新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問題淺析(PPT 109頁(yè)).ppt

新藥研發(fā)立項(xiàng)與注冊(cè)申報(bào)問題淺析 中藥 化藥 一 新藥研發(fā)立項(xiàng)概述二 研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析三 小結(jié) 主要內(nèi)容 一 新藥研發(fā)立項(xiàng)概述 新藥定義 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避 主要內(nèi)容 藥品注冊(cè)管理辦法 2007年第十二條新藥申請(qǐng) 是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品的注冊(cè)申請(qǐng) 對(duì)已上市藥品改變劑型 改變給藥途徑 增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新藥申請(qǐng)的程序申報(bào) 新藥定義 新藥研發(fā)挑戰(zhàn)技術(shù)瓶頸制約經(jīng)驗(yàn)儲(chǔ)備不足研發(fā)盲從性大創(chuàng)新失敗率高 石永進(jìn)中國(guó)處方藥 2010 02 療效不佳 毒性反應(yīng) 臨床ADR占NME中止的50 86 期臨床 30 期臨床 33 期臨床 30 IV期 上市后 失敗原因分析 據(jù)統(tǒng)計(jì)僅 5 化合物通過初篩進(jìn)入IND其中 2 上市失敗原因動(dòng)物毒性 11 有效性 30 人體ADR 10 藥代 39 已明顯降低 生物利用度 關(guān)聯(lián)靶器官 代謝產(chǎn)物 研發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 強(qiáng)化審批力度2008年 受理注冊(cè)3413件與2006 2007年比 下降75 18 仿制藥 簡(jiǎn)單改劑型 下降85 46 批件 2006年 77612007年 758張華吉 2008年國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)情況分析 中國(guó)新藥雜志2009 18 7 創(chuàng)新化學(xué)藥品146個(gè) 2006 1 2008 12 國(guó)產(chǎn) 85個(gè) 54個(gè)會(huì)后發(fā)補(bǔ) 63 5 藥學(xué) 31個(gè) 57 藥效 24個(gè) 44 藥代 27個(gè) 50 非臨床或臨床安全性 38個(gè) 70 臨床試驗(yàn)方案 24個(gè) 44 楊志敏等 FoodandDrug2009 11 5 ChineseJournalofNewDrugs2009 18 13 規(guī)避研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提高研發(fā)效率 熟悉法律法規(guī)了解技術(shù)要求論證新藥立項(xiàng)規(guī)劃藥物研發(fā)分析階段研究檢驗(yàn)研發(fā)目標(biāo) 研發(fā)關(guān)注 藥學(xué) 藥理毒理 臨床 立研環(huán)節(jié) 研究基礎(chǔ)研究支持目標(biāo)定位 新藥立項(xiàng)關(guān)注臨床病例 選擇難易疾病周期 藥物特點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo) 難易程度臨床研究 風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié) 關(guān)注立項(xiàng)背景調(diào)研 與研究藥物相關(guān)背景如結(jié)構(gòu) 組分 物理化學(xué)特性同類藥物結(jié)構(gòu) 組分的可能作用機(jī)制同類藥物的相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)與文獻(xiàn) 上市情況 安全 有效 重要ADR 最新報(bào)道說明書修改 關(guān)注 研發(fā)立項(xiàng)背景調(diào)研SFDA撤銷甲磺酸培高利特 1988 2008年 美撤市 增加心臟瓣膜損害的風(fēng)險(xiǎn)SFDA撤銷鹽酸芬氟拉明 1973 2009年 引起心臟瓣膜損害 肺動(dòng)脈高壓 心力衰竭 心動(dòng)過速 心慌 胸悶 血尿 皮疹 惡心 頭暈等嚴(yán)重不良反應(yīng) 用于減肥風(fēng)險(xiǎn)利弊 立項(xiàng)關(guān)注 背景調(diào)研SFDA2010年9月25日發(fā)布 關(guān)注羅格列酮及其復(fù)方制劑 2000 2010年 2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅 羅格列酮片 和其復(fù)方制劑 同日 FDA發(fā)布信息 嚴(yán)格限制文迪雅的使用 與液體潴留和增加心衰風(fēng)險(xiǎn)有關(guān) 目前累積的數(shù)據(jù)支持其可增加心血管風(fēng)險(xiǎn)這一結(jié)論SFDA2011年國(guó)食藥監(jiān)安 2011 55號(hào) 關(guān)于將含右丙氧芬的藥品制劑逐步撤出我國(guó)市場(chǎng)的通知 1957 2010年 存在嚴(yán)重的心臟毒性 且過量服用可危及生命 有效性評(píng)價(jià) 適應(yīng)證 功能主治支持力度不足安全性評(píng)價(jià) 難以保證臨床用藥人群安全性潛在嚴(yán)重的 不可接受的后果綜合評(píng)價(jià) 與已上市品種比較無明顯優(yōu)勢(shì) 安全性 有效性 順應(yīng)性 常見研發(fā)問題 二 研發(fā)與申報(bào)實(shí)例淺析 新化學(xué)結(jié)構(gòu) 有效成分 新有效部位 中藥 新劑型 新復(fù)方制劑 新適應(yīng)證 功能主治 重點(diǎn)內(nèi)容 新的化學(xué)結(jié)構(gòu) 有效成分 全新結(jié)構(gòu) 成分 組分 結(jié)構(gòu)改造 組分優(yōu)化 中藥 化藥 重點(diǎn)介紹 1 1 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 1 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑 2 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑 3 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑 4 由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物 5 新的復(fù)方制劑 6 已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 化藥1 長(zhǎng)期毒性結(jié)合毒代動(dòng)力學(xué) 光學(xué)異構(gòu)體 消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué) 藥代動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué) 一般為急性毒性 在其消旋體安全范圍較小 已有相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性 與藥理作用無關(guān) 明顯增加時(shí) 還應(yīng)當(dāng)根據(jù)其臨床療程和劑量 適應(yīng)癥以及用藥人群等因素綜合考慮 提供與消旋體比較的單一異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性 一般為3個(gè)月以內(nèi) 或者其他毒理研究資料 如生殖毒性 化藥1 由多組份制備為較少組份的藥物 如其組份中不含說明6所述物質(zhì) 新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的 可免報(bào)資料23 25 新的復(fù)方制劑 報(bào)送22資料 一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn) 如該試驗(yàn)示其毒性不增加 毒性靶器官也未改變 可不提供資料27 如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變 可免報(bào)資料23 25 新適應(yīng)癥 報(bào)送藥效 毒理資料根據(jù)使用的劑量和周期 化藥1 藥理毒理16 藥理毒理研究資料綜述 17 主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 18 一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 19 急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 20 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 23 致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料 24 生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 27 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 21 過敏性 局部 全身和光敏毒性 溶血性和局部 血管 皮膚 粘膜 肌肉等 刺激性等主要與局部 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料 22 復(fù)方制劑中多種成份藥效 毒性 藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 25 致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 26 依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 化藥1 注冊(cè)分類1未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取得到的天然的單一成份及其制劑 其單一成份的含量應(yīng)當(dāng)占總提取物的90 以上 藥理 藥效 藥代毒理 急毒 一般藥理 長(zhǎng)毒遺傳 生殖 致癌等 中藥1 當(dāng)有效成份或其代謝產(chǎn)物與已知致癌物質(zhì)有關(guān)或相似 或預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上 或治療慢性反復(fù)發(fā)作性疾病而需經(jīng)常間歇使用時(shí) 必須提供致癌性試驗(yàn)資料 如有由同類成份組成的已在國(guó)內(nèi)上市銷售的從單一植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 則應(yīng)當(dāng)與該有效部位進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較 以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn) 中藥1 創(chuàng)新藥研發(fā)常見問題 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 整體計(jì)劃欠缺 盲目開展研究 前期論證不充分 目標(biāo)定位不清 試驗(yàn)研究不全面 依據(jù)不充分 缺乏階段性中期評(píng)估 延誤時(shí)機(jī) 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) 試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性 研究的先后關(guān)聯(lián) 數(shù)據(jù)的借鑒關(guān)聯(lián) 評(píng)價(jià)的依存關(guān)聯(lián) 含多個(gè)手性中心 光學(xué)異構(gòu)體研究 合成過程中如何控制光學(xué)異構(gòu)體 光學(xué)異構(gòu)體的確證和檢查 評(píng)價(jià) 現(xiàn)資料無法支持對(duì)本品光學(xué)異構(gòu)體和光學(xué)純度的評(píng)價(jià) 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 質(zhì)量研究例1 未對(duì)光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行定量控制 穩(wěn)定性研究也未進(jìn)行光學(xué)異構(gòu)體的穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究例2 考察項(xiàng)目不全 缺乏澄明度 無菌保證 有關(guān)物質(zhì)等檢查 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有遺傳毒性雜質(zhì)A B對(duì)遺傳毒性雜質(zhì)的限度制定的限度 10ppm評(píng)價(jià) 高于歐盟制定的限度補(bǔ)充 毒理學(xué)研究相關(guān)資料 各個(gè)專業(yè)研究之間的關(guān)聯(lián)影響 創(chuàng)新藥新型分子結(jié)構(gòu) 以超分子化合物及其化學(xué)理論為基礎(chǔ)與通常經(jīng)共價(jià)鍵 離子鍵等結(jié)構(gòu)不同 結(jié)構(gòu)特征確認(rèn) 有效控制質(zhì)量指標(biāo) 安全 有效研究與評(píng)價(jià) 整體計(jì)劃欠缺 盲目開展研究 創(chuàng)新藥 長(zhǎng)毒試驗(yàn)方案 問題 適應(yīng)證 藥效劑量 用藥人群 整體計(jì)劃欠缺 盲目開展研究 XXX抗腫瘤藥動(dòng)物藥效臨床針對(duì)性 治療 輔助治療 改善癥狀 模型選擇 指標(biāo)選擇 作用機(jī)制 與已有的同類作用機(jī)制比較特點(diǎn) 進(jìn)行臨床研究的有效性支持 前期論證不充分 目標(biāo)定位不清 缺乏階段性中期評(píng)估 延誤時(shí)機(jī) XXX適應(yīng)證 治療慢性疾病動(dòng)物試驗(yàn) 藥效與毒性劑量接近適應(yīng)證調(diào)整 疑難 危重疾病 用藥周期短試驗(yàn)劑量調(diào)整 劑量設(shè)置是否適當(dāng) 藥效劑量重新調(diào)整 制劑調(diào)整 多次使用有明顯的局部刺激性 沙立度胺 反應(yīng)停 上世紀(jì)50年代德國(guó)研制 用于早孕反應(yīng)致畸及周圍神經(jīng)疾病FDA1998年批準(zhǔn)上市 用于麻風(fēng)病近年 抗炎 免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成作用多發(fā)性骨髓瘤惡性間皮瘤AIDS相關(guān)的卡伯氏肉瘤等 XXX注射液1 改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙2 急性顱腦損傷動(dòng)物藥效 藥效作用較弱給藥組死亡率 模型組遠(yuǎn)期效果 缺乏藥效試驗(yàn)立題依據(jù) 適應(yīng)癥特征 急癥及其治則作用機(jī)制 自由基清除劑治療顱腦損傷地位 試驗(yàn)研究不全面 依據(jù)不充分 XXX抗結(jié)核藥用藥人群 生育期及圍產(chǎn)哺乳期者 I III段試驗(yàn)臨床反復(fù)使用 非嚙齒類動(dòng)物9個(gè)月長(zhǎng)毒40 的藥物去向不明 提供對(duì)代謝產(chǎn)物的初步研究 試驗(yàn)研究不全面 依據(jù)不充分 XXX注射液適應(yīng)證 治療肝癌藥效學(xué) S180肉瘤有一定抑制肝癌腹水瘤無明顯抑制生命延長(zhǎng)率過低腫癌評(píng)價(jià)指標(biāo)少 抑瘤作用 裸鼠試驗(yàn) 問題 藥效支持肝癌治療的依據(jù)不充分藥效與中毒劑量接近重要組織器官的毒性 CNS 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) 背景提示 過氧化物酶體增生物激活受體 PPAR 類藥 肝臟 心臟毒性及潛在致癌性 長(zhǎng)毒 大鼠 猴有較明顯心 肝毒性 潛在風(fēng)險(xiǎn) 補(bǔ)充動(dòng)物致癌性試驗(yàn)PPAR類藥物 臨床治療并非唯一不能替代 與現(xiàn)有藥物比不占絕對(duì)優(yōu)勢(shì) 忽視各學(xué)科試驗(yàn)的綜合利弊評(píng)價(jià) 新的有效部位 中藥 重點(diǎn)介紹 2 注冊(cè)分類5 中藥 未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 指國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載的從單一植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取的一類或數(shù)類成份組成的有效部位及其制劑 其有效部位含量應(yīng)占提取物的50 以上 藥理 藥效毒理 急毒 一般藥理 長(zhǎng)毒 注冊(cè)分類5 中藥 除按要求提供申報(bào)資料外 尚需提供以下資料 申請(qǐng)由同類成份組成的未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從單一植物 動(dòng)物 礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑 如其中含有已上市銷售的從植物 動(dòng)物 礦物等中提取的有效成份 則應(yīng)當(dāng)與該有效成份進(jìn)行藥效學(xué)及其他方面的比較 以證明其優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn) 常見問題 前期論證不充分 類別定位不清 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 忽視利弊的權(quán)衡 XXX單一藥材 有效部位問題 申報(bào) 文獻(xiàn)資料 該藥材不經(jīng)提取 其有效部位含量 50 新的有效部位 前期論證不充分 類別定位不清 XXX止咳合劑有效部位 皂苷 黃酮 多糖資料 多糖為抗真菌作用不支持申報(bào)的止咳適應(yīng)證資料分析 多糖為苷類結(jié)構(gòu)中的糖基 有效部位含量低于50 評(píng)價(jià) 不符合注冊(cè)分類5 前期論證不充分 類別定位不清 XXX藥效學(xué) 試驗(yàn)項(xiàng)目較少 試驗(yàn)2個(gè)劑量組 動(dòng)物數(shù)均不符合要求一般藥理 劑量偏低 動(dòng)物數(shù) 組別 2個(gè)劑量組 均不符合要求 未提供機(jī)能協(xié)調(diào)試驗(yàn) 長(zhǎng)毒 2個(gè)劑量組 未提供病理檢查和照片 檢測(cè)指標(biāo)偏少 結(jié)論 申報(bào)資料不支持臨床前安全性和有效性 試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 XXX注射液心臟疾病一般藥理 抑制協(xié)調(diào)功能 先興奮后抑制急毒 注射過程抽搐 呼吸急促 大小便失禁 藥后5min內(nèi)死亡長(zhǎng)毒 大鼠安全范圍2倍犬為1 5倍 煩躁 肢體強(qiáng)直 驚厥 生殖毒 雄性體重增長(zhǎng)緩慢 睪丸 附睪系數(shù)顯著增高 孕鼠吸收胎明顯增加 毒性與藥效劑量接近 毒性明顯結(jié)論 安全范圍窄 無法保證臨床試驗(yàn)的安全性 忽視利弊的權(quán)衡 新劑型 重點(diǎn)介紹 3 注冊(cè)分類8改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥 天然藥物劑型的制劑指在給藥途徑不變的情況下改變劑型的制劑 藥理 藥效 毒理 急毒 長(zhǎng)毒 中藥 對(duì)于 注冊(cè)分類8 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥 天然藥物劑型的制劑 應(yīng)當(dāng)說明新制劑的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn) 新制劑的功能主治或適應(yīng)癥原則上應(yīng)與原制劑相同 其中無法通過藥效或臨床試驗(yàn)證實(shí)的 應(yīng)當(dāng)提供相應(yīng)的資料 中藥 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國(guó)食藥監(jiān)注 2008 3號(hào) 1 08 二 若藥材基原 生產(chǎn)工藝 包括藥材前處理 提取 分離 純化等 及工藝參數(shù) 制劑處方等有較大改變 藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化較大 或劑型改變對(duì)藥物的吸收利用影響較大的 應(yīng)提供相關(guān)的藥理毒理研究 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國(guó)食藥監(jiān)注 2008 3號(hào) 1 08 三 緩釋 控釋制劑應(yīng)根據(jù)普通制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及臨床實(shí)際需要作為其立題依據(jù) 臨床前研究應(yīng)當(dāng)包括緩釋 控釋制劑與其普通制劑在藥學(xué) 生物學(xué)的對(duì)比研究試驗(yàn)資料 考慮中藥的特殊情況 純度高 有明確指標(biāo)成分 PK成分復(fù)雜的 藥效比較毒性比較 中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定國(guó)食藥監(jiān)注 2008 3號(hào) 1 08第十四條需進(jìn)行藥理研究的改變已上市藥品劑型 改變生產(chǎn)工藝以及改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng) 應(yīng)以原劑型 原生產(chǎn)工藝或原給藥途徑為對(duì)照進(jìn)行藥效學(xué)試驗(yàn) 對(duì)照可僅設(shè)一個(gè)高劑量組 關(guān)于印發(fā)中藥工藝相關(guān)問題的處理原則等5個(gè)藥品審評(píng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知國(guó)食藥監(jiān)注 2008 287號(hào)為做好過渡期品種集中審評(píng)工作 按照 過渡期品種集中審評(píng)工作方案 和公開 公平 公正的原則 依據(jù) 藥品注冊(cè)管理辦法 和有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 國(guó)家局組織制定了 中藥工藝相關(guān)問題的處理原則 含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 中藥外用制劑相關(guān)問題的處理原則 和 中藥質(zhì)量控制研究相關(guān)問題的處理原則 現(xiàn)予印發(fā) 自印發(fā)之日起執(zhí)行 二 八年六月十二日一 附件3 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求一 改劑型品種劑型選擇的一般原則改劑型后 與原劑型相比 應(yīng)不會(huì)增加用藥安全性方面的風(fēng)險(xiǎn) 不會(huì)降低藥品的有效性 不會(huì)對(duì)臨床用藥的順應(yīng)性產(chǎn)生不良影響 二 改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 一 含有生藥粉的制劑 除含極少量礦物藥 貴細(xì)藥粉末外 如不經(jīng)提取 一般不宜制成分散片 泡騰片 軟膠囊 滴丸等劑型 此外 藥材全部粉碎入藥的制劑 如丸劑 不宜改為中藥顆粒劑 件3 中藥改劑型品種劑型選擇合理性的技術(shù)要求 二 水溶性成分為主的制劑 一般不宜改為采用油溶性基質(zhì)制成的軟膠囊 三 由口服制劑改為含片的 可認(rèn)為藥物的吸收部位發(fā)生改變 應(yīng)按照 改變給藥途徑 的要求進(jìn)行相應(yīng)的研究 五 應(yīng)重視改劑型后的服用劑量 臨床用藥的順應(yīng)性等問題 合理選擇輔料種類及用量 如片劑 膠囊劑 軟膠囊劑等 一般一次服用不宜超過6片 粒 且服用劑量不超過3 0g 三 關(guān)于幾個(gè)特殊劑型的技術(shù)要求口腔崩解片是一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑 該類制劑的名稱以 口腔崩解片 為宜 1 用量 每次服用量以1片為宜 一般不超過2片 4 口腔刺激性 由于口腔崩解片在口腔內(nèi)有一定的停留時(shí)間 應(yīng)進(jìn)行粘膜刺激性試驗(yàn) 5 改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型 但不改變給藥途徑的制劑 對(duì)于存在明顯安全性擔(dān)憂 如安全性范圍比較小 給藥劑量明顯增加 的緩 控釋制劑 一般應(yīng)當(dāng)提供與已上市緩控釋制劑或常釋制劑比較的單次給藥的動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究資料 化藥 16 藥理毒理研究資料綜述 21 過敏性 局部 全身和光敏毒性 溶血性和局部 血管 皮膚 粘膜 肌肉等 刺激性等主要與局部 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料 根據(jù)情況27 動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 根據(jù)情況 緩 控釋制劑 化藥 問題 未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià) 注射用鹽酸XXX特性 水中易溶解 且穩(wěn)定性好本劑型選擇的系統(tǒng)研究 制成凍干粉針的依據(jù) 無菌保證低于鹽酸XXX氯化鈉注射液 未掌握法規(guī)政策的動(dòng)態(tài)變化 XXX貼劑適應(yīng)證 治療心絞痛臨床疾病的發(fā)病特點(diǎn) 藥物療效的強(qiáng)度和起效時(shí)間 臨床疾病與劑型的適應(yīng)性 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) XXX 外用 粉劑適應(yīng)證 宮頸炎 疾病發(fā)生部位 給藥途徑 如何給藥 臨床使用的順應(yīng)性 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) XXXX緩釋片仿國(guó)外 FDA批準(zhǔn) 問題 規(guī)格含量明顯高于國(guó)內(nèi)普通制劑 亞洲人使用劑量依據(jù) 藥代 與普通制劑各單藥的比較 忽視劑型與臨床的用藥特點(diǎn) 片劑 滴丸劑片劑 1片 次滴丸 12丸 次生物等效試驗(yàn) 體積增加 臨床服用順應(yīng)性 服用劑量準(zhǔn)確性 未建立劑型擇優(yōu)的研究思路 片 腸溶片結(jié)腸炎pH值對(duì)穩(wěn)定性的影響 釋藥和吸收變化對(duì)藥效 PK影響 局部濃度 局部毒性 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 注射用XXX納米粒目的 緩釋 靶向性資料 藥效 急毒 過敏刺激 溶血問題 PK特征 吸收 分布 排泄 長(zhǎng)期毒性 提供試驗(yàn)研究的依據(jù)不充分 XXX片 顆粒 工藝無質(zhì)的改變 減免試驗(yàn) 處方含朱砂兒科用藥關(guān)注 器官發(fā)育 代謝 排泄考慮歷史問題 安全評(píng)價(jià)的科學(xué)性無詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù) 不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià) XXX雙效片治療哮喘未進(jìn)行詳細(xì)的藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué)研究文獻(xiàn) 臨床應(yīng)用易造成蓄積血藥濃度不易控制 不支持臨床研究 推測(cè)臨床風(fēng)險(xiǎn)性大 不重視劑型的綜合利弊評(píng)價(jià) 劑型選擇與臨床適應(yīng)證臨床疾病特點(diǎn) 順應(yīng)性 用藥人群 用藥周期 用藥部位例 急癥 丸劑 貼劑慢性病 注射劑腔道 噴霧劑成人 栓劑兒童 膠囊劑 新復(fù)方制劑 重點(diǎn)介紹 4 中藥復(fù)方制劑天然藥物復(fù)方制劑中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑化學(xué)藥品復(fù)方制劑 1 未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品 1 通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑 2 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑 3 用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑 4 由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物 5 新的復(fù)方制劑 6 已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 化藥 說明11 屬注冊(cè)分類1中 新的復(fù)方制劑 應(yīng)當(dāng)報(bào)送資料項(xiàng)目22 12 屬注冊(cè)分類1中 新的復(fù)方制劑 一般應(yīng)提供與單藥比較的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)資料 如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示其毒性不增加 毒性靶器官也未改變 可不提供資料項(xiàng)目27 13 屬注冊(cè)分類1中 新的復(fù)方制劑 如其動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的 可免報(bào)資料項(xiàng)目23 25 化藥 注冊(cè)分類6未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復(fù)方制劑6 1中藥復(fù)方制劑 6 2天然藥物復(fù)方制劑 6 3中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 中藥復(fù)方制劑應(yīng)在傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方 主要包括 來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑 主治為證候的中藥復(fù)方制劑 主治為病證結(jié)合的中藥復(fù)方制劑等 天然藥物復(fù)方制劑應(yīng)在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下組方 其適應(yīng)癥用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)術(shù)語表述 中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑包括中藥和化學(xué)藥品 天然藥物和化學(xué)藥品 以及中藥 天然藥物和化學(xué)藥品三者組成的復(fù)方制劑 中藥 注冊(cè)分類6未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥 天然藥物復(fù)方制劑藥理 藥效毒理 一般藥理 急毒 長(zhǎng)毒 中藥 附件1 9 資料項(xiàng)目26生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料 用于育齡人群并可能對(duì)生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥 如避孕藥 性激素 治療性功能障礙藥 促精子生成藥 保胎藥以及遺傳毒性試驗(yàn)陽(yáng)性或有細(xì)胞毒作用等的新藥 應(yīng)根據(jù)具體情況提供相應(yīng)的生殖毒性研究資料 6 1 類藥理毒理試驗(yàn)要求 6 2 類藥理毒理試驗(yàn)要求 6 3 類藥理毒理試驗(yàn)要求 問題 適應(yīng)證 功能主治定位不明確 組方依據(jù)不充分 試驗(yàn)研究依據(jù)不充分 忽視利弊的權(quán)衡 XXX膠囊功能主治女性精血虧虛 內(nèi)分泌失調(diào)引起的機(jī)能衰退綜合癥 骨質(zhì)疏松 腰膝酸痛 畏寒肢冷 精神不振 黑眼圈 失眠多夢(mèng) 頭痛 消渴 夜尿頻多 結(jié)論 臨床定位寬泛 不明確 因定位過寬 藥效缺乏針對(duì)性無法支持有效性 適應(yīng)證 功能主治定位不明確 中藥 天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑 抗炎鎮(zhèn)痛 激素 利尿 中藥針對(duì)腫瘤晚期的癥狀 臨床定位 適用人群 組方依據(jù)不充分 XXX片腦卒中處方 銀杏葉 兩味藥材藥效 組方與單用銀杏葉比較無明顯優(yōu)勢(shì)拆方試驗(yàn) 研究不充分結(jié)論 不支持組方合理性 組方依據(jù)不充分 適應(yīng)證 治療過敏性鼻炎試驗(yàn) 鎮(zhèn)痛 抗菌 抗病毒試驗(yàn) 抗過敏試驗(yàn) 抗炎試驗(yàn) 試驗(yàn)研究依據(jù)不充分 XXX片鎮(zhèn)痛大鼠長(zhǎng)毒僅進(jìn)行了45天周期不支持用藥 15天臨床可能反復(fù)使用補(bǔ)充更長(zhǎng)周期的長(zhǎng)毒 試驗(yàn)研究依據(jù)不充分 XXXX散含蟾酥 山慈菇僅進(jìn)行了大鼠長(zhǎng)毒 補(bǔ)充犬最長(zhǎng)周期毒性 試驗(yàn)研究依據(jù)不充分 適應(yīng)證 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥效劑量 5 10 20mg kg P 0 01 毒性高劑量 80mg kg ALT AST升高 P 0 01 肝組織病理異常 40mg kg ALT AST升高 P 0 05 10mg kg 安全劑量 忽視利弊的權(quán)衡 XXX膠囊局部使用抗滴蟲處方 含白降 汞 長(zhǎng)毒 粘膜局部損傷 陰道水腫 肝臟毒性 忽視利弊的權(quán)衡 新適應(yīng)證 功能主治 重點(diǎn)介紹 5 1 未在國(guó)