病 英普咪定選擇性激動H2受體 刺激胃酸分泌 用于胃功能檢查 增強人心室收縮功能 試用于治療心力衰竭 R a 甲基組胺激動H3受體抑制腦肥大細胞釋放組胺 二 抗組胺藥 一 H1受體阻斷藥第一代藥物 苯海拉明 異丙嗪 非那根 曲吡那敏 氯苯那敏 撲爾敏 缺點 1 中樞抑制強 引起鎮(zhèn)靜和嗜睡 2 抗膽堿作用 第二代藥物 西替利嗪 美喹他嗪 阿司咪唑 息斯敏 阿伐斯汀及咪唑斯汀等特點 大多長效 無嗜睡 對噴嚏 清涕和鼻癢效果好 對鼻塞效果較差 藥理作用 1 抗外周組胺H1受體 部分對抗組胺的擴血管和降血壓作用 完全對抗組胺收縮支氣管 胃腸平滑肌作用2 中樞作用 鎮(zhèn)靜 嗜睡治療量即有該作用 有助于減輕癢感 也可用于煩躁失眠 其強度因個體敏感性和藥物品種而異 抗暈 鎮(zhèn)吐作用與東莨菪堿相似 與中樞抗膽堿有關 其中氯苯那敏 撲爾敏 作用不明顯3 其他作用多數H1受體阻斷藥有抗膽堿 局麻和奎尼丁樣作用 抑制心臟 延長反應期 減慢傳導 臨床應用 1 皮膚粘膜變態(tài)反應性疾病蕁麻疹 枯草熱 藥疹 過敏性鼻炎等療效良好 對過敏性哮喘幾乎無效 對過敏性休克無效2 暈動病及嘔吐用于暈動病 妊娠嘔吐 放射病嘔吐 常用苯海拉明 異丙嗪3 失眠異丙嗪 苯海拉明對中樞抑制作用明顯 如與平喘藥氨茶堿配伍使用 可對抗氨茶堿中樞興奮 失眠的副作用 不良反應 1 嗜睡 乏力 頭暈服藥期間避免駕車 船和高空作業(yè)2 消化道反應厭食 上腹痛 惡心嘔吐3 口干 頭痛4 阿司咪唑過量可致暈厥 心跳停止 二 H2受體阻斷藥 西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 尼扎替丁 藥理作用 1 抑制胃酸分泌 作用強大 競爭性阻斷H2受體 抑制組胺引起的胃酸分泌 抑制五肽胃泌素 M膽堿受體激動劑所引起的胃酸分泌 抑制基礎胃酸分泌及食物等其他因素所致的夜間胃酸分泌2 部分對抗組胺的舒血管作用及對心臟的興奮作用 3 免疫調節(jié) 促進有絲分裂原引起的人或動物淋巴細胞的增殖反應 增強人的皮膚遲發(fā)型變態(tài)反應和移植物抗宿主反應 GVHR 病理性GVHR陰性者 用藥后有明顯的恢復作用 促進淋巴因子如白細胞介素2 IL 2 干擾素和巨噬細胞移動抑制因子 MIF 的產生 促進抗原引起的B細胞增殖 增加抗體的產生 對動物移植性腫瘤和人黑色素瘤有一定抑制作用 使免疫功能低下的動物 如荷Lewis肺癌的小鼠和獲得性表皮免疫缺陷癥的病人 細胞免疫反應基本消失 的免疫功能得以恢復 臨床應用 1 十二指腸潰瘍 胃潰瘍應用6 8周愈合率在70 90 延長用藥可減少復發(fā)2 胃泌素瘤 卓 艾綜合癥 胃酸分泌上升 需大劑量應用3 胃腸吻合口潰瘍 反流性食道炎 急性胃炎引起的出血 4多肽類一 激肽類1 激肽 kinin 1 緩激肽 bradykini 2 胰激肽 kallidin 主要存在于組織和腺體中 激肽生成后很快被組織或血漿中的激肽酶降解失活 激肽酶 激肽酶 激肽酶 血管緊張素轉化酶 緩激肽和胰激肽作用 1 擴張血管 收縮平滑肌和提高毛細血管通透性 2 作用于皮膚和內臟感覺神經末梢 可引起劇烈疼痛 PGE則能增強和延長其致痛作用 3 促進白細胞的游走和聚集機制 激活激肽B受體 2 影響激肽釋放酶 激肽系統(tǒng)的藥物 1 抑肽酶 使激肽原不能形成激肽 抑制胰蛋白酶 糜蛋白酶等蛋白水解酶 臨床用于治療急性胰腺炎 中毒性休克 2 激肽受體阻斷藥 艾替班特阻斷B2受體治療支氣管哮喘 已進入 期臨床試驗 二 內皮素 endothelins ETs 由內皮細胞釋放的21個氨基酸多肽 有ET1 ET2 ET3ET1 主要在內皮細胞表達ET2 主要在腎臟表達ET3 多在神經系統(tǒng)和腎小管上皮細胞表達ET是至今發(fā)現的最強的縮血管物質 在體內外均可產生強而持久的血管收縮作用 ET受體分為2種亞型 ETA受體 ETB受體 ETA受體 心肌和血管平滑肌 動 靜脈 ETB受體 肝 腎 子宮和腦ET通過與ET受體作用產生廣泛的生物學效應 1 ETS的生物學作用 收縮血管ET1對冠狀血管有極強的收縮力 促進平滑肌細胞分裂ETS可促進血管平滑肌細胞DNA的合成 促進有絲分裂 增加血管平滑肌的增殖 從而促進動脈粥樣硬化 收縮內臟平滑肌ETS對多種平滑肌 支氣管 消化道 泌尿生殖道 有強大收縮作用 ETS與支氣管哮喘有密切關系 正性肌力增強心臟收縮力作用強大持久 使心肌耗氧量增高 加重心肌缺血 2 內皮素拮抗藥 1 內皮素受體阻斷藥 肽類內皮素受體阻斷藥 線性六肽類如PD156252 TTA386環(huán)肽類如BE18257A BQ162 TAKO44 線性三肽類如BQ788 BQ928 FR139371等因在體內代謝快 口服生物利用度低 多作為工具藥使用 非肽類內皮素受體阻斷藥 基本克服了口服生物利用度低 代謝快的缺點 包括 羥丁內酯類ET受體措抗藥如PD156707 磺酸胺ET受體括抗藥如RO470203 BMS182874 芳基前竣酸類ET受體拮抗藥如SB217242及其他結構ET受體拮抗藥如CGS27830等 正在進行臨床試驗 尚未上市 2 內皮素轉化酶抑制藥 ECEI 是一類具有良好開發(fā)前景的心血管類藥物 正在研究之中 三 利尿鈉肽 1 心房利尿鈉肽 ANP 2 腦利尿鈉肽 BNP 3 C型利尿鈉肽 CNP 具有排鈉利尿 舒張血管等作用ANP可使腎小球濾過率增加 近曲小管Na 重吸收減少 具有很強的排鋼利尿 舒張血管 降低血壓的作用 并能抑制腎素 加壓素和醛固酮的分泌 其機制與作用于ANP受體有關ANP與ANP受體結合 興奮鳥苷酸環(huán)化酶 使cGMP增加而產生作用 四 P物質 substanceP SP 是一種由11個氨基酸組成的多肽 作用廣泛 強大舒張血管 特別是對小動脈 顯著降壓與其他血管舒張藥不同 SP可收縮靜脈血管 強烈興奮內臟平滑肌引起支氣管平滑肌強烈收縮和胃腸道及子宮平滑肌的節(jié)律性收縮 刺激唾液分泌和排鈉利尿 刺激肥大細胞脫顆粒以及巨噬細胞合成 釋放溶酶 LTC4 PGD4 TXB等花生四烯酸代謝物 五 血管緊張素腎素一血管緊張素系統(tǒng) RAS 與循環(huán)功能的調節(jié)密切相關 在心臟 血管壁和腎上腺等局部均已發(fā)現了RAS的存在 血管緊張素 angiotensin ANG 轉化酶抑制藥及其受體括抗藥的成功研制 已在抗高血壓等方面得到廣泛應用六 其他降鈣素基因相關肽 CGRP 廣泛存在于外周和中樞神經系統(tǒng) 作用于中樞產生抑制食欲和血壓升高效應 作用于外周產生強大的血管舒張作用神經肽Y NY 分布在外周和中樞神經系統(tǒng) 經常與NA一起存在于去甲腎上腺素神經元 作用于突觸前 減少NA的釋放 作用于突觸后引起血管收縮 一氧化氮及其供體與抑制藥一氧化氮 nitricoxide NO 是近年來發(fā)現的一種新的細胞信使 其結構簡單 半衰期短 化學性質活潑 廣泛存在于生物體內各組織器官 由血管內皮細胞 EC 產生并釋放 參與機體內多種生理及病理過程一 NO的合成與生物學特性L 精氨酸 L Arg 是合成NO的前體 一氧化氮合酶 nitricokidesynthase NOS 是合成NO的關鍵酶體內生物合成的反應式為 rg O2NO 胍氨酸 二 NO的作用和應用NO與受體結合后 激活鳥苷酸環(huán)化酶 催化GTP生成cGMP 后者為第二信使分子 進一步刺激cGMP激酶 導致細胞內鈣離子濃度下降 從而使血管平滑肌松弛 血管擴張 血壓下降 1 舒張血管平滑肌血管內皮細胞釋放的NO 通過彌散作用于平滑肌細胞的GC 使細胞內cGMP含量增加 而產生血管平滑肌舒張NO具有內皮細胞保護作用 可對抗缺血再灌對血管內皮的損傷研究表明 妊娠高血壓或先兆子病患者的內皮細胞功能失調 血管內NO的含量降低 通過補充營養(yǎng)和提高L 精氨酸的水平來增加NO有一定療效 2 抗動脈粥樣硬化 抑制血小板粘附和聚集 減少血栓素A2和生長因子的釋放 抑制中性粒細胞與內皮細胞的粘附和血管平滑肌細胞增生 是抗氧化劑 抑制低密度脂蛋白的氧化 防止泡沫細胞的產生與動脈硬化形成3 呼吸系統(tǒng)降低肺動脈壓擴張支氣管平滑肌 吸入NO可對新生兒的肺動脈高壓和呼吸窘迫綜合征進行治療 對成年呼吸窘迫綜合征也有療效 4 神經系統(tǒng) 在中樞神經系統(tǒng) NO作為神經遞質或調質發(fā)揮作用 但NO的作用部位和性質尚不清楚有資料表明 突觸后釋放的NO導致使突觸前興奮性谷氨酸釋放 可能對腦發(fā)育和學習記憶發(fā)揮短時程或長時程的增強效應高濃度的NO也可引起神經元退化 在外周組織 神經元釋放的NO可使陰莖海綿體血管平滑肌舒張 引起陰莖勃起 NOS抑制劑可抑制勃起反應 某些NO供體在治療陽痿時有一定價值 腺苷與藥理性預適應在短暫缺血之后 組織細胞和血管內皮細胞釋放出腺苷 腺苷通過激動腺苷受體調節(jié)細胞代謝 對隨后的缺血損傷 ischemiainjury I