抗菌藥物的臨床治療新進(jìn)展

抗菌藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展,張滬生,臨床常用抗生素的分類及其特點(diǎn)細(xì)菌耐藥問題幾種臨床常見耐藥細(xì)菌的治療抗真菌藥,主要內(nèi)容,感染是臨床最常見的病癥，是老年患者的首要直接死因，合理應(yīng)用抗生素是醫(yī)生不可缺少的重要本領(lǐng)之一。 近年來，由于新的抗菌藥物的不斷上市，致病原的種類分布及耐藥性有了很大的變化，同時(shí)由于免疫抑制劑、抗腫瘤藥物的大量應(yīng)用以及機(jī)械通氣等有創(chuàng)技術(shù)的推廣。難治性、多重耐藥細(xì)菌所致的院內(nèi)感染也有增多的趨勢，這就要求我們不斷的學(xué)習(xí)、更新和補(bǔ)充必要的知識。,抗生素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,抗感染藥的幾個(gè)概念,抗生素:由微生物合成，微生物在生長過程中為生存競 爭的需要，產(chǎn)生抑制或殺滅其他微生物的化學(xué)物質(zhì)。 青霉素G、紅霉素、慶大霉素半合成抗生素：由微生物合成的抗生素為基礎(chǔ)，對其 結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造形成的新的化合物。 氨芐西啉、頭孢唑啉、丁胺卡那抗菌藥：人工化學(xué)合成的抗菌藥 磺胺、喹諾酮類,抗生素的后效應(yīng) Post antibiotic effect （PAE） 細(xì)菌接觸抗生素后，去除抗生素細(xì)菌仍然受到抑制的現(xiàn)象,TMIC：血藥濃度超過MIC的維持時(shí)間TMIC%=,給藥間隔,TMIC,3040%起效 4050%保證有效細(xì)菌清除,內(nèi)酰胺類 占 50. 93 （其中頭孢菌素占31.9青霉素占19. 03%）喹諾酮類 占 19. 57氨基糖甙類 占 8. 36大環(huán)內(nèi)脂類 占 3. 96林可霉素和克林霉素類糖肽類四環(huán)素類磺胺類,目前在國內(nèi)應(yīng)用較多的幾類抗菌藥物,按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,按殺菌活性分類,時(shí)間依賴型 -內(nèi)酰胺類 大環(huán)內(nèi)酯類 克林霉素濃度依賴型 喹諾酮類 氨基糖甙類,抗生素作用機(jī)制,阻斷細(xì)胞壁合成: 青霉素 萬古霉素阻斷核糖體蛋白合成 : 氨基糖甙類 四 紅影響細(xì)胞膜通透性: 抗真菌藥影響葉酸代謝: 磺胺 異胭肼阻斷DNA RNA合成: 喹諾酮類 利福平,臨床抗微生物感染的原則,病人治療失敗的可能性增加12倍病人病情的延誤及并發(fā)癥帶來的精神和肉體的痛苦，以及經(jīng)濟(jì)上的損失整體病房對于此耐藥株的抗生素敏感綠下降實(shí)施醫(yī)師法后，若不規(guī)范用藥所造成的醫(yī)療糾紛，醫(yī)生必須負(fù)有法律責(zé)任,不規(guī)范給藥對于臨床醫(yī)生潛在的威脅,為了保護(hù)醫(yī)生的切身利益，病人利益，避免醫(yī)療糾分必須嚴(yán)格按照各產(chǎn)品說明書處方，并督促護(hù)士嚴(yán)格執(zhí)行,-內(nèi)酰胺類,1.具有-內(nèi)酰胺環(huán) 2.時(shí)間依賴型 3.G+有一定的PAE，G-無PAE 4.半衰期短，需多次給藥,特點(diǎn)：,給藥方法：,MIC,入小壺,100ml,500ml,1、分類 天然青霉素（如青霉素G） 青霉素類 耐酶青霉素（如甲氧苯青霉素） 廣譜青霉素（如氯苯青霉素）,第一代（如頭孢唑啉先鋒5 ） 第二代（如頭孢呋新西力欣） 第三代（如頭跑哌酮先鋒必） 第四代（如頭孢吡啰、頭孢吡肟）,頭孢菌素類,內(nèi)酰胺酶抑制劑 （舒巴坦、他唑巴坦） 單環(huán)類 （如氨曲南） 碳青霉烯類 （如亞胺培南） 頭孢烯類 （如氟氧頭孢）,非典型 內(nèi)酰胺類,特點(diǎn)：一般血藥濃度較高，抗菌譜廣，殺菌力強(qiáng)，毒性較低注意：（1）耐藥菌株增多 （2）此類藥物在肺組織中的濃度往往只是血 濃 度的幾分之一，在避免毒性情況下， 需要 適當(dāng)增大劑量。 （3）對于院外感染的經(jīng)驗(yàn)治療多數(shù)對肺炎鏈 球菌作用不強(qiáng)，不應(yīng)作為首選。,2. 已開始在臨床上應(yīng)用的新藥 此類藥物的發(fā)展方向:提高內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,擴(kuò)大抗菌譜,增強(qiáng)抗菌活性,改善藥代動(dòng)力學(xué),延長半衰期,提高口服藥物的生物利用度,增強(qiáng)進(jìn)入組織和漿膜腔的能力等. (1)-內(nèi)酰胺酶的抑制劑 因細(xì)菌對此類抗生素最主要的耐藥機(jī)制是產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶將其水解,近年來,也開發(fā)了多種-內(nèi)酰胺酶抑制劑的合劑.,-內(nèi)酰胺類與-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑,復(fù)方制劑 劑型 適應(yīng)癥 用法及劑量,口服 靜滴,阿莫西林-克拉維酸 流感桿菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服1片，3-4次/d 阿莫西林 0.25,0.5 1.0 其產(chǎn)酶株，產(chǎn)酶金葡菌，產(chǎn)酶腸桿 靜滴1.2g，3-4次/d 克拉維酸 菌科細(xì)菌及厭氧菌等感染 氨芐西林-舒巴坦(凱德林) 流感桿菌、肺炎球菌、摩拉卡他及 口服2片，2次/d 氨芐西林 0.22(雙脂) 0.5 其產(chǎn)酶株，產(chǎn)酶金葡菌，產(chǎn)酶腸桿 靜滴1.5-3g/次， 舒巴坦 0.147 0.25 菌科細(xì)菌及厭氧菌等感染 2-3次/d替卡西林-克拉維酸(特美汀) 產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌及厭 靜滴3.1g/次或 替卡西林 3.0 氧菌感染 3.2g/次 克拉維酸 0.1,0.2 3-4次/天派拉西林-他唑巴坦 產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌及厭 靜滴4.5g，3-4次/d 派拉西林 4.0 氧菌感染 他唑巴坦 0.5頭孢哌酮-舒巴坦 產(chǎn)酶腸桿菌科細(xì)菌、綠膿桿菌及厭 靜滴2g，2-3次/d 頭孢哌酮 1.0 氧菌感染 舒巴坦 1.0,表中哌拉西林他唑巴坦,也稱他唑西林（Tazocillin）： 是他唑巴坦（Tazobactan）與哌拉西林的1:8合劑， 他唑巴坦的抑酶廣度與強(qiáng)度要優(yōu)于舒巴坦與棒酸。 應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出的是： 表中的藥物只是部分解決了內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生的 耐藥問題，因現(xiàn)有酶抑制劑雖對普通質(zhì)粒介導(dǎo) 的內(nèi)酰胺酶有效（包括超廣譜ESBL）而對 染色體介導(dǎo)及金屬內(nèi)酰胺酶完全無效。,（2）碳青酶烯類與第四代頭孢菌素 亞按培南是我國臨床醫(yī)師熟知的碳青酶烯類藥物,他的優(yōu)點(diǎn)是對內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定,抗菌譜廣,幾乎能覆蓋所有常見的需氧與厭氧致病菌,近年來,又開發(fā)出新的碳青酶烯類盤尼培南(Panipenem/betamipron)與美洛培南(Meropenem).,廣譜抗生素,對金屬酶產(chǎn)生菌以外的需氧和厭氧的革蘭氏陽性與陰性細(xì)菌引起的重癥感染,泰能：亞胺培南西司他?。?:1）,不良反應(yīng)為,胃腸道的反應(yīng)：惡心、嘔吐與腹瀉 約有1的皮疹反應(yīng) 靜脈炎可占到1.7 另有0.3年齡較大過去有驚厥史或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者用藥后有發(fā)生驚厥的報(bào)道。,第四代頭胞菌素是從第三代發(fā)展而來，已開始應(yīng)用于臨床的有三種。,中文名 英文名 開發(fā)單位 上市國家 年份頭孢匹羅 Cefpirome Hoechst 瑞典 1992頭孢吡肟 Cefepime B.M.S 瑞典 1993頭孢唑蘭 Cefozoran 武田 日本 1995,一般來說,與碳青酶烯類相比,第四代頭孢同樣對革蘭氏陰性桿菌、 -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定但對ESBLs(超廣譜酶)的穩(wěn)定性則不如前者.與第三代頭孢相比抗菌譜擴(kuò)大,特別是對G+球菌,血藥濃度增高,透過血腦屏障能力增加.目前臨床上推薦用于細(xì)菌性腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎、機(jī)械通氣相關(guān)性肺炎、敗血癥、粒細(xì)胞減少并感染及嚴(yán)重社會(huì)獲得性肺炎。,細(xì)菌耐藥性,細(xì)菌的耐藥性,抗生素,敏感菌,耐藥菌,耐藥菌,多重耐藥菌,Intrinsic resistance 固有耐藥 細(xì)菌染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥性。 腸道陰溝桿菌-青霉素 綠膿桿菌-氨芐西啉 鏈球菌-慶大霉素Acquired resistance 獲得耐藥 細(xì)菌在接觸抗生素后，改變代謝途徑，使自身對抗生素具有不被殺滅的抵抗力,細(xì)菌耐藥的主要機(jī)制,滅活酶產(chǎn)生,抗生素靶位點(diǎn)改變 孔蛋白改變，細(xì)胞壁/膜 通透性改變,抗生素靶位點(diǎn)改變 孔蛋白改變 細(xì)胞壁/膜 通透性改變,1996年，WHO傳染病監(jiān)測控制處通過衛(wèi)生部在中國合作開展的細(xì)菌耐藥性監(jiān)測工作。1998年，歐洲、澳大利亞、美國等25個(gè)國家在丹麥集會(huì)，專門討論對付細(xì)菌耐藥性的策略，并形成哥本哈根建議書。,1999年，美國十大政府機(jī)構(gòu)共同擬定了一項(xiàng)控制細(xì)菌耐藥性的專題計(jì)劃，以對付日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性對人類健康造成的威脅。2000年11月，WHO提出了遏制細(xì)菌耐藥性蔓延的全球戰(zhàn)略。在防治細(xì)菌耐藥性及其傳播的綜合措施中，合理應(yīng)用抗菌藥物和繼續(xù)尋找新的治療耐藥菌感染的有效藥物是擺在我們面前的重要任務(wù)。,細(xì)菌耐藥-全球性難題,19201960 G+菌 葡萄球菌、鏈球菌19601970 G-菌 銅綠假單胞等70年代末今 G+，G-菌MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌VRE 耐萬古霉素腸球菌 PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 ESBLs 超廣譜 B-內(nèi)酰胺酶（G-） AmpC -內(nèi)酰胺酶（G-）,-內(nèi)酰胺酶-最主要的滅活酶,到目前已發(fā)現(xiàn)400多種新的種類不斷發(fā)現(xiàn)對-內(nèi)酰胺抗生素造成威脅,當(dāng)前臨床關(guān)注的-內(nèi)酰胺酶,細(xì)菌對-內(nèi)酰胺類耐藥主要機(jī)制 -內(nèi)酰胺酶：青霉素類、頭孢類一、二代產(chǎn)超廣譜酶（extended-spectrum - Lactamases，ESBLs ）：頭孢三代染色體介導(dǎo)AmpC酶金屬酶：嗜麥芽黃桿菌（對泰能天然耐藥）,ESBLs與AmpC酶的特點(diǎn),ESBLs AmpC誘導(dǎo)產(chǎn)生 誘導(dǎo)產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo) 染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)對三、四代頭孢 對三代頭孢耐藥 及單環(huán)類耐藥 對四代頭孢大部分敏感對酶抑制劑部分敏感 對酶抑制劑不敏感對頭霉菌素敏感 對頭霉菌素耐藥對碳青霉烯類敏感 對碳青霉烯類敏感,ESBLs的代表性菌株,大腸埃希菌肺炎克雷伯菌粘質(zhì)沙雷菌弗勞地枸櫞酸菌陰溝腸桿菌銅綠假單胞菌等,1994-2001間7879株革蘭陰性菌的總敏感率趨勢,%,年,喹諾酮類抗菌藥,近十年來發(fā)展十分迅速的一類抗菌藥物，猶如雨后春筍成為一個(gè)十分活躍的研究與應(yīng)用領(lǐng)域，為臨床提供了具有廣闊前景的一系列新產(chǎn)品，不僅取代了其他合成抗菌藥原來的地位，并且以其獨(dú)特的作用機(jī)制廣譜強(qiáng)效抗菌作用，以及臨床藥理的特點(diǎn)，成為當(dāng)前抗感染的重要藥物之一，但目前存在一定濫用的傾向，應(yīng)加以注意。,1、喹諾酮類的特點(diǎn),濃度依賴型全合成抗菌藥抑制DNA回旋酶，阻斷DNA復(fù)制PAE長，2h半衰期長，血藥濃度高，組織分布廣,對軍團(tuán) 菌等細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體亦有良好作用用法：0.1(0.2)iv drop 40,喹諾酮類抗菌藥的作用機(jī)制,DNA,2、值得注意的問題 此類藥物作用機(jī)制為抑制DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能，達(dá)到抗菌目的，也就是抑制核酸的代謝，發(fā)明之初曾被某些人認(rèn)為不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，但實(shí)際對某些細(xì)菌產(chǎn)生很快，以大腸桿菌為例，耐環(huán)丙沙星者在某院1990年為3， 1993年則達(dá)34，近年某大醫(yī)院ICU報(bào)告甚至達(dá)70以上，這一耐藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他國家，提示此類藥物在我國有濫用傾向，已經(jīng)證實(shí)細(xì)菌在喹諾酮藥物間可產(chǎn)生交叉耐藥，此種狀況繼續(xù)下去，其后果十分嚴(yán)重。,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明影響幼年動(dòng)物骨骼發(fā)育，有潛在催崎作用。在臨床上神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)比較多見，如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)癲痛樣發(fā)作。,該類藥物有較嚴(yán)重的不良反應(yīng),目前在我國臨床應(yīng)用的此類藥物多數(shù)對G細(xì)菌、厭氧菌的作用軟弱，對G細(xì)菌雖然MIC比較理想，但因血濃度較低，所以并不優(yōu)于內(nèi)酰胺類藥物。,一些品種存在著不良的藥物相互作用，如減低茶堿的清除率，使其血藥濃度升高，如依諾沙星可升高5060，環(huán)丙沙星則為30左右，此類藥物多以原型從尿中排泄，其作用機(jī)制又影響核酸代謝，國外生態(tài)學(xué)家也擔(dān)心會(huì)對生態(tài)造成不良影響。,3. 新開發(fā)的藥物 為克服以上缺點(diǎn)，90年代以來開發(fā)了多種新藥，計(jì)有50余種，已在國外應(yīng)用，我國即將上市的有下表中諸種.,新喹諾酮類抗菌藥 中文名 英文名 開發(fā)單位 上市國家 年份 托氟沙星 Tosufloxacin 富山化學(xué) 日本 1990斯帕沙星 Sparfloxacin 大日本 日本 1993那氟沙星 Nadifloxacin 大 塚 日本 1993蘆氟沙星 Rufloxacin Mdeioianum 意大利 1992曲氟沙星 Trovafloxacin Pfither 中國 1998,新的品種主要是提高了對G+細(xì)菌及厭氧菌的抗菌活性，同時(shí)也 減少不良反應(yīng)方面作出了努力。,第四代喹諾酮類抗菌藥-gemifroxacin（SB265805，LB20304）口服320mg，半衰期長，抗菌譜廣，對G菌具有很強(qiáng)的殺菌活性，同時(shí)也保持了對G菌的抗菌活性，而且對厭氧菌、支原體、衣原體也有一定的抗菌作用。作用機(jī)制：有效地抑制細(xì)菌DNA復(fù)制并發(fā)揮殺菌效能，對金葡、肺鏈有極強(qiáng)的活性，對流感嗜血桿菌、粘膜炎莫拉氏菌、軍團(tuán)菌等也具有很強(qiáng)活性，不良反應(yīng)輕，具有較好的臨床應(yīng)用前景。,另外，近年來隨著我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，每年有上百噸 的氟喹諾酮類抗生素，撒在魚塘內(nèi)作為魚類生長和防治魚病的重要措施。這種食用動(dòng)物大量使用抗生素的現(xiàn)象已引起國內(nèi)醫(yī)藥衛(wèi)生部門和農(nóng)業(yè)部門的高度關(guān)注。據(jù)今年來國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測中心的報(bào)告，發(fā)現(xiàn)我國大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗生素在5060之間幾乎比歐美國家高十倍，而從國家醫(yī)用細(xì)菌保藏中心取出的從70年代和80年代收集到的大腸埃希菌對氟喹諾酮類抗生素都很敏感，這種現(xiàn)象是否與我國在使用動(dòng)物中大量食用氟喹諾酮類抗生素類有關(guān)，尚需進(jìn)一步作深入研究。,歐共體在1997年和1999年已分別取消了糖肽類抗生素的獸用和桿菌肽、螺旋霉素、泰洛星作為飼料添加劑。中國農(nóng)業(yè)部于1997年9月公布實(shí)施了允許作為飼料添加劑的抗生素品種及使用規(guī)定，但實(shí)際上在我國每年大約有40005000頓通過發(fā)酵工藝生產(chǎn)的抗生素的菌絲體被用作食用動(dòng)物的飼料，而在國外這些菌絲體必須被焚燒。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,1. 抗菌活性 目前應(yīng)用的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物，其抗菌活性范圍主要在于G+球菌、G球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等,除個(gè)別新的品種外，一般對G桿菌無效。以紅霉素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大病人順應(yīng)性差，臨床應(yīng)用受到限制。但此類藥物組織穿透能力極強(qiáng)，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補(bǔ)了血漿濃度不高的缺點(diǎn)；并且，細(xì)胞內(nèi)濃度大于細(xì)胞外濃度，有利于殺滅在細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原體，如軍團(tuán)菌等。,2、回顧與發(fā)展 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類用于治療呼吸系統(tǒng)等感染安全、有效的抗菌劑。14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯紅霉素（1）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中口服應(yīng)用最廣泛的品種之一，然而在胃酸的作用下紅霉素迅速降解為無活性的產(chǎn)物，使其生物利用度降低。 （2）紅霉素的降解產(chǎn)物會(huì)增強(qiáng)刺激腸胃的蠕動(dòng)導(dǎo)致胃腸不適。,在過去的20年中人們急切的研制開發(fā)增強(qiáng)對酸穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，到80年代初篩選到了第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素即半合成紅霉素衍生物，克服了對酸不穩(wěn)定的缺陷，且保持著良好的抗菌效果，在這些第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中最為成功，具有代表性的是克拉霉素（clarthomycin）和阿奇霉素。阿奇霉素改善了對流感嗜血桿菌的活性，增強(qiáng)了對軍團(tuán)菌、衣原體和彎曲桿菌的活性，目前以上二藥作為治療呼吸道感染的一線藥物，正享有在商業(yè)上的成功。,耐藥問題： 隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗生素臨床應(yīng)用的增多，細(xì)菌對其具有耐藥性也逐漸上升，在紅霉素應(yīng)用數(shù)年后（1956年）即出現(xiàn)了耐藥的葡萄球菌，之后又出現(xiàn)了耐藥的鏈球菌，直至1990年耐藥率上升至29。,細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥機(jī)制主要為靶位改變，另外某些細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶破壞大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)，近年來的研究發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)外排系統(tǒng)在細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥機(jī)制中也起了重要的作用。由于細(xì)菌對大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類和奎奴普?。ㄦ滉柮顾谺）的誘導(dǎo)耐藥作用（iMLSB），或內(nèi)在耐藥作用（cMLSB）正日益盛行，人們已努力投入以加緊開發(fā)第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素來對村這一問題，1998年第38屆ICAAC會(huì)議上，酮內(nèi)脂類抗生素中開發(fā)成功的第一種藥物HMR3647受到與會(huì)者的一致贊揚(yáng)，引起人們普遍的關(guān)注，并認(rèn)為具有突破性意義，目前正進(jìn)入第期臨床研究。,氨基糖甙類,為廣譜抗生素，為臨床用來控制G-陰性桿菌，包括綠膿桿菌及對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌感染的常用抗生素類別之一，慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星為本類主要的常用品種，鏈霉素是最早上市的氨基糖甙類抗生素，因其對一般細(xì)菌抗菌作用不強(qiáng)，耳毒性均較慶大霉素為高。,該類抗生素抗菌譜較廣，在肺組織中濃度稍高于內(nèi)酰胺類，但因其耳毒性、腎毒性使其應(yīng)用受到很大限制。另外，單獨(dú)用此藥物，細(xì)菌可在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生耐藥，臨床上多聯(lián)合應(yīng)用其他類抗生素治療嚴(yán)重的感染，因其與內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用有“協(xié)同”作用，此兩類聯(lián)合比較常用，新的氨基糖甙類力求在減低毒性的同時(shí)，增強(qiáng)對銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌的抗菌活性，尚未在我國臨床應(yīng)用的有羥丁胺卡胞那霉素（Habekacin）、異絲氨慶大霉素（Isepamicin）等。,幾種難治的耐藥菌,1、克雷伯桿菌 是臨床常見的病原體，近年來已成為醫(yī)院感染中僅次于大腸埃希菌的重要條件致病菌，尤其是隨內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，臨床上產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（extended-spectrum -lactameses,ESBLS)的克雷伯菌株日益增多，使醫(yī)院感染的治療面臨新的難題，它存在于人體的腸道、呼吸道、水與谷物等處，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時(shí)即可引起感染，臨床上以呼吸道感染最為多見。產(chǎn)生ESBLS 的肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌等由于耐藥性質(zhì)粒的橫向播散，按照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)如確認(rèn)了產(chǎn)ESBLS菌株，不管體外藥敏結(jié)果如何，對所有青霉素類、頭孢菌素類（第一四代）和氨曲南均報(bào)告耐藥，目前認(rèn)為，碳青酶烯類（亞胺培南等）是治療產(chǎn)ESBLS 菌感染的首選藥物，復(fù)合制劑可根據(jù)實(shí)驗(yàn)室藥敏情況使用，但必須適當(dāng)加大劑量。革蘭陰性菌產(chǎn)ESBLS耐藥菌株常表現(xiàn)在多重耐藥性，不僅給臨床抗菌治療帶來極大困難，而且可造成嚴(yán)重的醫(yī)院感染和流行。,2、嗜麥芽窄食單胞菌一種條件致病菌，呼吸道感染發(fā)生率有上升趨勢，尤其在老年、慢性、危重、免疫力受損的病人以及院內(nèi)的監(jiān)護(hù)病房中更為突出，已成為醫(yī)院感染的重要致病原之一，他是一種非發(fā)酵的Gr(-)的桿菌。1960年命名為嗜麥芽假單胞菌，1995年更名為嗜麥芽窄食單胞菌，其外膜的低滲透性是造成多種抗菌藥物天然耐藥的原因之一。對多種內(nèi)酰胺類抗生素耐藥是由于此菌產(chǎn)生青霉素酶、頭孢菌素酶及含鋅離子的內(nèi)酰胺類酶所致，還可以水解超廣譜抗生素亞胺培南。隨著內(nèi)酰胺酶抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥菌迅速蔓延。金屬內(nèi)酰胺酶類型和數(shù)量不斷增多，嚴(yán)重影響了這一類優(yōu)異抗生素的療效。金屬型（B型） 內(nèi)酰胺酶由于其獨(dú)特的作用機(jī)制幾乎能水解現(xiàn)有的各類內(nèi)酰胺抗生素，沒有相應(yīng)的抑制劑投入應(yīng)用，對其進(jìn)一步深入研究并開發(fā)出高效的金屬酶抑制劑是今后一個(gè)重要的方向。,金屬內(nèi)酰胺酶的種類與特性,3、銅綠假單胞菌 綠假單胞菌是一種臨床上最常見的引起嚴(yán)重院內(nèi)獲得性感染條件致病菌。由銅綠假單胞菌引起的醫(yī)院內(nèi)感染高達(dá)30以上，而呼吸道感染率更高，居病原菌之首。隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌的耐藥性變得越來越嚴(yán)重，使得治療銅綠假單胞菌感染十分困難。由于銅綠假單胞具有比較特殊的細(xì)胞壁和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，對許多- 內(nèi)酰胺類抗生素存在固有耐藥。耐藥機(jī)制：1、產(chǎn)生抗生素滅活酶或抗生素修飾酶，如產(chǎn)生- 內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷鈍化酶等。2、改變抗菌藥物作用的靶位，從而逃避抗菌藥物的抗菌作用，如青霉素結(jié)合蛋白 （PBPs）和DNA促旋酶等結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。3、膜屏障與主動(dòng)外排，限制藥物到達(dá)其作用靶位。4、形成生物膜（Biofilm），是細(xì)菌在生長過程中為了適應(yīng)生存環(huán)境而形成的一種與游走細(xì)胞相對應(yīng)的存在形式，具有較強(qiáng)的耐藥性和抵御機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力。銅綠假單胞菌可以產(chǎn)超廣譜- 內(nèi)酰胺酶，并都能表達(dá)由染色體介導(dǎo)的AmpC酶。,4、不動(dòng)桿菌不動(dòng)桿菌（Acinetobater spp）是院內(nèi)感染的重要致病菌，屬機(jī)會(huì)致病菌。它廣泛分布在自然界、人體表面及體內(nèi)，是唯一能在人類皮膚表面生存的革蘭氏陰性桿菌。不動(dòng)桿菌在醫(yī)院環(huán)境中可長期存在，特別是機(jī)體抵抗力下降或免疫功能受損時(shí)，更易出現(xiàn)相關(guān)的院內(nèi)感染。在某些地方不動(dòng)桿菌的感染甚至已超過了銅綠假單胞菌。法國某醫(yī)院ICU一年內(nèi)分離出的1018株細(xì)菌中，不動(dòng)桿菌占15.2，銅綠假單胞菌占8.3。臨床上多重耐藥不動(dòng)桿菌感染死亡率高，治療棘手。不動(dòng)桿菌無處不在，環(huán)境的污染在不動(dòng)桿菌的爆發(fā)流行中有重要意義。 目前大多數(shù)不動(dòng)桿菌具有多重耐藥性。1998年12月，全球首次報(bào)道多重耐藥的不動(dòng)桿菌在英國伯明翰某醫(yī)院ICU病房第一次分離到。,耐藥機(jī)制主要包括質(zhì)粒介導(dǎo)及染色體介導(dǎo)1） 滅活酶的產(chǎn)生2） 青霉素結(jié)合蛋白的改變3） 細(xì)胞膜通透性的改變,預(yù)防和治療1） 找出感染的源頭。2） 建立合理的抗生素使用策略，根據(jù)細(xì)菌耐藥性的變遷，有計(jì)劃的將抗菌藥物 分期分批交替使用。3） 合理使用碳青霉烯類抗生素，避免藥物的過度使用。4）使