機(jī)體機(jī)能狀態(tài)與合理用藥修改

機(jī)體機(jī)能狀態(tài)與合理用藥生理狀態(tài)性別長(zhǎng)期以來，臨床用藥只分兒童劑量、成人劑量和老年人劑量，而忽略了成人性別的差異，這是由于藥物在人群中的個(gè)體差異掩蓋了性別差異。用藥要考慮女性的生理特點(diǎn)（月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳），例如瀉藥的慎用，口服避孕藥與其他藥的相互作用；還要考慮藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)。,經(jīng)絕前的婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、甲基強(qiáng)的松、苯妥英鈉等，但對(duì)抗抑郁藥的代謝似乎較慢。有人認(rèn)為，阻滯鉀離子通道的藥物（例如磺酰脲類）對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng)。,由于忽視性別對(duì)藥物反應(yīng)的差異，有可能導(dǎo)致患者意外死亡，例如，特非 那定可引發(fā)年輕婦女出現(xiàn)致命性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速，特非那定因此撤出市場(chǎng)。,特非那定之所以會(huì)引起心律紊亂是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期被延長(zhǎng)，而女性的QT間期比男性要長(zhǎng)，這可能與性激素有關(guān)。目前大約有40余種正在使用的藥物可以延長(zhǎng)某些患者的QT間期，因此，女性應(yīng)用這些藥物要特別慎重。,年齡老年人用藥老年人的用藥特點(diǎn) 用藥機(jī)會(huì)多，種類多；主觀選擇藥物的要求高；個(gè)體差異大；依從性差；不良反應(yīng)發(fā)生率高。,老年人藥效學(xué)特點(diǎn)器官敏感性改變對(duì)中樞抑制藥及藥物的中樞反應(yīng)敏感性（腦神經(jīng)元丟失）；對(duì)作用于受體藥物敏感性（受體數(shù)量）；對(duì)抗凝藥敏感性（凝血因子合成）；耐受胰島素能力，耐受低血糖能力，易發(fā)生低血糖昏迷；對(duì)促進(jìn)蛋白異化的藥敏感性，易致骨質(zhì)疏松，骨折。,自身穩(wěn)定機(jī)制減退對(duì)血管擴(kuò)張藥易發(fā)生體位性低血壓（血壓調(diào)節(jié)反射鈍化）；對(duì)作用劇烈的利尿藥、瀉藥易致失水、失鹽，對(duì)血容量減少尤其敏感，嚴(yán)重時(shí)可致休克；免疫功能減退。,老年人藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)胃排空時(shí)間延長(zhǎng)，藥物吸收延緩；肝血流量減少，藥物生物利用度增加；血漿白蛋白減少，藥物游離型增加；水分減少，脂肪增加，親水性藥物Vd減小，親脂性藥物Vd增大；血腦屏障功能減退，對(duì)嗎啡類藥物較敏感；,肝藥酶活性降低，多數(shù)藥物t延長(zhǎng)；對(duì)肝藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)減弱；對(duì)肝損藥物耐受性明顯下降，因此，肝功能不全的老年患者此類藥物宜慎用或禁用；腎血流量、濾過率明顯減少，肌酐清除率明顯降低，應(yīng)用經(jīng)腎排泄的藥物必須相應(yīng)減少藥物劑量或延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間。,兒童用藥兒童藥效學(xué)特點(diǎn)兒童正值生長(zhǎng)發(fā)育階段，因此，對(duì)影響神經(jīng)、骨骼發(fā)育、內(nèi)分泌的藥物特別敏感；兒童新陳代謝旺盛，水鹽轉(zhuǎn)換率較成人快，但對(duì)水鹽調(diào)節(jié)功能差，容易失衡，因此，對(duì)影響水鹽及酸堿代謝的藥物非常敏感。,兒童藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)新生兒、嬰幼兒體液含量大脂肪含量低而影響藥物分布；血漿蛋白合成不足，親和力低，藥物游離型增加，磺胺、阿司匹林等還可使游離膽紅素濃度增高，引發(fā)核黃疸；葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶合成不足，應(yīng)用氯霉素可致灰嬰綜合征；血腦屏障發(fā)育不全，嗎啡類禁用；腎功能發(fā)育不全，但發(fā)育迅速。,兒童用藥劑量的計(jì)算根據(jù)兒童體重計(jì)算多數(shù)藥物的每日或每次的每kg體重劑量可從兒科藥物手冊(cè)中查到，按已知的體重計(jì)算比較方便，對(duì)沒有測(cè)體重的患兒可按下列公式推算：出生6個(gè)月兒童體重（kg）=出生體重+月齡0.7712個(gè)月兒童體重（kg）=出生體重+月齡0.6110歲兒童體重（kg）=年齡2+8(城市)或+7(農(nóng)村),此法需要記憶的劑量數(shù)據(jù)較多,兒科專科醫(yī)生較適用。如已知成人劑量而不知每kg體重劑量，可將該劑量除以成人體重（按60kg計(jì)算）即得每kg體重劑量，此法適合于其他科醫(yī)生使用，但計(jì)算的劑量，對(duì)年幼兒童偏低，年長(zhǎng)兒童偏高，應(yīng)根據(jù)臨床具體情況做適當(dāng)調(diào)整。,根據(jù)兒童體表面積計(jì)算體重30kg以下，可按下式計(jì)算體表面積：體表面積（m2）=0.035(m2/kg)體重(kg)+0.1(m2)體重3050kg者,應(yīng)按體重每增加5kg,體表面積增加0.1m2,即35kg=1.2m2 ，40kg=1.3m2, 45kg=1.4m2 ， 50kg=1.5m2,如果查得每日或每次的每m2劑量,乘以該兒童體表面積(m2),即可算出用量。如果僅知道成人劑量，可根據(jù)體表面積的比例計(jì)算：兒童劑量=成人劑量?jī)和w表面積/成人體表面積（1.72m2）。應(yīng)注意，在嬰幼兒時(shí)期對(duì)某些藥物的劑量按體表面積計(jì)算與按體重計(jì)算有較大的差別，尤其是新生兒時(shí)期，因此，按體表面積計(jì)算劑量不適于新生兒及小嬰兒。,根據(jù)成人劑量折算,圍生期用藥（參見圍生期藥理學(xué)專題）病理狀態(tài)病理狀態(tài)對(duì)藥動(dòng)學(xué)的影響對(duì)藥物吸收的影響 胃排空時(shí)間延長(zhǎng)（震顫麻痹、潰瘍病、偏頭痛、抑郁癥、創(chuàng)傷）；胃排空時(shí)間縮短（甲亢、皰疹性皮炎）；吸收環(huán)境改變（休克、心功能不全）；小腸吸收功能改變（節(jié)段性腸炎減少潔霉素、甲氧芐啶、SMZ的吸收，慢性胰腺炎減少頭孢氨芐的吸收，脂肪瀉減少脂溶性藥物吸收）；肝硬化可明顯增加首過消除藥物（普萘洛爾、利多卡因、嗎啡、哌替啶、阿司匹林、丙咪嗪、替米沙坦等）的生物利用度,對(duì)藥物分布的影響 低白蛋白血癥（慢性肝、腎功能不全、腎病綜合征、營(yíng)養(yǎng)不良、心衰、創(chuàng)傷）致游離型增加對(duì)藥物代謝的影響 肝臟疾病的影響 肝藥酶活性降低、膽汁排泄減少腎臟疾病的影響 僅次于肝臟的藥物代謝器官，氧化有時(shí)加快（尿毒癥時(shí)，苯妥英氧化代謝明顯加快，通常劑量難以控制癲癇發(fā)作）；腎衰可使某些活性代謝物蓄積（如尿毒癥患者口服磺酰脲類降糖藥）；還可影響肝代謝（磺胺類、PAS、異煙肼等乙?；赡芤蛟隗w內(nèi)停留時(shí)間過長(zhǎng)而增加）；腎功不全者用維生素D3無效，應(yīng)改用1，25-二羥維生素D3,肺臟疾病的影響 急性肺部疾患引起的低氧血癥能減弱肝藥酶的氧化代謝能力，但慢性哮喘可代償性地加快甲磺丁脲的代謝； 影響肝血流量的疾病的影響 甲亢、高血壓可使主要肝消除藥物（利多卡因、哌替啶等）代謝加快，半衰期縮短，而心衰、休克則相反。,對(duì)藥物排泄的影響 腎功能不全時(shí)，主要經(jīng)腎消除的藥物排泄減少，半衰期延長(zhǎng)，可致蓄積中毒，因此，在應(yīng)用時(shí)必須調(diào)整劑量。腎功能減退時(shí)藥物劑量的調(diào)整 腎功能減退時(shí)可根據(jù)腎功能減退的程度調(diào)節(jié)用藥劑量。腎功能一般皆以肌酐清除率表示，故可根據(jù)肌酐清除率推算調(diào)節(jié)劑量。,(a)由肌酐清除率推算患者的藥物消除速率常數(shù)和調(diào)整劑量。 設(shè)(X0）r與X0分別為腎衰患者的調(diào)整劑量和正常人劑量，Kr與K分別為腎衰患者與正常人的藥物消除速率常數(shù)。它們的關(guān)系以下式表示： （X0）r=X0Kr/K Kr= K+ Clcr Clcr（ml/min）（男）=（140-年齡）體重（kg）/72Ccr（mg%） Clcr（ml/min）（女）=上式0.85【計(jì)算實(shí)例】慶大霉素正常人用量為80mg,q8h,肌注?，F(xiàn)腎衰患者Clcr=40ml/min，求調(diào)整劑量。查表，計(jì)算結(jié)果：（X0）r=80（2+0.2840)/30=35.2mg,（b）從肌酐清除率及腎排泄%推算劑量調(diào)節(jié)因子,由此計(jì)算調(diào)節(jié)劑量劑量調(diào)節(jié)因子=1/F(Kf-1)+1F腎排泄%,Kf(表示相對(duì)腎臟功能)=Clcr/120(ml/min)【計(jì)算實(shí)例】慶大霉素F=0.9,患者Clcr=50(ml/min)劑量調(diào)節(jié)因子=1/0.9(50/120-1)+1=2.1假定慶大霉素正常劑量80mg,q8h,im調(diào)整劑量為802.1=38mg,間隔時(shí)間不變調(diào)整給藥間隔時(shí)間為82.1=16.8小時(shí),劑量不變,（c）從血肌酐濃度計(jì)算患者血肌酐濃度除以正常血肌酐濃度(1.5mg%),取其商的倒數(shù),乘以正常劑量即得調(diào)整劑量,例如,患者血肌酐濃度為3mg%或6mg%,分別除以1.5,得2或4,因此,調(diào)整劑量=正常劑量1/2或1/4,給藥間隔時(shí)間不變,為了保證能達(dá)到有效血濃度,首次劑量不需減少。,病理狀態(tài)對(duì)藥效學(xué)的影響阿司匹林能降低發(fā)熱者的體溫，而對(duì)正常體溫?zé)o影響；阿托品對(duì)痙攣的平滑肌有顯著的解痙作用，而對(duì)正常活動(dòng)的平滑肌無明顯影響；雙氫氯噻嗪對(duì)水腫病人有利尿作用，對(duì)尿崩癥病人則有抗利尿作用；疾病對(duì)靶受體的影響（主要是受體密度的變化）是改變藥物效應(yīng)的一個(gè)重要因素。,長(zhǎng)期應(yīng)用激動(dòng)藥可使受體下調(diào)（脫敏），耐受性原因之一，長(zhǎng)期應(yīng)用阻斷劑可使受體上調(diào)（增敏），出現(xiàn)突然停藥的停藥癥狀；帕金森氏病患者紋狀體多巴胺受體減少，M膽堿受體增加，故左旋多巴、苯海索有效；哮喘患者支氣管平滑肌受體減少，受體功能相對(duì)增強(qiáng)，因此，對(duì)受體激動(dòng)劑產(chǎn)生耐受性的頑固性哮喘，受體阻斷劑可能有效。,遺傳多態(tài)性遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics）與藥物基因組學(xué)（Pharmacogenomics）遺傳藥理學(xué)是闡明遺傳因素對(duì)藥物作用的影響，特別是應(yīng)用基因組順序和順序變異的信息來闡明遺傳在藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異中所起的作用。,藥物基因組學(xué)是1997年在人類基因組計(jì)劃基礎(chǔ)上提出的，它也是研究人類基因在藥物反應(yīng)中的作用，其研究范圍比遺傳藥理學(xué)廣泛，它涉及整個(gè)基因組中所有編碼與藥物代謝、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、效應(yīng)有關(guān)的蛋白質(zhì)的基因，而遺傳藥理學(xué)則主要集中研究引起藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的變異基因。,在研究程序上，二者也有所不同，遺傳藥理學(xué)是先在臨床工作中發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)異常的個(gè)體，然后通過系譜研究肯定確系遺傳所致而確立表型多態(tài)性，再在不同表型人群中分析、比較其基因變異，即確立基因多態(tài)性，而藥物基因組學(xué)是先確立候選基因（如參與候選藥物代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、作用靶點(diǎn)的基因）的基因多態(tài)性，然后通過大樣本人群研究，確立基因多態(tài)性和藥物效應(yīng)的關(guān)系。,藥動(dòng)學(xué)相關(guān)蛋白的遺傳多態(tài)性 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 雖然藥物在體內(nèi)通過細(xì)胞膜的主要轉(zhuǎn)運(yùn)方式是被動(dòng)擴(kuò)散，但藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物口服后經(jīng)腸道吸收、體內(nèi)藥物排泄入膽汁和尿內(nèi)、藥物向大腦及睪丸、胎盤、腫瘤組織等作用部位的分布過程中發(fā)揮重要作用。,P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種主要的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它和多藥耐藥相關(guān)蛋白(MDPI)都是能量依賴性外排泵，使底物從細(xì)胞內(nèi)泵出。P-gp的表達(dá)是影響許多藥物吸收的重要因素，也與一些抗癌藥的耐藥有關(guān)。在人類，編碼P糖蛋白的多藥耐藥基因(MDRl)具有多態(tài)性。,目前研究較多的第26外顯子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突變可引起地高辛、奈非那韋（Nelfinavir，抗HIV藥）血藥濃度明顯改變，其野生型純合子(3435CC)個(gè)體的血漿AUC比突變型純合子(3435TT)低20，說明具有突變等位基因3435T的個(gè)體的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美國(guó)人中的發(fā)生率為73%84，在歐裔和亞裔人中為34%59，表現(xiàn)了顯著的種族差異，因此在不同種族中應(yīng)用作為P-糖蛋白的底物的藥物時(shí)，需注意種族因素的影響。,藥物代謝酶 大多數(shù)藥物代謝酶均產(chǎn)生有臨床意義的遺傳多態(tài)性，包括參與相代謝的CYP450超家族(CYPlAl2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A457)、乙醛脫氫酶(ALDH)、乙醇脫氫酶(ADH)、二氫嘧啶脫氫酶(DPD)、酯酶、環(huán)氧化物酶、多巴胺羥化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。參與相代謝的N乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NATl2)、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)、硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)等。,異喹胍羥化代謝多態(tài)性（CYP2D6遺傳多態(tài)性）異喹胍是CYP2D6活性的經(jīng)典探針?biāo)?，?jù)此用以分型,異喹胍氧化代謝酶CYP2D6是CYP450中的一種常見藥物氧化代謝酶，它催化80多種藥物的氧化代謝，其中很多是臨床常用的受體阻斷藥、抗心律失常藥、抗糖尿病藥、抗精神病藥和抗抑郁藥?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，CYP2D6基因至少有48個(gè)核苷酸變異，這些變異導(dǎo)致CYP2D6酶活性增強(qiáng)或酶活性缺失。表現(xiàn)在表型上，前者產(chǎn)生“超快代謝型（UM）、“快代謝型”（EM），后者產(chǎn)生“慢代謝型”（PM）。在不同種族中PM的發(fā)生率顯著不同，白人中的PM發(fā)生率在510， 而其他種族多在12。,臨床意義如果應(yīng)用常規(guī)劑量，EM將無效，PM則會(huì)毒性反應(yīng)增強(qiáng)。疾病易感性：肺癌（EMPM），華人EM高達(dá)99%，為肺癌發(fā)病高危人群。紅斑狼瘡、帕金森?。≒MEM）,S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性（CYP2C19遺傳多態(tài)性）S-美芬妥英是CYP2C19活性的經(jīng)典探針?biāo)?，在人群中其羥化代謝呈二態(tài)分布：EM和PM迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2C19至少存在14種突變基因，其中CYP2C192和3最為常見，編碼幾乎100%的亞裔和85%白人人群中的PM。PM發(fā)生率白人3%5%，東方人13%23%。,臨床意義藥物代謝酶對(duì)藥物代謝的影響與基因型有關(guān)。如經(jīng)CYP2C19代謝的地西、奧美拉唑的代謝清除率，野生型純合子高于其雜合子，更高于突變型純合子，因此，奧美拉唑（加用阿莫西林）在突變型純合子病人中的潰瘍愈合率和幽門螺旋桿菌根除率最高，野生型純合子最低。,N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）遺傳多態(tài)性NAT活性在人群中呈三態(tài)分布：EM、IM、PM，這些表型的發(fā)生率有明顯種族差異，EM發(fā)生率白人30%50%，亞洲人70%90%。乙?；硇头中头椒ó悷熾略囼?yàn) 異煙肼是最早作為NAT表型分型的探針?biāo)?。具體方法是：口服異煙肼200mg，4小時(shí)后采血樣，HPLC檢測(cè)異煙肼與乙酰化異煙肼的血濃度，以乙?；悷熾屡c異煙肼的比值（AcINH/INH）為分型指標(biāo)，比值1.0者為PM磺胺二甲嘧啶(SM2)試驗(yàn) 口服SM2500mg,收集服藥后6小時(shí)的血樣或尿樣,檢測(cè)SM2和AcSM2,以其比值分型咖啡因試驗(yàn) 口服咖啡因100mg,收集5小時(shí)后的尿樣,檢測(cè)AFMU和1X,以其比值分型,人類NAT具有兩種亞型:NAT1和NAT2,通常提及的NAT是指NAT2。NAT2基因決定NAT。目前發(fā)現(xiàn)至少15種NAT2突變等位基因，EM的基因型為野生型純合子或雜合子，PM為各種突變等位基因的組合。NAT的基因型與表型有較好相關(guān)性，可以解釋其表型多態(tài)性，因此，完全可以從白細(xì)胞中提取DNA進(jìn)行基因分型，無須再通過服用任何藥物和收集血樣或尿樣進(jìn)行表型分型。,臨床意義預(yù)測(cè)不良反應(yīng)EM肝損害（約86%）（異煙肼）PM多發(fā)性周圍神經(jīng)炎（約23%，EM3%）（異煙肼） 系統(tǒng)性紅斑性狼瘡（SLE）（肼屈嗪、普魯卡因胺） 溶血（柳氮磺吡啶SASP）對(duì)療效的影響PMEM（異煙肼每周1次）藥物相互作用異煙肼+苯妥因鈉（PM苯妥因鈉中毒）異煙肼+利福平（肝損害）異煙肼+PAS（肝損害）疾病易感性膀胱癌、喉癌、肝癌（PM）腸癌、乳腺癌（EM）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（EM）糖尿?。ㄓ绕涫切停‥M）,葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）遺傳多態(tài)性G6PD缺陷是人類最常見的一種遺傳病，全球約有3億人（包括基因攜帶者）受到影響。目前已知的G6PD變異型有220余種，大部分是結(jié)構(gòu)基因的點(diǎn)突變（CG）。編碼基因位于X性染色體，屬性連鎖不 完全顯性遺傳，其遺傳特征在半合子男性和純合子女性中能完全表現(xiàn)出來，雜合子女性的表現(xiàn)輕重很不一致。,其發(fā)病率以巴西、古巴、土耳其最高，可達(dá)58%，美國(guó)黑人約13%，日本0.1%以下。我國(guó)以廣東最高，8.6%，長(zhǎng)江以北各省少見。G6PD缺乏者平時(shí)無任何癥狀，但如服用具有氧化性能的藥物（如抗瘧藥伯氨喹、磺胺類、硝基呋喃類、阿司匹林等）、食用鮮蠶豆或發(fā)生感染時(shí)，可以迅速出現(xiàn)急性溶血和貧血，重者出現(xiàn)黃疸、血紅蛋白尿。但溶血大多有自限傾向。必要時(shí)輸血。,G6PD缺乏引起溶血的原理,藥效學(xué)相關(guān)蛋白的遺傳多態(tài)性 大多數(shù)藥物都是通過作用于靶蛋白而發(fā)揮藥理作用，如受體、酶，以及參與信號(hào)傳遞、細(xì)胞周期調(diào)控和其他細(xì)胞生物學(xué)過程的蛋白。許多編碼與藥物效應(yīng)相關(guān)的蛋白的基因具有多態(tài)性特征。,受體多態(tài)性受體是基因表達(dá)的產(chǎn)物。受