尿崩癥副本

第七篇 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,第六章,尿崩癥,賀冶冰,學(xué)時數(shù)：1學(xué)時,尿崩癥的診治進(jìn)展,中山大學(xué)附二院內(nèi)分泌科嚴(yán) 勵,2005年11月5日,定義和分類,下丘腦-神經(jīng)垂體分泌AVP不足:中樞性腎臟對AVP反應(yīng)缺陷:腎性 臨床綜合征 主要表現(xiàn):多尿、煩渴、多飲、低比重 尿、低滲透壓尿多尿的定義：尿量超過2L/（.d），新生兒期超過150ml/Kg/d，2歲內(nèi)兒童超過100-120ml/Kg/d，年長兒和成人超過40-50ml/Kg/d。,中樞性DI-VP分泌不足獲得性：手術(shù)、外傷、腫瘤、肉芽腫、肉芽腫、感染、先天畸形、缺血缺氧性腦損傷、動脈瘤、血腫遺傳性：常顯、常隱、X連鎖隱形、腦中線發(fā)育不良特發(fā)性腎性DI-對VP抵抗獲得性：滲透性利尿（DM）、代謝異常（高鈣血癥、低鉀血癥）、慢性腎臟疾病、藥物（鋰制劑、兩性霉素B）,遺傳性：X連鎖隱性（AVPR2基因缺陷）、常隱（AQP2基因缺陷）特發(fā)性原發(fā)性煩渴-水?dāng)z入過多精神性多飲：精神分裂癥、躁狂癥、癔癥口渴性DI：獲得性、遺傳性、特發(fā)性妊娠期DI-增加VD代謝,AVP的結(jié)構(gòu)和合成,精氨酸血管加壓素, 9肽, 分子量1084AVP-NPII:信號肽、AVP序列、神經(jīng)垂體素轉(zhuǎn) 運(yùn)蛋白II序列、殘基多肽(39a),AVP的結(jié)構(gòu)和合成,下丘腦視上核,室旁核 AVP-NPII分泌顆粒 纖維束通路 垂體后葉貯存 血漿容量,血滲透壓感受器 釋放入血,AVP受體,G蛋白偶聯(lián)受體, 加壓素/催產(chǎn)素受體家族成員 V1aR:血管和肝臟 參與調(diào)節(jié)器節(jié)血管活性和肝糖原代謝 V1bR:垂體ACTH細(xì)胞、腎臟、腎上腺、子宮肌層 V2R:腎小管調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝 基因突變致腎性尿崩癥,AVP的作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝，維持水平衡促進(jìn)平滑肌收縮：周圍及內(nèi)臟小動脈 失血和失水時催產(chǎn)、排乳作用（微弱）直接促進(jìn)ACTH釋放其它：增加記憶功能、促進(jìn)肝糖原分解,AVP的作用,調(diào)節(jié)體內(nèi)水代謝,維持水平衡 AVP遠(yuǎn)曲小管和集合管AVPR結(jié)合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化 水孔蛋白2表達(dá)水份重吸收,AVP 分泌的調(diào)節(jié),血漿滲透壓感受器（主要） 血鈉濃度？ 血漿滲透壓295mOsm,AVP分泌達(dá)最大值容量感受器（血容量劇烈變化時）化學(xué)感受器（頸動脈體）Po2,Pco2促進(jìn)AVP釋放,中樞性尿崩癥的病因和發(fā)病機(jī)理,血漿滲透壓感受器敏感性受損下丘腦視上核、室旁核合成AVP-NP或異常軸突通路或垂體后葉受損,原發(fā)性：占1/21/3：神經(jīng)元數(shù)目減少， AVP合成酶缺陷,抗分泌AVP細(xì)胞抗體繼發(fā)性：外傷(10%)、鞍區(qū)腫瘤、感染、浸潤性 疾病、自身免疫性疾病遺傳性：可能為滲透壓感受器缺陷 20號染色體上編碼AVP-NP基因突變 Wolfram綜合征,垂體手術(shù)后:半數(shù)出現(xiàn)尿崩, 多一過性, 3-7天恢復(fù),腎性尿崩癥的病因和發(fā)病機(jī)理,腎臟對AVP反應(yīng)的各環(huán)節(jié)損害 AVP受體缺陷(基因突變) 酶或細(xì)胞膜鈉泵的抑制 腺苷環(huán)化酶活性降低 靶細(xì)胞數(shù)目減少 鈣在腎沉積,遺傳性：X 連鎖隱性遺傳:編碼腎AVP受體基因突變(90%) 常染色體隱性遺傳:編碼水孔蛋白2基因突變(10%)繼發(fā)性：腎小管功能損害，慢性腎盂腎炎，藥物，電解質(zhì) 紊亂,妊娠期尿崩癥,妊娠中期開始,分娩后終止可能原因 腎小管對AVP敏感性下降 腎臟產(chǎn)生PG增加, 拮抗AVP 胎盤產(chǎn)生AVP酶, AVP代謝廓清增加 未妊娠前已有輕的中樞性尿崩癥,臨床表現(xiàn),多尿：2.520L/24h煩渴，多飲：飲水量520L/24h部份病人失水征，高鈉血癥 部份病人水中毒原發(fā)病的臨床表現(xiàn)20y前發(fā)病多伴生長發(fā)育遲緩, 不同程度垂體前葉功能,輔助檢查,尿量4-10L/d，尿比重： 多1.005， 部份達(dá)1.010，尿滲透壓降低:200mmol/L，尿蛋白、尿糖及有形成分均陰性血鈉、鉀、氯、鈣、鎂、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血滲透壓正?；蛏哐獫B透壓正?；蛟龈?高滲鹽水試驗(yàn): 3%鹽水0.1ml/kg/min滴注,輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn) 原理: 正常人:禁水血容量AVP分泌尿 量減少,尿滲透壓,血滲透壓無改變 中樞性尿崩:禁水血容量AVP分泌不 足尿量不明顯減少,尿滲透壓不, 血滲透壓可升高對加壓素有反應(yīng),輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn)?zāi)I性尿崩癥:禁水血容量對AVP反應(yīng)不 足尿量不明顯減少,尿滲透壓不, 血滲透壓可升高對加壓素?zé)o反應(yīng),輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn) 試驗(yàn)前1天晚上7-8時開始禁食，直至試驗(yàn)結(jié)束，試驗(yàn)當(dāng)日晨8時開始禁飲禁水前測:排空膀胱后測體重,血壓, 尿比重, 血尿滲透壓每小時：排尿1次，測體重,血壓, 尿比重, 尿滲透壓相鄰2次尿滲透壓之差連續(xù)2次30mmol/L，或體重下降達(dá)5%，或尿滲透壓800mmol/L。再次采血測血滲透壓、血鈉禁水試驗(yàn)結(jié)束后,皮下注射垂體后葉素5U或精氨酸加壓素0.1U/Kg，2小時內(nèi)多次留尿，測定滲透壓,輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn) 注意事項(xiàng): 與病人充分溝通, 取得病人配合 試驗(yàn)過程密切觀察病人 不禁食 檢測尿比重時,注意進(jìn)行室溫校正 明顯高血壓或有心臟病慎用加壓素 懷孕或未排嗜鉻瘤者禁用,輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn) 結(jié)果分析:尿滲透壓達(dá)不到血滲透壓的2.5倍而血滲透壓升高 正常人:禁水后尿量漸少,尿滲透壓漸高, 血滲 透壓不變, 可耐受18h, 注射加壓素后 尿滲透壓不變 長期精神性煩渴患者可呈現(xiàn)不正常反應(yīng) 完全性中樞性尿崩癥: 血滲透壓300mOsm/kgH2o 尿滲透壓血滲透壓 注射加壓素后尿滲透壓50%,輔助檢查,禁水加壓素試驗(yàn)結(jié)果分析: 部份性中樞性尿崩癥: 血滲透壓300mOsm/kgH2o 尿滲透壓/血滲透壓1,1.5 注射加壓素后尿滲透壓950% 腎性尿崩癥: 禁水反應(yīng)與中樞性相同 注射加壓素后尿滲透壓9%,輔助檢查,DDAVP治療試驗(yàn) 24ug, 皮下注射,12h一次, 共2d,無煩渴和多尿, 且無水中毒9:1可能為中樞性無多尿仍煩渴,且水中毒20:1可能精神性煩渴無反應(yīng)腎性尿崩癥,輔助檢查,血AVP檢測影像學(xué)檢查 蝶鞍X光檢查 垂體CT或MRI(診斷價值更高) 垂體后葉高信號消失:中樞性尿崩特征改變其它檢查:電解質(zhì)、腎功能、激素 眼底檢查,鑒別診斷,高滲性多尿: 糖尿病、尿素增高(高蛋白、高能營養(yǎng)時)、 腎上腺皮質(zhì)功能減退低滲性多尿: 腎功能不全、高鈣血癥、失鉀性腎病、 腎性尿崩癥、精神性煩渴,診斷思路,多尿 尿比重 高滲性多尿 低滲性多尿 糖尿病等 測尿量、 禁水加壓素試驗(yàn) 正常、中樞性、 腎性 影像學(xué)檢查(病因鑒別),治療,中樞性尿崩癥 病因治療 替代治療 垂體后葉素水劑:皮下， 5-10U/次， bid 或tid， 適用于暫時性 長效尿崩停(鞣酸加壓素油劑):5U/ml 從每次0.1ml起，深部肌注，約維持1 周 過量、感染,治療,1-脫氨-8-右旋精氨酸血管加壓素(DDAVP) 人工合成加壓素類似物N端半胱氨酸脫氨基抗氨基肽酶分解半衰期3倍第8位右旋精氨酸代替左旋精氨酸,加壓作用 抗利尿作用， 幾乎無加壓作用,治療,目前治療中樞性尿崩癥首選 口服劑型(彌凝):0.10.4mg/d，50-100Ug,bid 鼻噴霧劑:1020Ug/bid，含量100ug/ml，0.05-0.15ml/d 肌注或靜注:14Ug/bid 注意:稀釋性低鈉血癥：頭痛、惡心、嘔吐，監(jiān)測出入量,每天有約2h稀釋尿,治療,口服藥物:用于部份性中樞性尿崩癥 氫氯噻嗪:利鈉利水，血容量刺激AVP分泌， 腎小球?yàn)V過率減少 3-4mg/Kg，分3次口服 限制鈉鹽攝入、補(bǔ)鉀、忌咖啡和可可類吲哚美辛 1.5-3mg/Kg 氯磺丙脲:增加遠(yuǎn)曲小管cAMP形成， 促AVP釋放 對腎性尿崩癥無效 150mg/，一次口服 低血糖、白細(xì)胞減少、 肝損害、水中毒,治療,安妥明:刺激AVP釋放， 或延緩降解 0.50.75，tid 肝損害、肌炎、 胃腸反應(yīng) 卡馬西平:刺激AVP 釋放 10-15mg/d 頭痛、胃腸道反應(yīng)、肝損害、 白細(xì)胞減少,治療,腎性尿崩癥 去除原因:停藥，糾正電解質(zhì)紊亂 藥物:噻嗪類 消炎痛:減少腎血流量和近端小管對水和 電解質(zhì)的重吸收， 抑制PG合成酶 2550mg， tid 阿米托利:腎濃縮功能增強(qiáng)， 減少尿量 1020mg/d，分次服,治療,腎性尿崩癥 吲噠帕胺:類似HCT 2.55mg， qdbid 監(jiān)測血鉀 鋰鹽所致腎性尿崩癥: 阿米托利+HCT 消炎痛+DDAVP,治療,精神性煩渴:睡前少量DDAVP妊娠期尿崩:DDAVP基因療法 動物實(shí)驗(yàn)證明對中樞性尿崩癥有效行為療法 對下丘腦受損后尿崩癥并渴感受損病人,部份中樞性病人: MRI有異常:垂體柄增粗、小結(jié)節(jié)等 但臨床尚不能明確病因兒童特發(fā)性中樞性尿崩癥 定期隨訪,謝謝 !,掌握尿崩癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法與治療原則熟悉和了解病因及發(fā)病機(jī)制,講授目的和要求,講授主要內(nèi)容,定義病因與發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療,尿崩癥指精氨酸加壓素(arginine vasopressin, AVP, 又稱 antidiuretic hormone，ADH）嚴(yán)重缺乏或部分缺乏，或腎臟對AVP不敏感，致腎小管吸收水障礙，引起多尿、煩渴、多飲、低比重尿、低滲尿?yàn)樘卣鞯囊唤M綜合征,定 義,滲透壓感受器,口渴,視上核,室旁核,滲透壓,ADH分泌示意圖,ADH的分泌與作用：合成部位：下丘腦視上核(AVP)、 室旁核(OXT)屬下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，神經(jīng)元軸突末梢止于垂體后葉。下丘腦(視上核)垂體神經(jīng)束，傳導(dǎo)神經(jīng)沖動ADH的作用與機(jī)制：AVP屬蛋白質(zhì)激素，通過cAMP系統(tǒng)起作用,ADH分泌示意圖,1)滲透壓調(diào)節(jié)： 下丘腦視上核細(xì)胞及附近有滲透壓感受器 血漿滲透壓正常：280310mOsm/(kgH2O)， 血滲壓在280284mOsm/kgH2O時，AVP分泌2)血容量及血壓調(diào)節(jié)： 左、右心房及腔靜脈、肺靜脈有血容量感受器 頸動脈和主動脈處有壓力感受器,ADH釋放的控制調(diào)節(jié),3)神經(jīng)調(diào)節(jié)： 組織胺、激肽酶、乙酰膽堿刺激AVP釋放 從臥位變?yōu)榱⑽?，AVP水平上升2倍 4)口渴 5)糖皮質(zhì)激素：提高AVP釋放的滲透閾值,血漿滲透壓,口渴,滲透壓閾值,尿滲透壓,一、繼發(fā)性尿崩癥 任何病變破壞下丘腦正中隆起(漏斗部)以上部位, 常引起永久性尿崩癥；病變在下丘腦正中隆起以下者為暫時性尿崩癥下丘腦-神經(jīng)垂體腫瘤約50%(顱咽管瘤、松果體瘤)轉(zhuǎn)移瘤(肺癌、乳腺癌)其他：腦炎、腦膜炎、肉芽腫性疾病、淋巴細(xì)胞性垂體炎創(chuàng)傷性尿崩癥約10%,病因與發(fā)病機(jī)制,二、 特發(fā)性尿崩癥 約占30%；找不到任何原因。下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)細(xì)胞明顯減少。該病患者血中存在有下丘腦室旁核神經(jīng)核團(tuán)抗體 三、 遺傳性尿崩癥 家族史，常染色體顯性遺傳，由AVP-NPII基因突變引起，NPII(神經(jīng)垂體素)蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)破壞,四、 按照發(fā)病機(jī)制分類: 1 中樞性尿崩癥由于下丘腦視上核、室旁核神經(jīng)細(xì)胞破壞導(dǎo)致AVP嚴(yán)重缺乏或部分缺乏 2 腎性尿崩癥家族性、間質(zhì)性腎炎、電解質(zhì)紊亂等引起腎臟對AVP不敏感，致腎小管吸收水障礙 3 妊娠期尿崩癥具中樞性和腎性尿崩癥特點(diǎn) 常見妊娠后三個月發(fā)生，分娩后自然緩解。循環(huán)AVP酶增高, 與AVP降解增加有關(guān),血滲壓:280310mOsm/kgH2O(平均300)24h尿滲壓：40400mOsm/kgH2O禁飲后達(dá)6001000mOsm/kgH2O(平均800)24h尿量 10002000ml晝尿：夜尿 = 34:112h夜尿750mlSG:1.020以上或SG最高最低0.009血漿AVP: 2.37.4pmol/L禁水后明顯上升,正常人血、尿滲透壓及尿量的變化,1.可見于任何年齡，青少年多，男女(2:1)多尿、煩渴、多飲，急起，起病日期明確尿量 4L/d (可達(dá)18L/d)，偶有40L/d者飲水和排水大致相等，體力下降智力接近正常2.伴隨病癥狀(原發(fā)病癥狀)腫瘤壓迫癥狀外傷后癥狀垂體前葉功能減退癥狀,中樞性尿崩癥,臨床表現(xiàn),正常人禁水一定時間后,因血滲壓升高,AVP分泌增多,尿量減少,尿液濃縮,維持血滲壓無明顯變化,尿滲800mOsm/kgH2O;尿崩癥的表現(xiàn)相反,1.禁水試驗(yàn),實(shí)驗(yàn)室檢查,禁水方法,禁水時間812h不等，視每日尿量多少而定試驗(yàn)前測體重,BP,尿比重或尿滲壓禁水后每2h排尿一次,測尿比重或尿滲壓禁水后每1h測體重,BP有條件時,試驗(yàn)前及結(jié)束時可測血滲壓,1) 體重減少3%5%2) BP下降20mmHg以上 3) 體位性低血壓4) 連續(xù)2次尿滲壓上升 1.020 血滲壓無明顯變化 尿滲壓 800mOsm/kgH2O,結(jié)果判斷,尿崩癥患者禁水后尿量不減少, 尿比重 1.010血滲壓升高尿滲壓變化不大; 尿滲壓 1.015，但是 1.020 尿滲壓 血滲壓,部分性,正常人,精神性多飲,完全性中樞性,腎性尿崩癥,加壓素試驗(yàn),方法: 在禁水試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)“結(jié)束禁水試驗(yàn)的提示”后,測定血滲壓;皮下注射水劑加壓素5U,1h和2h后分別測尿滲壓和血滲壓以作為對照結(jié)果： 正常人尿滲壓變化不大 精神性多飲者與正常相似尿崩癥尿滲壓上升9%以上,2.禁水-加壓素試驗(yàn),1) 尿量 410L/d2) SG: 1.0051.0033) 尿滲透壓血滲透壓 (尿滲壓:150mmol/L)5) 血漿AVP下降6) 禁水試驗(yàn)?zāi)驖B壓、尿比重不能增加7) ADH(抗利尿激素)可明顯改善癥狀,診斷標(biāo)準(zhǔn),1. 精神煩渴：AVP正常，禁水及禁水加壓試驗(yàn)后上述檢查正常 2. 腎性尿崩癥: 家族性X連鎖遺傳性疾?。怀錾蟪霈F(xiàn)癥狀，男孩多見，伴有生長發(fā)育遲緩；AVP正常，