群體藥物動力學(xué)及其在特殊患者群體中的應(yīng)用.docx

群體藥物動力學(xué)及其在特殊患者群體中的應(yīng)用摘要: 近年來，群體藥物動力學(xué)是國外研究的重點(diǎn)，雖然它在中國起步較晚，但是卻相當(dāng)具有前景。目前群體藥動學(xué)已廣泛應(yīng)用在治療藥物監(jiān)測中, 以實(shí)現(xiàn)臨床個體化給藥。是臨床藥物治療學(xué)中優(yōu)化個體給藥方案的重要手段, 它能分析患者群體中的個體差異, 并研究體內(nèi)藥物濃度與藥效之間的關(guān)系2。群體藥物動力學(xué)可以提供有價值的實(shí)驗設(shè)計和分析方法, 可提供藥物的安全性和有效性信息, 以及某些特殊群體如老年人、兒童等的藥物動力學(xué)補(bǔ)充信息 9。特殊患者，如兒童，老年人，腎功能障礙者等，他們的藥物動力學(xué)參數(shù)與健康成人的不同，所以針對這些群體，群體藥物動力學(xué)顯得更安全，更科學(xué)。本文將對群體藥物動力學(xué)進(jìn)行介紹，也會指出它在兒童，老年及腎功能障礙者中的應(yīng)用。關(guān)鍵詞：群體藥物動力學(xué)，老人，兒童，腎功能障礙者1 群體藥物動力學(xué)1.1群體藥物動力學(xué)（population pharmacokinetics） 即藥物動力學(xué)群體分析法，是藥物動力學(xué)的分支學(xué)科之一，于20世紀(jì)70年代由Sheiner首次提出。它是將經(jīng)典的藥動學(xué)基本原理和統(tǒng)計學(xué)模型相結(jié)合,研究藥物體內(nèi)過程的群體規(guī)律，研究某一群體藥物動力學(xué)參數(shù)的分布特在，分析藥物代謝動力學(xué)特性中存在的變異性(確定性變異和隨機(jī)性變異)。通過PPK參數(shù),包括群體典型值、固定效應(yīng)參數(shù)、個體間變異、個體內(nèi)變異定量,考察患者群體中藥物濃度的決定因素1。群體藥代動力學(xué)的分析內(nèi)容是某一群體中藥代動力學(xué)特征的變異性, 定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素8。1.2群體藥動學(xué)參數(shù)3 在群體藥動學(xué)模型中, 患者中均存在某些相同的參數(shù)和一些個體差異, 可以用以下方程1表示: 5 j=5+Gj ( 1) , 5表示群體藥動學(xué)參數(shù)的平均值, Gj 表示在群體平均值附近的個體差異。于是可以推出多變量概率函數(shù)2: L( 5 ) = F( 5 | 5 , 8 ) ( 2) , F 為5 的函數(shù), 8 是主體隨機(jī)變異中協(xié)方差矩陣中的變量。而將個體參數(shù)值與協(xié)變量平均值相關(guān)聯(lián)后的, 又得到方程3: L( 5 ) = F( 5 | w ( 5 , zj) 8 ) ( 3) , w 表示協(xié)變量zj( 如年齡、體重等) 與群體藥動學(xué)參數(shù)平均值之間的關(guān)系。 可以看出, 與傳統(tǒng)的藥物動力學(xué)相比, 群體藥物動力學(xué)公式中反映了個體間變異和實(shí)驗間的變異, 使評估篩選的方法變得更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)。1.3群體藥物動力學(xué)的研究方法 用于群體藥動學(xué)參數(shù)估算的方法有二步法(two-stage , TS) 、單純集聚法( naive pooled data ,NPD) ,非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM) 、非參數(shù)期望極大法(NPEM) 等幾種。其中, TS 法是通過分別計算個體的藥動參數(shù)后,再從個體參數(shù)經(jīng)過統(tǒng)計處理得到群體參數(shù),由于此法無法評估病理生理因素對藥動參數(shù)的影響,而且在病人身上取多點(diǎn)血樣,不易為病人接受,故難以開展。NPD 法則將所有個體的原始藥-時數(shù)據(jù)集中,得到平均血藥濃度-時間曲線,進(jìn)行數(shù)學(xué)模型擬合,確定參數(shù),由于該法忽略了個體間的藥動學(xué)差異,因此,群體參數(shù)的估算很差,臨床使用的價值不大4。NONMEM法用于PPK/PPD研究, 是目前國內(nèi)外治療藥物監(jiān)測(TDM )的研究熱點(diǎn)5。1.3.1非線性混合效應(yīng)模型法(NONMEM) 群體PK 應(yīng)用最為廣泛的就是非線性混合效應(yīng)模型法，又稱一步法，其核心算法是用擴(kuò)展最小二乘法改進(jìn)目標(biāo)函數(shù)6。非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM) 法是1977 年由Sheiner 正式提出進(jìn)行PPK分析的數(shù)學(xué)方法和模型。假設(shè)PK參數(shù)服從一元正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布,基礎(chǔ)的PK模型決定PK參數(shù),固定效應(yīng)模型估算確定性變異,統(tǒng)計學(xué)模型確定隨機(jī)性變異1。它把受試者的原始血藥濃度、時間和效應(yīng)數(shù)據(jù)集合在一起, 同時考慮到固定效應(yīng)對藥物處置的影響.把經(jīng)典的P K 、P D 模型與各固定效應(yīng)模型和個體間、個體自身變異的統(tǒng)計學(xué)模型結(jié)合起來, 用擴(kuò)展最小二乘法(Extended Least Square, ELS )一步求算出PPK 、PPD 參數(shù)2。NONMEM法介于NPD與STS之間，在與該病人情況相近的臨床病人群體中收集大量的零散數(shù)據(jù)，得到的參數(shù)更好地符合病人的實(shí)際情況7。2 PPK在不同群體用藥中的應(yīng)用 群體藥物動力學(xué)可以提供有價值的實(shí)驗設(shè)計和分析方法, 可提供藥物的安全性和有效性信息, 以及某些特殊群體如老年人、兒童等的藥物動力學(xué)補(bǔ)充信息。92.1在兒童群體中的應(yīng)用 兒童各臟器和組織尚未發(fā)育成熟，容易發(fā)生藥物中毒，因此根據(jù)年齡、體重、健康狀況等進(jìn)行個體化給藥尤為必要。然而，傳統(tǒng)獲得個體藥動學(xué)參數(shù)的方法取樣次數(shù)多，給患者造成的痛苦較大，在兒科臨床開展面臨很大的困難。而PPK 有著獨(dú)特的優(yōu)越性，只需要群體中每個受試個體提供1 2 個血藥濃度數(shù)據(jù)，再結(jié)合患者個體的生物學(xué)資料和用藥信息即可獲得個體藥動學(xué)參數(shù)，即可為兒童治療藥物監(jiān)測及個體化用藥提供依據(jù)9。比如對通過心肺轉(zhuǎn)流術(shù)進(jìn)行心外科手術(shù)的兒童, 麻醉藥瑞芬太尼的群體藥動學(xué)表明, 由于藥物分別容積在手術(shù)過程中及術(shù)后的變化, 對瑞芬太尼的使用需要進(jìn)行T DM, 實(shí)現(xiàn)個體化給藥3。國外PPK 的研究起步較早，Miller 等早在1987 年就開始了PPK 在兒童個體化用藥方面的研究，并建立了苯妥英鈉的兒童PPK 模型。目前國外不僅對一些常規(guī)藥物進(jìn)行研究，還越來越多地對新藥、特效藥物進(jìn)行PPK 的研究，目的在于建立完整的兒童PPK 模型，提高兒童用藥的安全性和有效性9。2007 年Gupta 等10通過比較地氯雷他定成人和兒童的PPK 參數(shù)對6 個月到2 歲的兒童用藥劑量進(jìn)行了選擇。得出6 個月到1 歲兒童的推薦劑量為1 mg，1 2 歲兒童的推薦劑量為1.25 mg 的結(jié)論。An Thyssen等11對口服利培酮在兒童和青少年中的藥物代謝動力學(xué)情況進(jìn)行調(diào)查。結(jié)果顯示對于一個典型的兒童(11年,39公斤),青少年(15年,60公斤)和成人(33年,70公斤),明顯的代謝間隙分別為4.35,5.30和5.04 l / h。實(shí)驗表明口服利培酮的藥效及藥物動力學(xué)在兒童,青少年和成人是類似的。我國PPK 研究還處于起步階段，在兒科臨床應(yīng)用方面，主要對需要進(jìn)行常規(guī)治療藥物監(jiān)測的藥物進(jìn)行研究。已建立了包括卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、丙戊酸、拉莫三嗪、甲氨蝶呤、頭孢拉定、慶大霉素等多種藥物的群體藥物動力學(xué)模型9。裴保方等12和任玲等13采用熒光偏振法對住院癲癇患兒丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測。結(jié)論為6 歲以下的小兒, 清除速率最快, 半衰期最短, 而隨著年齡的增長其藥動學(xué)參數(shù)漸與成人相似。在50 100 g/ ml 的有效范圍內(nèi), 隨著濃度的增加, 抗癲癇作用也增強(qiáng)。丙戊酸鈉血藥濃度大于120g/ m l時, 藥物不良反應(yīng)明顯增加。因此, 盡量把丙戊酸鈉血藥濃度控制在50 100g/m l之間, 有效率最高。2.2在老年群體中的應(yīng)用 由于衰老, 機(jī)體的功能逐漸減退, 使老年人易患各種疾病, 常常需要給予藥物治療5，藥物進(jìn)入機(jī)體后的藥動學(xué)行為也會因為生理功能的退行性變化而變化，從而影響靶器官或組織中的藥物濃度以及有效濃度的維持時間，引起療效的變化且可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。有研究者專門對拉莫三嗪在老年人群中的群體藥動學(xué)進(jìn)行了研究。他們測定了148 位年齡在59 92 歲之間的老年癲癇患者的藥動學(xué)數(shù)據(jù), 建立了群體藥動學(xué)模型, 并通過NONM EM 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果顯示, 藥物體內(nèi)的表觀清除率與血尿素氮/ 血清肌酐比值、體重和苯妥英用量等因素的影響 3。也有研究表明國人老年患者靶控輸注丙泊酚是三室開放模型15。目前，國內(nèi)外利用NONMEM 法研究地高辛群體藥動學(xué)的文獻(xiàn)報道較多，但這些研究大多以成年人（即包括了青年人、中年人和老年人在內(nèi)的混合群體）或兒科患者為研究對象，而利用NONMEM 法單純對老年群體（60 歲以上）進(jìn)行的地高辛群體藥動學(xué)研究尚未見報道，因此，進(jìn)行地高辛在中國老年人群中的群體藥動學(xué)研究十分必要。周曉丹收集119 名長期口服地高辛的老年患者173 次地高辛的測定結(jié)果以及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)14。80 歲以上的老年患者在上述不同濃度范圍內(nèi)構(gòu)成比例逐漸增加，這可能是因為隨著年齡的增長，老年人心、腎等臟器功能逐漸衰退，使得地高辛的腎清除率減少，心臟對地高辛的正性肌力作用降低，對毒性反應(yīng)敏感性增高。同時，老年人脂肪含量的比例逐漸增加，肌肉組織較少，使得地高辛與骨骼肌結(jié)合減少，容易導(dǎo)致其血藥濃度增高16。這對國人老年群體對地高辛的用藥有一定的指導(dǎo)作用。張奉生等5發(fā)現(xiàn)經(jīng)靜脈注射后, 老年受試者中度冷丁血藥濃度顯著比年青人高, 這是由于老年人中減少了度冷丁對血漿蛋白和其它部位的結(jié)合, 以致增加了藥物的表現(xiàn)分布容積, 造成更多的游離藥物到達(dá)受體, 從而增加了藥效。華法林具較高蛋白結(jié)合率, 老年人中由于白蛋白減少, 因而蛋白結(jié)合率降低, 使血液中游離藥物濃度增加。此時若服用標(biāo)準(zhǔn)成人劑量, 則有可能增加出血的危險性,故應(yīng)適當(dāng)減量。2.3在腎功能障礙者中的應(yīng)用 腎臟是人體排泄的重要器官，腎功能決定腎臟排泄藥物的能力，對于腎功能不全的患者，其腎臟排泄藥物的能力降低，藥物的消除變慢，尤其腎毒性較大和主要經(jīng)腎排泄的藥物，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)。因此，對腎病患者因有不同的用藥方案。有文章報告過5 例腎病患者連續(xù)腹膜透析應(yīng)用頭孢唑啉的藥物動力學(xué)及給藥方案。建議給藥方案為頭孢唑啉0.5-1.0g/d,分2 次,分別加于第二、四次交換的透析液中較為合適17。又比如霉酚酸(MPA)在成人腎移植受者移植后關(guān)鍵的第一周中的群體藥物動力學(xué)的研究中，有研究者收集117名患者的數(shù)據(jù)。得到了腎移植患者對MPA的群體用藥規(guī)律20。國外有較多關(guān)于腎病患者的群體藥物動力學(xué)的研究，但是國外的研究結(jié)果并不能直接應(yīng)用于中國人群, 而國內(nèi)對腎移植患者群體藥物動力學(xué)報道尚少，例如口服藥物他克莫司。于是張關(guān)敏等18、19在口服他克莫司( tacrolimus)在中國腎移植患者中的群體藥物動力學(xué)特征并探討群體藥物動力學(xué)參數(shù)和相關(guān)因素間的關(guān)系的研究中，考察他克莫司在中國腎移植患者中的群體藥物動力學(xué)特征,全面評估相關(guān)因素對藥物動力學(xué)參數(shù)可能造成的影響, 為他克莫司的臨床個體化用藥提供依據(jù)。當(dāng)術(shù)后時間為一年( POD = 12)時,清除率是術(shù)后時間為一個月( POD = 1)時的90% ,即隨著術(shù)后時間增加,他克莫司的清除率呈緩慢降低趨勢。最終模型中, HCT值越高,他克莫司的清除率越小。用群體藥動學(xué)模型分析去甲萬古霉素的體內(nèi)行為特征6，結(jié)果顯示當(dāng)患者腎功能正常時( Ccr 85 mLmin 1 ) ，Ccr的變化不影響該藥的清除率; 而當(dāng)患者腎功能減退時( Ccr85 mLmin 1 ) ，Ccr的變化對清除速率有顯著影響。合并使用利尿劑后，使去甲萬古霉素的表觀分布容積增大，據(jù)此制定了感染患者在腎功能不同情況下的給藥方案。3.結(jié)語 群體藥動學(xué)的研究在國外發(fā)展很快,在研究方法、程序上都在不斷拓展,應(yīng)用的范圍也較廣。而在國內(nèi)起步較遲,所作研究還很少。應(yīng)當(dāng)看到,群體藥動學(xué)方法具有其突出的優(yōu)點(diǎn),也還存在一定問題有待解決,例如模型較復(fù)雜等,希望今后的研究能解決這些問題,使群體藥動學(xué)成為醫(yī)藥學(xué)研究和應(yīng)用的有力工具。 在我國，開展兒童PPK 研究的單位尚不多，相關(guān)研究報道也較少。目前藥學(xué)工作者可以利用大量常規(guī)臨床藥物監(jiān)測的零散數(shù)據(jù)，應(yīng)用PPK 研究相關(guān)軟件，建立藥物的PPK 模型，為兒童個體化給藥方案的制定、為兒科臨床從經(jīng)驗療法到個體化用藥做出重要貢獻(xiàn)。PPK 的發(fā)展將極大地促進(jìn)我國兒童個體化用藥的進(jìn)程，為我國兒童新藥臨床研究的逐步開展奠定基礎(chǔ)9。 老年患者由于身體機(jī)能的下降，用藥情況也隨之變化。用PPK研究國人老年群體的用藥，可以減少藥物副作用的產(chǎn)生。 群體藥物動力學(xué)在腎病患者的研究中,可以通過建立了不同藥物在中國腎移植患者中的群體藥物動力學(xué)模型,可以由模型計算特定患者達(dá)到靶濃度所需劑量,為臨床進(jìn)行合理的個體化給藥提供參考。參考文獻(xiàn)1：盛玉成綜述,鄭青山審校.群體藥代動力學(xué)及其在新藥研究中的應(yīng)用. 中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2004 Dec ;9 (12) :1333 - 1337 2：鄒仙忠, 王長連.群體藥動學(xué)/ 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