B5抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法實(shí)施中的常見問題4復(fù)件

北京朝陽醫(yī)院感染和臨床微生物科 于曉敏,特殊人群抗菌藥物應(yīng)用,(一)不同生理情況抗菌藥物的應(yīng)用(二)不同病理情況抗菌藥物的應(yīng)用,1、老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則,中國老年人的絕對(duì)數(shù)是世界第一位的，近年 來我國老年人均以高于3.2%的速度增長。 據(jù)1994年人口普查數(shù)據(jù)顯示，60歲以上的老 人約為1.1億，占總?cè)丝?.5%。估計(jì)到目前 為止,60歲以上的老年人將達(dá)到1.3億，占全 國人口的10%，進(jìn)入老年型社會(huì)。,面對(duì)老年人口的急劇增加，對(duì)老年病的診 斷和防治就顯得尤為重要。隨著人口的高 齡化，老年病必將越來越成為社會(huì)關(guān)注的 問題之一。 安全和有效的藥物療法仍然是臨床老年病 學(xué)中最大得課題之一。,老年人患有許多慢性疾病，他們自然比任何 其他年歲的人使用更多的藥物。老年人的生 理儲(chǔ)備能力隨著年齡的增長而減弱，通過藥 物和急性或慢性疾病的影響進(jìn)一步加大了壓 力，往往呈相加狀態(tài)。,因?yàn)榕c年齡相關(guān)的藥效學(xué)的變化，藥物的效果 在老年病人可以是增加的或是降低的。因?yàn)榕c 年齡相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)的改變，藥物在血漿和 組織的濃度往往在老年人中是增加的，需要作 劑量調(diào)整。,老年病人比年輕病人對(duì)藥物不良反應(yīng)、 藥物與藥物相互作用和藥物與疾病相互 作用更為敏感。這些反應(yīng)在發(fā)作頻率和 程度上都和年輕病人不一樣，而且耐受 較差。,合理性，權(quán)衡潛在的好處是否超過潛在 的危險(xiǎn)，是指導(dǎo)治療的方針。,老年人藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),1、吸收： 胃粘膜萎縮，胃酸降低 胃腸血流下降 胃腸道吸收表面積因細(xì)胞減少而下降 胃腸排空減慢以上因素造成藥物吸收下降，易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng),2、分布： 老年人脂肪占體重比例增加，對(duì)脂溶性藥物影響較大，顯示脂溶性藥物在體內(nèi)滯留時(shí)間延長。如安定等。對(duì)水溶性藥物相對(duì)說來影響較小。（見表1）,表1 身體組分與功能的變化,觀察指標(biāo)體脂/總體重血漿容量血漿白蛋白血漿球蛋白總液體細(xì)胞外液傳導(dǎo)速度心臟指數(shù)腎小球?yàn)V過率肺活量心輸出量內(nèi)臟和腎血流量,從20歲到80歲的變化（%） +35 8 10 10 17 40 20 40 50 60 3040 40,3、血漿蛋白結(jié)合： 老年人血漿蛋白減少，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物游離血藥濃度升高。如華法令等。（見表2）,表2 不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率（1）,藥物青霉素G磺胺嘧啶苯巴比妥氯甲噻唑,年齡（歲） 50 50 27 79 50 50 27 70,血漿蛋白含量（%） 3.9 3.8 4.2 3.6 4.1 3.4 4.0 3.7,最大血漿蛋白結(jié)合率(%) 42.4 45.1 50.0 45.0 41.8 41.9 45.4 44.4,表2 不同年齡人體內(nèi)藥物的血漿蛋白結(jié)合率（2）,藥物水楊酸鹽保泰松苯妥英鈉奎尼丁華法令,年齡（歲） 27 79 27 7950 50 29 76 31 79,血漿蛋白含量（%） 4.2 3.6 4.2 3.6 4.0 3.4,最大血漿蛋白結(jié)合率(%) 73.0 72.0 96.0 94.0 82.4 83.6 75.0 72.0 98.6 98.5,4、排泄：,腎重量,腎小球細(xì)胞數(shù)腎小管上皮細(xì)胞數(shù),腎動(dòng)脈硬化,腎血流,腎藥物排泄能力,表3 老年人種腎排泄減少的藥物（1）,抗生素 心血管病藥,丁胺卡那霉素（阿米卡星）慶大霉素鏈霉素妥布霉素卡托普利地高辛依那普利賴諾普利（lisinopril）N-乙酰普魯卡因酰胺喹那普利,表3 老年人種腎排泄減少的藥物（2）,利尿劑其它,阿米洛利（amiloride）呋塞米氫氯噻嗪氨苯喋啶金剛烷胺氯磺丙脲西米替丁雷尼替丁鋰,5、代謝：,肝臟重量,功能性肝細(xì)胞數(shù),肝血流,蛋白合成功能,經(jīng)肝代謝的藥物在體內(nèi)存留時(shí)間,表4 老化對(duì)肝內(nèi)藥物代謝的影響（1）,老化使代謝降低止痛劑合抗炎劑右丙氧酚（dextropropoxyphene）布洛芬哌替啶嗎啡萘普生精神活性藥阿普唑侖氯氮卓地西帕明（desipramine）地西泮（安定，diazepam）丙咪嗪,老化對(duì)代謝沒有影響撲熱息痛乙醇奧沙西泮（oxazepam）替馬西泮（temazepam）,表4 老化對(duì)肝內(nèi)藥物代謝的影響（2）,老化使代謝降低心血管藥氨氯地平（amlodipine）地爾硫卓利多卡因硝苯地平普萘洛爾奎尼丁茶堿維拉帕米其它左旋多巴,老化對(duì)代謝沒有影響拉貝洛爾紅霉素五氟尿嘧啶異煙肼華法令,表5 老化對(duì)藥物分布的影響,藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)吸收分布肝內(nèi)代謝腎清除,老化的生理性改變胃pH增高；小腸表面積縮小全身體液減少；身體肌肉減少；脂肪增加血清白蛋白減少1-酸性糖蛋白增加 肝實(shí)質(zhì)組織減少；肝血流量減少腎血漿流量減少；腎小球?yàn)V過率減少,臨床意義老化對(duì)吸收變化影響很少（無臨床意義）體液內(nèi)藥物濃度分布增高；脂溶性藥分布增加，而清除半衰期延長與蛋白高度結(jié)合的酸性藥在血漿內(nèi)游離部分增加與1-酸性糖蛋白結(jié)合的基礎(chǔ)藥游離部分稍減少首次通過肝代謝者常減低；一些藥生物轉(zhuǎn)換率減低；個(gè)體之間的肝代謝率出現(xiàn)顯著差異腎清除藥物及其代謝物減少；有顯著的個(gè)體之間的差別,老年人藥效學(xué)特點(diǎn),1、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥敏感性升高 詳見表6（1）,表6 老化對(duì)藥物效應(yīng)的影響（1）,藥物地西泮苯海拉明氟哌啶醇咪達(dá)唑侖（midazolam）替馬西泮（temazepam）三唑侖,作用急性鎮(zhèn)靜精神運(yùn)動(dòng)功能急性鎮(zhèn)靜腦電圖活性位置搖晃，精神運(yùn)動(dòng)作用，鎮(zhèn)靜精神運(yùn)動(dòng)活性,老化的影響 ,2、對(duì)心血管系統(tǒng)藥物反應(yīng)性 心臟傳導(dǎo)減慢或阻滯，對(duì)-阻滯劑等對(duì)心 臟有傳導(dǎo)抑制作用藥物應(yīng)減量。 動(dòng)脈血管硬化，脈壓增大，易出現(xiàn)體位性低 血壓及高血壓時(shí)易出血。 低鉀：低蛋白血癥及心肌損害，易出現(xiàn)地高 辛中毒。 詳見表6（2）,表6 老化對(duì)藥物效應(yīng)的影響（2）,藥物腺苷地爾硫卓依那普利異丙腎上腺素苯腎上腺素哌唑嗪噻嗎洛爾維拉帕米,作用小氣道和心率效應(yīng)急性抗高血壓作用急性抗高血壓作用變速作用急性血管收縮；急性抗高血壓作用變速作用變速作用急性抗高血壓作用,老化的影響 ,3、對(duì)糖皮質(zhì)激素、降血糖藥物的反應(yīng)： 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素時(shí)不良反應(yīng)增加：如出血、骨質(zhì) 疏松、白內(nèi)障等。應(yīng)用胰島素，特別是長效胰島素及口服降糖藥物 時(shí)，易致低血糖，多與進(jìn)食少，藥物過量或未按 時(shí)進(jìn)食有關(guān)。 詳見表7,表7 衰老對(duì)某些藥物藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)的影響,藥物糖皮質(zhì)激素胰島素甲磺丁脲,與增齡有關(guān)的藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)改變靶器官敏感性中樞神經(jīng)系統(tǒng)敏感性蛋白結(jié)合率，中樞神經(jīng)敏感性,對(duì)藥效（或不良反應(yīng)）的影響（）（）（）,處理原則減少劑量劑量個(gè)體化減少劑量,藥物不良反應(yīng),藥物不良反應(yīng)的危險(xiǎn)與用藥的數(shù)目呈指數(shù) 地上升。 多種藥物治療反映了存在多種疾病，而且 具備藥物-藥物和藥物-疾病之間互相作用 的機(jī)會(huì)。,隨著老化，藥物不良反應(yīng)危險(xiǎn)的增加主要 是因?yàn)槔夏耆思膊≥^重和服藥較多。 大約1/3的與藥物相關(guān)的住院和1/2的與藥 物相關(guān)的死亡發(fā)生在60歲的人中間。,1、 藥物-疾病互相作用,藥物所致的疾病惡化在老年人中特別重要， 它增加疾病的患病率，并且往往難于將隱匿 的藥物不良反應(yīng)和疾病的作用區(qū)別開來。,臨床情況的惡化可考慮為疾病相關(guān)的而 不是醫(yī)源性的，導(dǎo)致診斷更加困難。 這些問題可以選擇更加安全的替代藥而 得以避免。,表8 重要的藥物-疾病互相作用（1）,疾病或障礙心臟傳導(dǎo)障礙慢性阻塞性肺病慢性腎功能不全心力衰竭癡呆癥糖尿病青光眼,藥物-阻滯劑、地高辛地爾硫卓、維拉帕米、三環(huán)類抗抑郁藥-阻滯劑、阿片類藥NSAIDs、放射造影劑、氨基糖甙類-阻滯劑、地爾硫卓、維拉帕米、雙異丙吡胺金剛烷胺、抗癲癇藥、左旋多巴、精神活性藥、抗膽堿能藥皮質(zhì)類固醇、利尿劑抗膽堿能藥,不良反應(yīng)心臟阻滯支氣管收縮、呼吸抑制急性腎功能衰竭心力衰竭加重神志迷糊和譫妄加重高血糖青光眼發(fā)作,表8 重要的藥物-疾病互相作用（2）,疾病或障礙抑郁癥高血壓低鉀血癥體位性低血壓骨質(zhì)減少消化性潰瘍病周圍血管病前列腺病,藥物酒精、苯二氮卓類、-阻滯劑、作用于中樞的抗高血壓藥、皮質(zhì)類固醇NSAIDs地高辛抗高血壓藥、利尿劑、安定藥、三環(huán)類抗抑郁藥、左旋多巴皮質(zhì)類固醇NSAIDs、抗凝劑-阻滯劑抗膽堿能制劑、-激動(dòng)劑,不良反應(yīng)誘發(fā)或加重抑郁癥血壓增高心臟中毒頭昏、跌倒、暈厥骨折上消化道出血間歇性跛行尿潴留,2、藥物-藥物互相作用,有一個(gè)研究指出可走動(dòng)的老年病人40%處在藥 物-藥物互相作用的危險(xiǎn)處境，其中27%有潛在 性嚴(yán)重危險(xiǎn)（如奎尼丁-地高辛互相作用）。,表9 重要的藥物-藥物互相作用舉例（藥代動(dòng)力學(xué)互相作用）,作用機(jī)理吸收減少胃排空速度改變血漿結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)移抑制藥物代謝誘導(dǎo)藥物代謝減少腎小管活性,藥物地高辛多數(shù)藥華法令華法令茶堿華法令茶堿甲氨喋呤,互相作用藥物抗酸劑、考來烯、考來替泊甲氧氯普胺抗膽堿能制劑阿斯匹林、呋塞米西米替丁、奧美拉唑、甲硝唑、TMP-SMZ西米替丁、紅霉素、環(huán)丙沙星、依諾沙星巴比妥鹽、利福平、卡馬西林苯妥英、利福平、卡馬西林、吸煙水楊酸鹽、青霉素、丙磺舒、其它有機(jī)酸,影響降低地高辛作用增加藥物吸收速度減低藥物吸收速度可能增加抗凝作用增加抗凝、出血茶堿中毒減少抗凝增加呼吸困難甲氨喋呤中毒,表9 重要的藥物-藥物互相作用舉例（藥效學(xué)的互相作用）,特異性受體介導(dǎo)藥互相作用,作用機(jī)理膽堿能受體上想加作用-受體的競(jìng)爭阻滯,藥物苯扎托品沙丁胺醇,互相作用的藥物其他抗膽堿能制劑（如三環(huán)類抗抑郁藥、抗組胺藥等）-阻滯劑,影響神志模糊，尿潴留氣管擴(kuò)張效應(yīng)降低,表9 重要的藥物-藥物互相作用舉例（藥效學(xué)的互相作用）,非特異性藥效學(xué)互相作用,作用機(jī)理作用在心臟傳導(dǎo)低鉀血癥體位性低血壓腎灌注下降作用于血小板功能、凝血和粘膜完整性,藥物-阻滯劑地高辛利尿劑利尿劑阿斯匹林,互相作用藥物維拉帕米、地爾硫卓、地高辛利尿劑轉(zhuǎn)換酶抑制劑、三環(huán)類抗抑郁癥藥、-阻滯劑、吩噻嗪、血管擴(kuò)張劑、左旋多巴NSAIDs華法令,影響心動(dòng)過緩，心臟阻滯洋地黃中毒跌倒、軟弱、暈厥腎功能損害胃腸道出血,老年人用藥注意事項(xiàng),臨床上主要思考的問題不僅有藥效和安全性， 還有劑量、治療方案的復(fù)雜性、給藥的數(shù)目、 價(jià)格以及病人能否順從這樣的治療 。 仔細(xì)觀察藥物的不良反應(yīng)，使用適當(dāng)?shù)膭┝浚?簡單的方案，較為安全的藥物可使開給老年人 的處方既有效又相對(duì)安全。,表10 有效處方的指導(dǎo)方針,1、讓病人將所有的藥物帶來2、臨時(shí)醫(yī)囑限于用來治療輕癥3、選用一種藥可能治療一種以上的病癥4、開寫每種藥物前對(duì)禁忌和潛在的藥物互相作用5、以小劑量開始，根據(jù)對(duì)藥物的效應(yīng)逐步調(diào)節(jié)藥物的劑量6、仔細(xì)觀察病人的藥物不良反應(yīng)7、指導(dǎo)病人有關(guān)藥物治療事項(xiàng)8、鼓勵(lì)病人并常規(guī)地核對(duì)病人服藥地順從性9、定期地簡化治療方案，如果有可能停用一些藥物10、對(duì)藥物治療的療程規(guī)定好現(xiàn)實(shí)的期限,提高老年患者服藥的順從性,缺乏護(hù)理和自我保健知識(shí) 對(duì)醫(yī)囑理解不充分 記憶力及視力下降 用藥復(fù)雜,服藥的順從性下降,錯(cuò)服，漏服或劑量不準(zhǔn)確,表11 藥物類型對(duì)老年人用藥順從性的影響,藥物抗生素類洋地黃類胰島素利尿劑抗高血壓藥解痙劑精神藥物鎮(zhèn)痛劑,順從指數(shù)(%) 95 90 84 83 75 55 45 21,（217例患者統(tǒng)計(jì)，平均年齡70歲）,表12 影響順從性的因素（1）,認(rèn)為疾病是嚴(yán)重的有關(guān)用藥的目的與醫(yī)生有良好的聯(lián)系 藥物的日程表和備忘卡 藥物的薄膜包衣粒狀包裝 多室隔開的藥丸盒 順從性指導(dǎo),順從性,表12 影響順從性的因素（2）,多種藥物治療 復(fù)雜的用藥方案 長期治療病人認(rèn)為藥物可引起中毒病人相信藥物是不需要的 認(rèn)知下降 防幼兒的藥丸容器,順從性,表12 影響順從性的因素（3）,病人的年齡 病人的性別 人種 教育程度疾病的嚴(yán)重程度 藥效或毒性 藥物價(jià)格（？）,不影響順從性,老年人用藥原則,老年人出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)屬公共衛(wèi)生問題， 它可能是由醫(yī)生或病人造成的，這兩種情況都 直接涉及到醫(yī)生的責(zé)任。 藥物的不良反應(yīng)對(duì)老年人尤為嚴(yán)重。因其征象 不典型，故醫(yī)源性事故常被發(fā)現(xiàn)得較晚，或帶 有假象，或被認(rèn)為是多種病理現(xiàn)象的結(jié)合，總 體來說后果是嚴(yán)重的。,引起老年人醫(yī)源性疾病的高發(fā)病率的因素： 老年人的多種病理情況經(jīng)常結(jié)合在一起，從而導(dǎo)致了 多種藥物并用。 老年人的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)也隨著年齡的增加而有 所改變。 老年人感覺神經(jīng)機(jī)能的衰退妨礙了對(duì)藥效的觀察。 不同醫(yī)生處置疾病的觀點(diǎn)并不總是一致，既同病異治。,開處方時(shí)遵守以下幾個(gè)原則 ：明確診斷 開始一個(gè)療程之前必須先進(jìn)行深入的診查。衰老表現(xiàn)與多種病理現(xiàn)象的交織加大了對(duì)老年性疾病診斷的難度。因此治療前應(yīng)對(duì)病人做反復(fù)認(rèn)真的檢查 。,對(duì)每種病理現(xiàn)象估計(jì)一下治療的利弊關(guān)系 高齡本身就會(huì)干擾治療目標(biāo)，因此要考慮到病人的實(shí)際年齡及所伴隨的病理現(xiàn)象，同時(shí)也不要混淆了不正常現(xiàn)象與疾病的概念。,確定優(yōu)先治療目標(biāo) 老年人身上所有的伴發(fā)病理現(xiàn)象往往不能同時(shí)治療，因?yàn)橥瑫r(shí)使用多種藥物治療有增加藥物相互作用的極大危險(xiǎn)，并妨礙觀察結(jié)果。因此，當(dāng)遇到急性疾患時(shí)，應(yīng)重新審核一下所開的所有藥品，因?yàn)橛行┎皇莾?yōu)先治療的藥品可以暫時(shí)停用。,經(jīng)常修訂治療方案 老年病理的一個(gè)特殊性就是疾病的連鎖反應(yīng)。,1、老年感染患者抗菌藥物應(yīng)用原則,避免采用腎毒性藥物氨基糖苷類，萬古霉素, 必須采用時(shí)按腎功能調(diào)整給藥方案劑量宜適當(dāng)減少，或用最小有效量宜選用殺菌劑,受益原則要有明確的適應(yīng)癥要求用藥的受益/風(fēng)險(xiǎn)比值1選擇療效確切而不良反應(yīng)小的藥物,2、抗菌藥物在新生兒患者中的應(yīng)用,明確為細(xì)菌性感染，才具有應(yīng)用抗菌藥物指征根據(jù)病原菌種類及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)的結(jié)果選擇抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療抗菌藥物的選擇經(jīng)驗(yàn)治療中掌握兒童不同時(shí)期感染常見病原菌種類特點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)治療中根據(jù)疑似病原菌的特點(diǎn)選擇抗菌藥物抗菌藥物選擇與感染性疾病嚴(yán)重程度有關(guān)目標(biāo)治療,2、抗菌藥物在新生兒患者中的應(yīng)用,藥物的給藥間期通常較成人或年長兒為長主要經(jīng)肝臟代謝的抗菌藥(如氯霉素、磺胺藥)及經(jīng)腎排泄的抗菌藥(如氨基糖苷類、萬古霉素)應(yīng)盡量避免應(yīng)用，必須采用時(shí)應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)不可用氟喹諾酮類不宜肌注給藥 1個(gè)月內(nèi)嬰兒需按日齡而調(diào)整給藥方案,3、妊娠期患者用藥 FDA妊娠期用藥分類,A類：在孕婦中進(jìn)行的研究無危險(xiǎn)性；B類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無危險(xiǎn)性，但人類研究無足夠資料，或 動(dòng)物中有毒性，人類研究無危險(xiǎn)性；C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有毒性，人類研究資料少，但藥物的應(yīng)用可能利大于弊；D類：已證實(shí)對(duì)人類的危險(xiǎn)性，但藥物的應(yīng)用獲益可能大；X類：人類中可致胎兒異常，危險(xiǎn)性大于受益。,抗菌藥物在孕婦中的危險(xiǎn)性分類(根據(jù)美國FDA分類),1、肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,(1)主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時(shí)清除減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生。 處理：慎用或減量。大環(huán)內(nèi)酯類(除外酯化物)、林可、克林(2)主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除；肝功能減退時(shí)清除減少或代謝物排出減少導(dǎo)致毒性反應(yīng)。 處理：避免應(yīng)用。氯霉素、利福平、紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、異煙肼、兩性霉素