先天性巨細(xì)胞病毒感染1例并相關(guān)知識(shí)解讀

先天性巨細(xì)胞病毒感染1例濟(jì)南市傳染病醫(yī)院二科 沈 睿,醫(yī)生姓名：科 室：,醫(yī)院：職稱：,患者基本信息,患者女，3個(gè)月21天，因“皮膚黃染、尿色加深3月余，發(fā)熱伴咳嗽20天”于2017-08-11入院。3月前就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，化驗(yàn)肝功提示轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高及尿CMVDNA陽(yáng)性，對(duì)癥治療（具體用藥不詳），20天來反復(fù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.5-38.0之間，不伴畏寒、寒戰(zhàn)，有間歇性咳嗽、無(wú)咳痰，不伴喘憋?；純簾o(wú)嘔吐、腹脹及抽搐等，精神一般，吃奶較差，大便為偶有發(fā)白，無(wú)粘液膿血便。出生后4天出現(xiàn)“臍疝”，就診于當(dāng)?shù)貎嚎漆t(yī)院，未予特殊處理。G3P3，足月順產(chǎn)，出生時(shí)體重4.2kg，出生后曾喂母乳半月余，后改為人工喂養(yǎng)，未添加輔食。其母親3月前同時(shí)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查出血液以及乳汁CMVDNA陽(yáng)性。,T：37.9，W：8kg，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，未見皮疹、出血點(diǎn)。心臟聽診無(wú)異常。腹飽滿，臍部膨出，內(nèi)容物可還納。腹肌無(wú)緊張，肝于肋緣下可觸及，脾于肋緣下未及，腸鳴音正常。脊柱四肢無(wú)畸形，活動(dòng)自如，雙下肢無(wú)水腫。,入院后體格檢查,一、化驗(yàn)：三大常規(guī)： 血常規(guī)：WBC16.47109/L，NEU8.09109/L，L0.15，N 48.3，Hb118 gL，PLT 209109L；大便常規(guī)：便隱血：弱陽(yáng)性；尿常規(guī)：尿膽原正常，尿膽紅素+。 肝功：ALT323U/L、AST515U/L、GGT2080U/L、ALP729U/L、TBIL481mol/L、DBIL299.9mol/L、IBIL182.9mol/L、TP50.0g/L、ALB26.3g/L、GLB23.7g/L；PTA: 47% ；AFP：732.96ng/ml鐵蛋白：590.8ng/ml（13-160ng/ml）；C反應(yīng)蛋白：28.7mg/L（0.068-8.2mg/L）生化指標(biāo)：均正常范圍。自身免疫指標(biāo)：均為陰性。,入院后化驗(yàn)及影像學(xué)檢查,乙肝表面抗原、丙肝抗體、甲肝抗體、戊肝抗體：均為陰性。EBV早期抗原-IgG：陰性；EBV細(xì)胞病毒抗體IgM：陰性；EBV-DNA：陰性CMV衣殼抗原-IgG：陽(yáng)性；CMV衣殼抗原-IgM：陽(yáng)性；CMV核抗原-IgG陽(yáng)性CMV-DNA定量：1.35105copies/ml二、影像學(xué)檢查：腹部B超：實(shí)體膽囊，脾大，腹水胸部CT平掃：符合支氣管肺炎CT表現(xiàn)上腹部CT平掃：肝大、少量腹水；符合臍疝的表現(xiàn),一、病例特點(diǎn)：患兒女，3個(gè)月21天，其母親為CMV攜帶者，出生后有”臍疝“。皮膚黃染、尿色加深3個(gè)月余，發(fā)熱伴咳嗽20天。查體：T：37.9，全身皮膚黏膜及鞏膜重度黃染，腹飽滿，臍部膨出，內(nèi)容物可還納?；?yàn)及影像學(xué)檢查：肝功異常，血CMVDNA1.35105copies/ml，出生20天時(shí)查尿CMVDNA陽(yáng)性，CMV-IgG、IgM陽(yáng)性，胸部CT提示支氣管肺炎。二、診斷：1.先天性巨細(xì)胞病毒感染2.巨細(xì)胞病毒性肝炎3.巨細(xì)胞病毒性肺炎 4. 臍疝,初步診斷,初步診斷,三、鑒別診斷：嗜肝病毒性標(biāo)志物均為陰性，可除外甲、乙、丙、戊等型病毒性肝炎；無(wú)特殊用藥史，可除外藥物性肝損害；免疫球蛋白水平略低，多種自身抗體均陰性，可除外自身免疫性肝??；超聲顯像無(wú)膽管狹窄或擴(kuò)張等跡象，可除外膽道梗阻；血清銅藍(lán)蛋白正常，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可除外肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）；EB病毒抗體為陰性，可排除傳染性單核細(xì)胞增多癥。,關(guān)于CMV,1. 屬于人類皰疹病毒5型12. 感染后可侵及各個(gè)組織器官： 肺、視網(wǎng)膜、泌尿生殖系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、血液系統(tǒng)及胃腸道系統(tǒng)1。3. 流行情況： 健康人群血清學(xué)80%-100%抗體陽(yáng)性，發(fā)達(dá)國(guó)家約20%幼兒出生之前接觸過CMV，發(fā)展中國(guó)家感染率更高，非洲可接近100%1。 來自于美國(guó)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示2： （1）孕婦原發(fā)性CMV感染的發(fā)病率0.7-1.4%； （2）孕婦發(fā)生CMV原發(fā)性感染后，宮內(nèi)胎兒感染率30-40%； （3）新生兒先天性CMV感染的發(fā)病率0.2%-2.0%（平均0.64%）3,1. 陳灝珠. 實(shí)用內(nèi)科學(xué). 人民衛(wèi)生出版社.2. William D.M., Wendy van Zuylen. Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.3. Manicklal S, Emery VC, Gupta RK. The “silent”global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26;86-102.,關(guān)于CMV,4. 感染途徑1： 宮內(nèi)感染、圍生期感染（宮頸分泌物、乳汁）、接觸傳染（唾液、尿、眼淚）、輸血及器官移植、性交傳播。5.CMV感染的實(shí)驗(yàn)室檢查2：（1）抗原pp65；（2）抗體IgM、IgG、；（3）CMVDNA實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)：血、尿、唾液、羊水、乳汁、宮頸分泌物、眼淚等。,1. 陳灝珠. 實(shí)用內(nèi)科學(xué). 人民衛(wèi)生出版社.2. 方峰，董永綏. 巨細(xì)胞感染診斷方案. 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)感染消化學(xué)組. 1999,37（7）：441.,先天性CMV病毒感染臨床表現(xiàn),無(wú)癥狀先天性 CMV 感染沒有明顯異常提示患有先天性巨細(xì)胞病毒病，且聽力正常。無(wú)癥狀先天性 CMV 感染僅合并感覺神經(jīng)性聽力損失是指沒有明顯異常表現(xiàn)提示先天性巨細(xì)胞病毒病，但是存在感覺神經(jīng)性聽力損失。輕度癥狀表現(xiàn)的先天性巨細(xì)胞病毒病可能出現(xiàn)一個(gè)或兩個(gè)先天性 CMV 感染的獨(dú)立表現(xiàn)，癥狀輕微且為一過性（如輕度肝腫大、單純血小板計(jì)數(shù)偏低或僅谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平升高）。這些表現(xiàn)可能與更嚴(yán)重的表現(xiàn)重疊，但區(qū)別是上述表現(xiàn)單獨(dú)出現(xiàn)。中度至重度癥狀表現(xiàn)的先天性巨細(xì)胞病毒病因先天性 CMV 感染出現(xiàn)多種表現(xiàn)：血小板減少、瘀點(diǎn)、肝腫大、脾腫大、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、肝炎（轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素水平升高）、肺炎；或中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，如：小頭畸形、影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常符合 CMV 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病表現(xiàn)（腦室擴(kuò)大、腦內(nèi)鈣化、腦室周圍回聲、腦皮層畸形或小腦畸形）、相對(duì)于年齡的異常腦脊液指數(shù)、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎、感覺神經(jīng)性聽力損失或在腦脊液中檢出 CMV DNA。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,CMV病毒感染的診斷,1. 孕婦：當(dāng)孕婦出現(xiàn)流感樣癥狀（通常為發(fā)熱、疲勞和頭痛）時(shí)，如果無(wú)法用其他感染解釋，或影像學(xué)檢查（超聲或 MRI）提示胎兒發(fā)生 CMV 感染，應(yīng)對(duì)孕婦進(jìn)行 CMV 血清學(xué)檢測(cè)（CMV 特異性 IgG、IgM 和 IgG 抗體親和力檢測(cè)）或者CMVDNA檢測(cè)。2. 胎兒：在妊娠 2021 周（21周前羊水檢測(cè)的敏感度及特異性較低）以后，可通過檢測(cè)羊水 CMV （敏感度78%-98%）確診胎兒感染。3. 新生兒：診斷新生兒先天性 CMV 感染的方法為：在出生后最初 3 周內(nèi)，采用實(shí)時(shí)定量 PCR 方法檢測(cè)新生兒唾液、尿液或兩者同時(shí)檢測(cè)，優(yōu)選唾液為檢測(cè)樣本。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,先天性CMV感染的治療,1. 胎兒：不應(yīng)常規(guī)給予免疫球蛋白治療，不建議在妊娠期常規(guī)抗病毒治療胎兒 CMV 感染。2. 新生兒：早診斷、早治療。 中度至重度癥狀的先天性 CMV 感染推薦纈更昔洛韋治療 6 個(gè)月 治療開始時(shí)間：出生后最初一個(gè)月進(jìn)行治療。 用藥用法用量：纈更昔洛韋 16 mg/kg po bid。 或更昔洛韋:誘導(dǎo)期：5mg/kg,q12h,iv drip，2W, 維持期5mg/kg,qd,iv drip. 治療時(shí)間：時(shí)長(zhǎng)不超過 6 個(gè)月（治療旨在改善聽力或發(fā)育結(jié)局） 無(wú)癥狀的先天性 CMV 感染不應(yīng)對(duì)進(jìn)行抗病毒治療 僅合并感覺神經(jīng)性聽力損失的無(wú)癥狀先天性 CMV、表現(xiàn)輕度癥狀的先天性 CMV 感染 不常規(guī)推薦用抗病毒治療,消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝功能、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)等副作用,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,1. 護(hù)理：一級(jí)護(hù)理，人工喂養(yǎng)。2. 隔離，切斷感染傳播途徑（衣物、個(gè)人用品隔離、手衛(wèi)生）。3. 抗病毒：誘導(dǎo)期：更昔洛韋5mg/kg, q12h iv drip4. 肝臟炎癥：復(fù)方甘草酸單銨、多烯磷脂酰膽堿、還原性谷胱甘肽保肝抗炎治療。5. 低白蛋白血癥：間斷輸注人血白蛋白改善低白蛋白血癥。6. 臍疝：加強(qiáng)護(hù)理，必要時(shí)兒外科就診。,初步治療方案,2017年08月17日 血常規(guī)：WBC13.55109/L，NEU7.15109/L，L38.5，N 52.8，Hb105 gL，PLT 232109L； 肝功能：ALT253U/L、AST374U/L、GGT1872U/L、ALP697U/L、TBIL539.5mol/L、DBIL331.1mol/L、IBIL208.4mol/L、TP50.8g/L、ALB28.2g/L、GLB22.6g/L，PTA：39%腫瘤標(biāo)志物：AFP：568.48ng/ml，異常凝血酶原：1596mAU/mL生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：212肌酸激酶：43 肌酸激酶同工酶：15.4 乳酸脫氫酶：327,治療過程中復(fù)查,2017年08月23日患兒仍有間歇性低熱，無(wú)咳嗽、咳痰，攝食量略減少，尿色仍加深，尿量正常，無(wú)腹痛、腹瀉。 血常規(guī)：WBC26.36109/L，NEU12.81109/L，L11.76，N 48.6，Hb110 gL，PLT 282109L； 肝功能：ALT174U/L、AST264U/L、GGT685U/L、ALP1574U/L、TBIL709.8mol/L、DBIL407.8mol/L、IBIL302.0mol/L、TP59.3g/L、ALB39.0g/L、GLB20.3g/L 凝血四項(xiàng)：PTA: 42% 生化檢查：正常范圍。心肌酶譜：羥丁氨酸脫氫酶：198肌酸激酶：56 肌酸激酶同工酶：39.9 乳酸脫氫酶：311,治療過程中復(fù)查,出院及隨訪,患兒病情無(wú)明顯改善，建議繼續(xù)住院治療，但應(yīng)患兒家屬要求于2017年8月23日出院。,討論,1. 預(yù)防：無(wú)有效疫苗，有免疫球蛋白。目前對(duì)于孕婦使用免疫球蛋白能否降低先天性CMV病毒感染的發(fā)病率這一結(jié)論存在爭(zhēng)議。對(duì)于CMV感染的孕婦，不建議用免疫球蛋白來預(yù)防胎兒先天性巨細(xì)胞病毒感染，也不建議通過對(duì)孕婦的抗CMV治療來預(yù)防胎兒CMV感染。一項(xiàng)來自意大利的前瞻性研究表明：使用CMV特異性免疫球蛋白可以降低先天性CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)來自于意大利的隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫球蛋白的使用并不能降低先天性CMV感染的風(fēng)險(xiǎn)。7一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)表明，重組糖蛋白佐劑疫苗在1年內(nèi)能夠有效預(yù)防50%的血清學(xué)陰性的育齡期婦女感染CMV。其安全性和有效性需要進(jìn)一步III期臨床試驗(yàn)證明。7,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,討論,2. 預(yù)后1： 大部分CMV感染出生時(shí)無(wú)癥狀，12%-18%患者出現(xiàn)癥狀、體征黃疸、皮膚出血點(diǎn)、肝脾腫大、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)育障礙等。 在有臨床癥狀的患兒中， 約25%遠(yuǎn)期后遺癥（視力、聽力障礙，發(fā)育遲緩） 30%嚴(yán)重感染嬰兒死亡 65%-85%存活者可并發(fā)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，如先天性聽力喪失,1. American college of Obstetricians and Gynecologist. Practice bulletin no. 151: cytomegalovirus, parvovirus, B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy. Obstet G