藥物分析第7版第一章藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容和藥典概況

1,第一章 藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容 與藥典概況,2,藥品質(zhì)量研究的目的和主要內(nèi)容藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類中國(guó)藥典的內(nèi)容與進(jìn)展主要外國(guó)藥典簡(jiǎn)介藥品質(zhì)檢驗(yàn)工作的機(jī)構(gòu)和基本程序,主要內(nèi)容,3,藥品（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥物自身的理化與生物學(xué)特性，按照批準(zhǔn)的來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所制定的，用以檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定。是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。中華人民共和國(guó)藥典收載國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),4,維生素B6,5,6,7,8,9,10,11,12,13,合格的藥品應(yīng)有肯定的療效，盡量小的毒性及副作用,藥物分析,檢測(cè)性狀,鑒別組成,檢查雜質(zhì),含量測(cè)定,有效性,安全性,質(zhì)量可控性,藥物質(zhì)量,評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量,真?zhèn)舞b別,純度檢查品質(zhì)要求,藥物療效,毒副作用,藥理學(xué),第一節(jié) 藥品質(zhì)量研究的目的,14,一、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ),第二節(jié) 藥品質(zhì)量研究的主要內(nèi)容,為保證藥品質(zhì)量，保障藥品使用的安全、有效和合理，需要對(duì)藥物的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、雜質(zhì)與純度及其內(nèi)在的穩(wěn)定性特性進(jìn)行系統(tǒng)的研究和分析，需要對(duì)影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝過(guò)程、貯藏運(yùn)輸條件等進(jìn)行全面的研究和考察，同時(shí)還需要充分了解藥物的生物學(xué)特性（藥理、毒理和藥代動(dòng)力學(xué)），從而制定出有關(guān)藥品的質(zhì)量、安全性和有效性的合理指標(biāo)與限度。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的基礎(chǔ)是對(duì)藥物的研制、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的全面分析的結(jié)果。,15,二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ),藥品標(biāo)準(zhǔn)也是對(duì)藥品的質(zhì)量(限度)、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所做的技術(shù)規(guī)定。一般包括藥品的性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等內(nèi)容，用以檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求，并衡量藥品質(zhì)量是否穩(wěn)定均一。中華人民共和國(guó)藥典簡(jiǎn)稱中國(guó)藥典，收載國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。,16,現(xiàn)行中國(guó)藥典為2010版藥典。除特別注明版本外， 中國(guó)藥典均指現(xiàn)行版本。其由一部、二部、三部及其增補(bǔ)本組成，內(nèi)容分別包括凡例、正文和附錄。凡例：general notices，是為正確使用中國(guó)藥典進(jìn)行藥品質(zhì)量檢定的基本原則，是對(duì)中國(guó)藥典正文、附錄及質(zhì)量檢定有關(guān)的共性問(wèn)題的統(tǒng)一規(guī)定。這些原則與規(guī)定也就是藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究中必須遵循的要求，常稱之為藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)語(yǔ)，主要有：,17,（一）正文：monographs，藥典收載的正文就是藥品標(biāo)準(zhǔn)。藥品標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容根據(jù)品種和劑型不同，按順序可分別列有： 品名（包括中文名，漢語(yǔ)拼音名與英文名） 有機(jī)藥物的結(jié)構(gòu)式；分子式與分子量；來(lái)源或有機(jī)藥物的化學(xué)名稱；含量或效價(jià)規(guī)定； 處方；制法；性狀；鑒別；檢查；含量或效價(jià)測(cè)定；類別；規(guī)格；貯藏；制劑 等等,18,（二）藥典附錄：appendices，主要收載：,制劑通則,通用檢測(cè)方法,指導(dǎo)原則,指正文品種進(jìn)行相同檢查項(xiàng)目的檢測(cè)時(shí)所采用的統(tǒng)一的設(shè)備、程序、方法及限度等,指為執(zhí)行藥典、考察藥品質(zhì)量、起草與復(fù)核藥品標(biāo)準(zhǔn)等所制定的指導(dǎo)性規(guī)定,指按照藥物的劑型分類，針對(duì)劑型特點(diǎn)所規(guī)定的技術(shù)要求,19,2010版藥典附錄的問(wèn)題： 一部有附錄112條，二部149條，三部149條。這些附錄條目中，附錄標(biāo)題相同內(nèi)容也相同的有51項(xiàng)，其中一、二、三部都相同的有17項(xiàng)，另外部分有一二相同者、也有二三相同者或一三相同者。還有29條是標(biāo)題相同但內(nèi)容不同的，比如制劑通則、薄層色譜法、無(wú)菌檢查法、試液、緩沖液等,20,變化： 中藥、化學(xué)藥、生物制品三部分別收載的附錄（凡例、制劑通則、分析方法指導(dǎo)原則、藥用輔料等）三合一，獨(dú)立成卷作為第四部，制定了統(tǒng)一的技術(shù)要求。 2015年版藥典通則（草案）增訂了電感耦合等離子體質(zhì)譜法，新增拉曼光譜法、超臨界流體色譜法、臨界點(diǎn)色譜法等儀器測(cè)試方法；同時(shí)還增訂了農(nóng)藥殘留量測(cè)定法、黃曲霉毒素測(cè)定法，新增抑菌效力檢查法、組胺類物質(zhì)檢查法、中藥材DNA條形碼分子鑒定法、元素形態(tài)及其價(jià)態(tài)測(cè)定法等方法，擴(kuò)大收載了一些與質(zhì)量相關(guān)的新檢測(cè)項(xiàng)目,21,（三）藥品名稱列入國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥品名稱為藥品的通用名稱。藥品中文名稱須按照中國(guó)藥品通用名稱收載的名稱及其命名原則命名。中國(guó)藥典收載的藥品中文名稱均為法定名稱。藥品英文名稱除另有規(guī)定外，均采用國(guó)際非專利藥名(INN)。有機(jī)藥物的化學(xué)名稱需根據(jù)中國(guó)化學(xué)會(huì)編撰的有機(jī)化學(xué)命名原則命名。,22,（四）制法是對(duì)藥品生產(chǎn)制備的重要工藝和質(zhì)量管理的要求。所有的藥品生產(chǎn)工藝都必須經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，生產(chǎn)過(guò)程均應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。相應(yīng)的藥品都應(yīng)符合相應(yīng)的規(guī)定。,23,（五）性狀 性狀是對(duì)藥品的外觀、臭、味、溶解度及物理常數(shù)的規(guī)定。 物理常數(shù)是藥物的物質(zhì)常數(shù)，包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等。測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別的意義，也反映藥品的純雜程度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。,24,例如：溶解度是藥物的重要物理性質(zhì)，可在一定程度上反映藥物的純度。藥典凡例中對(duì)藥物的溶解性用術(shù)語(yǔ)來(lái)表示，有“極易溶解”、“易溶”、“溶解”、“略溶”、“微溶”、“極微溶解”、“幾乎不溶或不溶”等，中國(guó)藥典凡例對(duì)以上術(shù)語(yǔ)有明確的規(guī)定。,25,極易溶解系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑不到1ml中溶解。易溶系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1不到10ml中溶解。溶解系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑10不到30ml中溶解。略溶系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑30不到100ml中溶解。微溶系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑100不到1000ml中溶解。極微溶解系指溶質(zhì)1g（ml）能在溶劑1000不到10000ml中溶解。幾乎不溶或不溶系指溶質(zhì)1g（ml）在溶劑10000ml中不能完全溶解。,26,（六）鑒別是根據(jù)藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)特性所進(jìn)行的試驗(yàn)，以判斷藥物的真?zhèn)?。包括區(qū)分藥物類別的一般鑒別試驗(yàn)和證實(shí)具體藥物的專屬鑒別試驗(yàn)。不完全代表對(duì)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)的確證。,物理性質(zhì),藥物真?zhèn)?生物學(xué)特性,化學(xué)性質(zhì),27,（七）檢查 是對(duì)藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個(gè)方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗(yàn)分析。,安全性,有效性,純 度,均一性,試驗(yàn)方法與限度,制備工藝,藥物,28,（八）含量測(cè)定采用規(guī)定的試驗(yàn)方法對(duì)藥品（原料及制劑）中有效成分的含量進(jìn)行測(cè)定，一般有化學(xué)、儀器、或者生物測(cè)定法。,29,（九）類別按藥品的主要作用與主要用途或?qū)W科的歸屬劃分，不排除臨床實(shí)踐基礎(chǔ)上作其它類別藥物使用。,30,（十）制劑的規(guī)格規(guī)定每一支、每一片、或其它單位制劑中含有的主藥的重量（或效價(jià)）或含量（%）或裝量，即制劑的標(biāo)示量。如注射液項(xiàng)下：1ml：10mg系指1ml中含有主藥10mg。,31,（十一）貯藏：條件、環(huán)境影響遮光系指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無(wú)色透明、半透明容器；密閉系指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封系指將容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封系指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處系指不超過(guò)20；涼暗處系指避光并不超過(guò)20；冷處系指210；常溫系指1030。,32,（十二）檢測(cè)方法和限度檢驗(yàn)方法和限度藥品均應(yīng)按其標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗(yàn)；如果采用其它方法，應(yīng)將該方法與規(guī)定的方法做比較驗(yàn)證，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果掌握使用，但在仲裁時(shí)仍以現(xiàn)行版規(guī)定的方法為準(zhǔn)。,33,（十三）標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)是指供藥品標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測(cè)試及生物方法試驗(yàn)用，具有確定特性量值，用于校準(zhǔn)設(shè)備、評(píng)價(jià)測(cè)量方法或者給供試藥品賦值的物質(zhì)。包括標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品、對(duì)照藥材、參考品。由國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門指定的單位制備、標(biāo)定和供應(yīng)。,34,標(biāo)準(zhǔn)品系指用于生物檢定、抗生素或生化藥品中含量或效價(jià)測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，按效價(jià)單位（或g）計(jì)，以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。對(duì)照品為化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，除另有規(guī)定外，均按干燥品（或無(wú)水物）進(jìn)行計(jì)算后使用。對(duì)照藥材、對(duì)照提取物主要為中藥檢驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。參考品主要為生物制品檢驗(yàn)中使用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。,35,（十四）計(jì)量1.法定計(jì)量單位名稱和單位符號(hào)長(zhǎng)度米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、 毫米（mm）、微米（m）、納米（nm）；體積升（L）、毫升(mL)、微升(L)；質(zhì)量千克(kg)、克(g)、毫克(mg)、微克(g)、納克(ng)；密度千克每立方米（kg/m3）、克每立方厘米（g/cm3）； 壓力兆帕（MPa）、千帕（KPa）、帕（Pa）。動(dòng)力黏度 運(yùn)動(dòng)粘度 波數(shù) 放射性活度,36,2.滴定液和試液的濃度 滴定液：XXX滴定液（YYYmol/L） 試液：YYYmol/L XXX試液,37,藥典凡例中規(guī)定溫度以攝氏度（）表示，有關(guān)溫度的名詞表示含義有：水浴溫度 系指98100（另有規(guī)定除外）熱水 系指7080；微溫或溫水 系指4050；室溫（常溫） 系指1030；冷水 系指210；冰浴 系指0；放冷 系指放冷至室溫。,3.溫度,38,4.常用比例符號(hào)百分比用“%”符號(hào)表示，系指質(zhì)量的比例；但溶液的百分比，除另有規(guī)定外，系指100ml溶液中含有溶質(zhì)若干克；乙醇的百分比，系指在20時(shí)容量的比例。此外，根據(jù)需要可采用下列符號(hào)：%（g/g）表示100g溶液中含有溶質(zhì)若干克；%（ml/ml）表示100ml溶液中含有溶質(zhì)若干毫升；%（ml/g） 表示100g溶液含有溶質(zhì)若干毫升；%（g/ml） 表示100ml溶液含有溶質(zhì)若干克.,39,溶液后標(biāo)示的“（110）”等符號(hào)，系指固體溶質(zhì)1.0g或液體溶質(zhì)1.0ml加溶劑使成10ml的溶液；未指明用何種溶劑時(shí)，均系指水溶液；兩種或兩種以上液體的混合物，名稱間用半字線“-”隔開(kāi)，其后括號(hào)內(nèi)所示的“”符號(hào)，系指各液體混合時(shí)的體積（重量）比例。,40,5.液體的滴，系在20時(shí)，以1.0ml水為20滴進(jìn)行換算。,41,6.藥篩選用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列，分等如右表。粉末分等情況如下頁(yè)表。目是指每平方英吋篩網(wǎng)上的空眼數(shù)目,42,43,（十五）精確度1. 稱重與量?。壕园⒗?dāng)?shù)碼表示，其精確度可根據(jù)數(shù)值的有效數(shù)位來(lái)確定。 稱取“0.1g”稱取重量可為0.060.14g稱取“2g”稱取重量可為1.52.5g稱取“2.0g”稱取重量可為1.952.05g稱取“2.00g”稱取重量可為1.9952.005g 遵循“4舍6入5留雙”的原則。,44,“精密稱定”稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的千分之一（4位有效數(shù)字如：0.1382g、1.235g、10.15g）“稱定”稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所取重量的百分之一 （3位有效數(shù)字如：1.23g、0.235g）“精密量取”使用移液管、滴定管?！傲咳　绷客?、量杯 取用量“約”若干時(shí)稱取重量不得超過(guò)規(guī)定10%,如：取雙氯芬酸納約0.5g，精密稱定 稱樣范圍：0.45000.5500g,45,2.恒重 除另有規(guī)定外，系指供試品連續(xù)兩次干燥或熾灼后稱量的差異在0.3mg以下的質(zhì)量；干燥至恒重的第二次及以后各次稱重均應(yīng)在規(guī)定條件下繼續(xù)干燥1h后進(jìn)行；熾灼至恒重的第二次稱重應(yīng)在繼續(xù)熾灼30min后進(jìn)行。,46,3.試驗(yàn)中規(guī)定“按干燥品（或無(wú)水物，或無(wú)溶劑）計(jì)算”時(shí)，除另有規(guī)定外，應(yīng)取未經(jīng)干燥（或未去水或未去溶劑）的供試品進(jìn)行試驗(yàn)，并將計(jì)算中的取用量按檢查項(xiàng)下測(cè)得的干燥失重（或水分或溶劑）扣除。,47,4.空白試驗(yàn):系指在不加供試品或以等量溶劑替代 供試液的情況下，按同法操作所得的結(jié)果；含量測(cè)定中的“并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正”：系指按供試品所耗滴定液的量（ml）與空白試驗(yàn)中所耗滴定液的量（ml）之差進(jìn)行計(jì)算。,48,5.試驗(yàn)溫度 未注明者，系指在室溫下進(jìn)行；溫度高低對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有顯著影響者，除另有規(guī)定外，應(yīng)以252為準(zhǔn),49,（十六）試藥、試液、指示劑試驗(yàn)用的試藥：除另有規(guī)定外，均應(yīng)根據(jù)現(xiàn)行藥典附錄試藥項(xiàng)下的規(guī)定，選用不同等級(jí)并符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)家有關(guān)部門規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的試劑，試液、緩沖液、指示劑與指示液、滴定液等，均應(yīng)符合現(xiàn)行藥典附錄的規(guī)定或按照現(xiàn)行藥典附錄的規(guī)定制備。試驗(yàn)用水，除另有規(guī)定外，均系指純化水。酸堿度檢查所用的水，均系指新沸并放冷至室溫的水。酸堿性試驗(yàn)時(shí)，如未指明用何種指示劑，均系指石蕊試紙,50,（十七）動(dòng)物實(shí)驗(yàn) p19（十八）說(shuō)明書、包裝、標(biāo)簽 p19-20,51,三、藥品標(biāo)準(zhǔn)制定的原則1.科學(xué)性： 科學(xué)的檢測(cè)項(xiàng)目、可靠的檢測(cè)方法、合理的判斷標(biāo)準(zhǔn)或限度2.先進(jìn)性： 國(guó)際化原則，注重新技術(shù)和新方法的使用3.規(guī)范性：統(tǒng)一規(guī)范4. 權(quán)威性： 國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)具有法律效力。,52,四、藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容原料藥：在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的基礎(chǔ)上進(jìn)行，更注重于自身的理化與生物學(xué)特性、穩(wěn)定性、雜質(zhì)與純度控制。制劑：在原料藥研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行，結(jié)合制劑處方工藝，則更注重其安全性、有效性、均一性和穩(wěn)定性。,53,藥品質(zhì)量研究的內(nèi)容(一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證(二) 命名原則(三) 藥物的性狀(四) 藥物的鑒別(五) 藥物的檢查(六) 藥物的含量(效價(jià))測(cè)定(七) 貯藏,54,(一) 原料藥的結(jié)構(gòu)確證1. 樣品要求：純度應(yīng)大于99.0 %、雜質(zhì)含量應(yīng)小于0.5 %。2. 方案制定：(1) 一般項(xiàng)目：有機(jī)光譜分析法，包括元素分析、UV-Vis、IR、NMR、MS、XRPD等。,55,2. 方案制訂：(1) 一般項(xiàng)目：不含金屬元素的有機(jī)鹽類或復(fù)合物，可提供成鹽前后的兩套的波譜和試驗(yàn)數(shù)據(jù)；金屬鹽類和絡(luò)合物：金屬元素的種類、存在形式和含量；多肽藥物：氨基酸分析、質(zhì)譜測(cè)定、序列分析、肽圖測(cè)繪等；多糖類：?jiǎn)翁墙M成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置。,56,(2) 手性藥物：確證單一對(duì)映體的絕對(duì)構(gòu)型，比旋度測(cè)定、手性柱色譜、單晶X-衍射、旋光色散、圓二色譜等。(3) 藥物晶型：對(duì)存在不同晶型的藥品，應(yīng)明確規(guī)定藥物的有效晶型，并列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，以保證其臨床意義。 藥物晶型測(cè)定方法：粉末X-衍射、IR、熔點(diǎn)、熱分析、偏光顯微鏡法等。,57,例如：棕櫚氯霉素有A、B和C的3種晶型。A晶型：穩(wěn)定型，生物活性低，無(wú)效型；B晶型：亞穩(wěn)定型，易吸收，療效好；C晶型：不穩(wěn)定型，可轉(zhuǎn)化為A晶型。A晶型和B晶型的IR光譜不一致。,A限度控制(10 %),58,(4) 結(jié)晶溶劑：確證藥物中是否存在結(jié)晶水/溶劑，或吸附水/溶劑。,59,3. 測(cè)定研究：(1) 元素組成：元素分析法，獲得組成藥物的元素種類及含量。 高分辨質(zhì)譜法(2) 紫外吸收光譜(UV):共軛結(jié)構(gòu)信息(3) 紅外吸收光譜(IR): 化學(xué)鍵、官能團(tuán)及其連接方式、構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象。,60,(4) 核磁共振(NMR)：H-NMR和C-NMR，原子數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、空間排列等信息。(5) 質(zhì)譜(MS): 分子式和分子量的測(cè)定、同位素分析、定性或定量的分析。(6) X-衍射：晶型確定、絕對(duì)構(gòu)型(7) 熱分析：結(jié)晶水/溶劑，吸附水/溶劑,61,4. 參考文獻(xiàn)和對(duì)照品：5. 綜合解析,62,(二) 命名原則正文品種收載的中文藥品名稱系按照中國(guó)藥品通用名稱推薦的名稱及其命名原則命名。藥典收載的中文藥品名稱均為法定名稱；1. 藥物命名的主要原則（1）藥品名稱應(yīng)科學(xué)、明確、簡(jiǎn)短（一般以24個(gè)字為宜）同類藥物應(yīng)盡量用已確定的詞干命名，使之體現(xiàn)系統(tǒng)性。,63,（2）避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學(xué)、治療學(xué)或病理學(xué)的藥品名稱 。（3）英文名除另有規(guī)定外，均采用世界衛(wèi)生組織編訂國(guó)際非專利藥名(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances,簡(jiǎn)稱INN) 。 沒(méi)有INN名稱的藥物，可根據(jù)INN命名原則進(jìn)行英文名命名。,64,2. 化學(xué)原料藥的命名細(xì)則 P27-P293.化學(xué)藥物制劑的命名細(xì)則(1)原料藥名稱列前，劑型名稱列后。(2)藥品制劑名稱中，說(shuō)明用途或特點(diǎn)等的形容詞，列于藥品名稱之前，如：緩釋布洛芬膠囊。(3) 復(fù)方制劑根據(jù)處方組成的不同情況具體命名。,65,4. 中藥通用名稱命名細(xì)則 p295. 生物制品通用名稱的命名細(xì)則 p30,66,(三) 藥物的性狀 藥品的性狀是藥品質(zhì)量的重要表征之一。性狀項(xiàng)下記載藥品的外觀、臭、味、溶解度以及物理常數(shù)等。,67,1. 外觀與臭味外觀性狀是對(duì)藥品的色澤和外表感觀的規(guī)定。臭應(yīng)是指藥品本身所固有的，不應(yīng)包括混有殘留溶劑或異臭雜質(zhì)所帶入的異臭。凡藥品具有引濕性、風(fēng)化、遇光變色等于貯藏條件有關(guān)的性質(zhì)，應(yīng)重點(diǎn)闡述。遇有對(duì)藥品的晶型、細(xì)度或溶液的顏色需作嚴(yán)格控制時(shí)，應(yīng)在檢查項(xiàng)下另作具體規(guī)定。,68,2. 溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)。 常用溶劑：水、乙醇、乙醚、三氯甲烷、無(wú)機(jī)酸和堿溶液。,69,3. 物理常數(shù)包括相對(duì)密度、餾程、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度、吸收系數(shù)、碘值、皂化值和酸值等；測(cè)定結(jié)果不僅對(duì)藥品具有鑒別意義，也反映藥品的純度，是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一。理化常數(shù)應(yīng)該嚴(yán)格按照規(guī)定的方法、要求、注意事項(xiàng)進(jìn)行測(cè)定。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用哪些常數(shù)控制質(zhì)量，則根據(jù)不同藥品的具體情況選定。,70,3. 物理常數(shù)(1)熔點(diǎn)：多數(shù)固體有機(jī)藥物的重要物理常數(shù)，鑒別方法和純度檢查手段。 藥品的熔點(diǎn)須按照藥典附錄規(guī)定的測(cè)定法進(jìn)行。易粉碎固體藥品的測(cè)定法(第一法)不易粉碎固體藥品的測(cè)定法(第二法)熔點(diǎn)測(cè)定用溫度計(jì)應(yīng)“經(jīng)熔點(diǎn)測(cè)定用對(duì)照品校正”。藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的熔點(diǎn)范圍一般約為4 。,71,(2)比旋度：其大小與手性光學(xué)活性化合物的分子立體結(jié)構(gòu)特征相關(guān)。 手性藥物的含量測(cè)定、區(qū)分鑒別或純雜程度的檢查。(3)吸收系數(shù)：物理常數(shù)。定性和定量分析。 百分吸光系數(shù)( )：當(dāng)溶液濃度c為1%(g/ml)、液層厚度(l)為1cm時(shí)的吸光度(A)。可用于考察原料藥的質(zhì)量，作為知己溶出度和含量測(cè)定中選用 的依據(jù)。,72,4. 制劑的性狀 外形、顏色和內(nèi)部（內(nèi)容物）特征。主要與生產(chǎn)工藝相關(guān)。,阿司匹林片：本品為白色片。阿司匹林腸溶片：本品為腸溶包衣片，除去包衣后顯白色。阿司匹林腸溶膠囊：本品內(nèi)容物為白色顆?；蚰c溶衣小丸，除去包衣后顯白色。阿司匹林泡騰片：本品為白色或談黃色片，片面有散在的小黃點(diǎn)。,73,(四) 藥物的鑒別是根據(jù)藥物的某些物理、化學(xué)或生物學(xué)特性所進(jìn)行的試驗(yàn)，以判斷藥物的真?zhèn)?。包括區(qū)分藥物類別的一般鑒別試驗(yàn)和證實(shí)具體藥物的專屬鑒別試驗(yàn)。“藥物的鑒別試驗(yàn)”詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)本書第二章。,74,(五) 藥物的檢查 是對(duì)藥物的安全性、有效性、均一性和純度四個(gè)方面的狀態(tài)所進(jìn)行的試驗(yàn)分析。1）安全性檢查 藥品的安全性(safety)：指合格的藥品，在正常的用法和用量下，不引起與用藥目的無(wú)關(guān)和意外的嚴(yán)重不良反應(yīng)。,75,1）安全性檢查主要指標(biāo)包括：異常毒性、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、無(wú)菌、微生物、過(guò)敏性等。大都采用生物檢定法檢查，對(duì)于注射給藥的藥品尤其重要。眼用制劑、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷治療用的外用制劑也必須進(jìn)行無(wú)菌檢查。,76,重金屬、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)、有害元素和黃曲霉素等生產(chǎn)工藝相關(guān)雜質(zhì)，抑菌劑、防腐劑和抗氧劑等制劑處方添加物質(zhì)，均會(huì)影響藥品使用的安全性，都應(yīng)照有關(guān)的規(guī)定進(jìn)行檢查和控制。,77,2）有效性檢查藥品內(nèi)在的有效性藥品質(zhì)量控制的有效性藥品的有效性大都通過(guò)各種形式的藥物制劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。制劑必須符合中國(guó)藥典附錄I制劑通則的要求。制劑的有效性還可中國(guó)藥典二部附錄X中有關(guān)檢查項(xiàng)目進(jìn)行控制，如崩解時(shí)限、融變時(shí)限、溶出度、釋放度、含量均勻度等。,78,3）均一性檢查藥品的均一性(uniformity)：指藥物及其制劑按照批準(zhǔn)的來(lái)源、處方、生產(chǎn)工藝、貯藏運(yùn)輸條件等所生產(chǎn)的每一批次的產(chǎn)品，都符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，滿足用藥的安全性和有效性的要求。原料藥物的均一性：產(chǎn)品的純雜組成不變、程度可控，質(zhì)量穩(wěn)定。制劑的均一性則體現(xiàn)為各單位劑量間的均勻程度。,79,4）純度檢查藥品的純度(purity)檢查：指對(duì)藥品中所含的雜質(zhì)進(jìn)行檢查和控制，以使藥品達(dá)到一定的純凈程度而滿足用藥的要求?！八幬锏碾s質(zhì)檢查”詳細(xì)內(nèi)容見(jiàn)本書第三章。,80,(六) 藥物的含量(效價(jià))測(cè)定藥品的含量測(cè)定：是指采用規(guī)定的試驗(yàn)方法對(duì)藥品（原料藥及制劑）中有效成分的含量進(jìn)行的測(cè)定。含量測(cè)定必須在鑒別無(wú)誤、雜質(zhì)檢查合格的基礎(chǔ)上進(jìn)行。凡采用理化方法對(duì)藥品中特定成分的絕對(duì)質(zhì)量進(jìn)行的測(cè)定稱為含量測(cè)定。凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法對(duì)藥品中特定成分以標(biāo)準(zhǔn)品為對(duì)照、采用量反應(yīng)平行線測(cè)定法等進(jìn)行的生物活性（效力）測(cè)稱為效價(jià)測(cè)定。,81,(六) 藥物的含量(效價(jià))測(cè)定 主要包括：容量分析法、光譜分析法、色譜分析法和生物檢定法等。1）含量測(cè)定方法選擇的基本原則化學(xué)原料藥容量分析法藥物制劑色譜法2）含量測(cè)定方法的驗(yàn)證對(duì)實(shí)驗(yàn)室的要求分析方法的驗(yàn)證,82,3）含量限度的制定藥品的含量限度：是指按規(guī)定的測(cè)定方法測(cè)得藥品應(yīng)含“有效物質(zhì)”的含量范圍。制定的原則：應(yīng)基于對(duì)藥品有效性和安全性的考慮；考慮生產(chǎn)工藝的實(shí)際，并兼顧流通和使用過(guò)程的影響；分析方法的誤差,83,3）含量限度的制定（1）原料藥的含量限度：除另有規(guī)定外，均按所含有效物質(zhì)（以分子式表示）重量百分?jǐn)?shù)表示(%)。限度應(yīng)規(guī)定有上、下限，其數(shù)值一般精確至0.1%含量上限為101.0%時(shí)，可以不標(biāo)明化學(xué)原料藥的含量限度范圍，大多數(shù)規(guī)定為不得少于98.5%,84,（2）制劑的含量限度：含量限度的描述，一般均按標(biāo)示量計(jì)算；大多數(shù)均規(guī)定為處方量的95.0105.0%。,阿司匹林片：本品含阿司匹林(C9H8O4)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%105.0%。阿司匹林腸溶片：93.0%107.0。阿司匹林腸溶膠囊：93.0%107.0。阿司匹林泡騰片：90.0%110%。,85,(七) 貯藏藥品標(biāo)準(zhǔn)中的貯藏要求，系為保障藥品在生產(chǎn)后至臨床使用前的質(zhì)量穩(wěn)定，而對(duì)藥品的貯存與保管所作出的基本要求。藥品的貯藏要求及有效期的設(shè)置，主要通過(guò)其質(zhì)量和穩(wěn)定性試驗(yàn)研究確定。,86,五、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)原則和內(nèi)容,藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察藥物在溫度、濕度、光線等因素的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期，以保障用藥的安全有效。,87,五、藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)原則和內(nèi)容,（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類與供試品的要求,影響因素試驗(yàn),加速試驗(yàn),長(zhǎng)期試驗(yàn),穩(wěn)定性試驗(yàn),88,（一）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分類與供試品的要求1) 影響因素試驗(yàn)用1批供試品進(jìn)行（原料藥或制劑）。 加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用3批供試品進(jìn)行。2）原料藥供試品的應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。3）藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方工藝與大生產(chǎn)一致。4）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。,89,5) 加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。6）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證。7）最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。,90,（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容 原料藥與主要?jiǎng)┬偷姆€(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)表1-1.1. 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的界定原料藥的“顯著變化”是指其質(zhì)量指標(biāo)不能滿足藥品標(biāo)準(zhǔn)的要求，應(yīng)包括：性狀如顏色、熔點(diǎn)、溶解度、比旋度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，及晶型、水分等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。含量測(cè)定超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。有關(guān)物質(zhì)如降解產(chǎn)物、異構(gòu)體等超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。結(jié)晶水發(fā)生變化。,91,（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容 原料藥與主要?jiǎng)┬偷姆€(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)表1-1.1. 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的界定一般來(lái)說(shuō)，藥物制劑的“顯著變化”包括：含量測(cè)定中發(fā)生5%的變化（特殊情況應(yīng)加以說(shuō)明）；或者不能達(dá)到生物學(xué)或者免疫學(xué)的效價(jià)指標(biāo)。任何一個(gè)降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。,92,性狀、物理性質(zhì)以及特殊制劑的功能性試驗(yàn)（如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。 pH值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；12個(gè)劑量單位的溶出度或釋放度不符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。,93,穩(wěn)定性研究中如樣品發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)改變條件再進(jìn)行試驗(yàn)。穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確立提供科學(xué)依據(jù)。,94,2. 原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容（1）影響因素試驗(yàn)：在比加速試驗(yàn)更為劇烈條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，目的是了解影響穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據(jù)。同時(shí)為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供依據(jù)，還可為分析方法的選擇提供依據(jù)。,95,一般將原料藥供試品置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。,96,（二）穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容2. 原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容（1）影響因素試驗(yàn)：,高溫試驗(yàn),高濕度試驗(yàn),強(qiáng)光照射試驗(yàn),破壞試驗(yàn),97,高溫試驗(yàn),供試品置密封潔凈容器中，在60條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40試驗(yàn)。,98,高濕度試驗(yàn),供試品置恒濕密閉容器中，于25、RH905條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。若吸濕增重5%以上，則應(yīng)在25、RH755下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。,99,高濕度試驗(yàn),恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（15.5-60，RH 751）或KNO3飽和溶液（25，RH 92.5）。,100,強(qiáng)光照射試驗(yàn),供試品置光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx500Lx條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。,101,破壞試驗(yàn),根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)破壞試驗(yàn)，如考察pH值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。,102,（2）加速試驗(yàn)：是在超常(模擬極端氣候)條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，目的是通過(guò)加快市售包裝中藥品的化學(xué)或物理變化速度來(lái)考察藥品穩(wěn)定性，對(duì)藥品在運(yùn)輸、保存過(guò)程中可能會(huì)遇到的短暫的超常條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行模擬考察，并初步預(yù)測(cè)樣品在規(guī)定的貯存條件下的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。,103,加速試驗(yàn)一般取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高15的條件下進(jìn)行。一般可選擇402、RH755條件下進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件302、RH655同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在252、RH605條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。,104,（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)：是在上市藥品規(guī)定的貯存條件下進(jìn)行，目的是考察藥品在運(yùn)輸、保存、使用過(guò)程中的穩(wěn)定性，能直接地反映藥品穩(wěn)定性特征，是確定有效期和貯存條件的最終依據(jù)。 取三批樣品在252、RH6010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年一般為每3個(gè)月末一次，第二年每6個(gè)月末一次，以后每年末一次。,105,3. 藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)以原料藥的性質(zhì)和穩(wěn)定性試驗(yàn)的結(jié)果為基礎(chǔ)。（1）影響因素試驗(yàn)：考察制劑處方、生產(chǎn)工藝和包裝條件的合理性。高溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)度照射試驗(yàn)。特殊制劑需要進(jìn)行低溫/凍融穩(wěn)定性試驗(yàn)研究考察。,106,（2）加速試驗(yàn)：考察藥物制劑的穩(wěn)定性。在對(duì)采用不可透過(guò)性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑，如溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等的穩(wěn)定性研究中可不要求相對(duì)濕度。對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如塑料軟袋裝注射液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻液等，加速試驗(yàn)應(yīng)在402、RH205的條件下進(jìn)行。乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用302、RH655的條件進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在252、RH605條件下同法進(jìn)行。需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。,107,（3）長(zhǎng)期試驗(yàn)：考察藥物制劑的穩(wěn)定性。 與原料藥的長(zhǎng)期試驗(yàn)相同。（4）配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)：對(duì)于需要溶解或者稀釋后使用的藥品，如注射用無(wú)菌粉末、溶液片劑等，還應(yīng)考察臨床使用條件下的穩(wěn)定性。,108,（三）穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析方法與要求適用于藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品質(zhì)量檢測(cè)的分析方法稱為穩(wěn)定性指示分析法。評(píng)價(jià)指標(biāo)所采用的分析方法應(yīng)經(jīng)過(guò)充分的驗(yàn)證，能滿足研究的要求，具有一定的專屬性、準(zhǔn)確度、精密度等。,109,（1）試驗(yàn)樣品的制備試驗(yàn)樣品包括：起始原料、中間體、粗品原料、藥物成品以及破壞樣品。破壞性試驗(yàn)與條件見(jiàn)表1-3.（2）分析條件的建立：常用的穩(wěn)定性指示分析方法均為色譜方法。（3）試驗(yàn)方法的驗(yàn)證：專屬性、線性和范圍、精密度、準(zhǔn)確度、靈敏度和耐用性等進(jìn)行必要的驗(yàn)證。,110,六、藥品標(biāo)準(zhǔn)的制定與起草,藥品標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和限度三方面的內(nèi)容組成。（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則（1）化學(xué)原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目：（2）化學(xué)藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目：（3）其它藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目：,111,（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度確定的一般原則（1）藥品安全性和有效性：（2）生產(chǎn)工藝的實(shí)際情況，兼顧流通和使用過(guò)程的影響：（3）分析方法的誤差：,應(yīng)本著既能保證藥品質(zhì)量、又能實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)的原則，合理地確定,112,（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ)應(yīng)按現(xiàn)行版中國(guó)藥典的格式和用語(yǔ)進(jìn)行規(guī)范。,（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明是對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋。依照藥品標(biāo)準(zhǔn)中擬定的項(xiàng)目，循序編寫。,113,起草說(shuō)明的內(nèi)容 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容 藥品名稱：概況：制法或生產(chǎn)工藝：用化學(xué)反應(yīng)式表明合成的路線，或用簡(jiǎn)明的工藝流程表示；要說(shuō)明成品的精制方法及可能引入成品中的雜質(zhì)。如國(guó)內(nèi)生產(chǎn)采用有不同的工藝路線或精制方法，應(yīng)分別列出，并盡可能注明生產(chǎn)廠家。,114,起草說(shuō)明的內(nèi)容 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說(shuō)明應(yīng)包括下列內(nèi)容 標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)或理由：按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明（包括產(chǎn)品質(zhì)量的具體數(shù)據(jù)或生產(chǎn)廠檢驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)）。對(duì)鑒別、檢查和含量測(cè)定方法，除已載入藥典附錄以外，要根據(jù)現(xiàn)有資料（引用文獻(xiàn)）說(shuō)明其原理，特別是操作中的注意事項(xiàng)應(yīng)加以說(shuō)明。與已有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比，并對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià)其他內(nèi)容：應(yīng)列出起草和復(fù)核單位，并列出主要的參考文獻(xiàn),115,七、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的工作的長(zhǎng)期性,116,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn),第三節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類,藥品標(biāo)準(zhǔn)是用于檢測(cè)藥品質(zhì)量是否達(dá)到用藥要求并衡量其質(zhì)量是否穩(wěn)定均一的技術(shù)規(guī)定制定過(guò)程：研究起草、復(fù)核、注冊(cè),117,國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門頒布的中華人民共和國(guó)藥典、藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和其它藥品標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)。內(nèi)容：質(zhì)量指標(biāo)、檢驗(yàn)方法、生產(chǎn)工藝等技術(shù)要求,國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn),中華人民共和國(guó)藥品管理法1984年9月20日通過(guò)。由中華人民共和國(guó)第九屆全國(guó)人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第二十次會(huì)議于2001年2月28日修訂通過(guò)，2001年12月1日起施行 。第三十二條規(guī)定：藥品必須符合國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)；,118,是國(guó)家監(jiān)督管理藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；藥典收載的品種具有療效確切、生產(chǎn)成熟、產(chǎn)品穩(wěn)定的特點(diǎn)；,中華人民共和國(guó)藥典 中國(guó)藥典,119,是指國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請(qǐng)人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。,藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)不得低于中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)。,120,臨床試驗(yàn)用藥品標(biāo)準(zhǔn),研制的新藥，為保證臨床用藥的安全和使臨床的結(jié)論可靠，必須制訂臨時(shí)性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）藥品審評(píng)中心批準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)僅在臨床試驗(yàn)期間有效，并且僅供研制單位與臨床試驗(yàn)單位使用,121,監(jiān)測(cè)期藥品標(biāo)準(zhǔn),國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)保護(hù)公眾健康的要求，對(duì)批準(zhǔn)的新藥品種設(shè)立監(jiān)測(cè)期，自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不超過(guò)5年。監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，食藥監(jiān)局不批準(zhǔn)其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口。,122,企業(yè)藥品標(biāo)準(zhǔn),由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，屬于非法定標(biāo)準(zhǔn)，它僅在本企業(yè)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理上發(fā)揮作用企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)各指標(biāo)不得低于(大都高于)法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，主要是增加了檢驗(yàn)項(xiàng)目或提高了限度標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，在提高產(chǎn)品質(zhì)量、增加產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力、優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品自身保護(hù)、以及嚴(yán)防假冒等方面均起到了重要作用國(guó)內(nèi)外較大的企業(yè)均有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，且技術(shù)保密。,123,依照中華人民共和國(guó)藥品管理法，藥品必須按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準(zhǔn)確。嚴(yán)禁生產(chǎn)或配制、銷售和使用假冒偽劣藥品。,嚴(yán)禁生產(chǎn)和銷售假冒偽劣藥品,124,有下列情形之一者，為假藥：藥品所含成分與國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的成分不符的；以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。,125,有下列情形之一者，按假藥論處：國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；依照本法必須批準(zhǔn)而未經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)、進(jìn)口，或者依照本法必須檢驗(yàn)而未經(jīng)檢驗(yàn)即銷售的；變質(zhì)的；被污染的；使用依照本法必須取得批準(zhǔn)文號(hào)而未取得批準(zhǔn)文號(hào)的原料藥生產(chǎn)的；所標(biāo)明的適應(yīng)癥或功能主治超出規(guī)定范圍的。,126,有下列情形之一者，按劣藥論處：未標(biāo)明有效期或更改有效期的；不注明或者更改生產(chǎn)批號(hào)的；超過(guò)有效期的；直接接觸藥品的包裝材料和容器未