制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求

制劑注冊申請對所附原料藥生產(chǎn)工藝資料的要求,2,第一部分：前言第二部分：新藥申請的要求第三部分：臨床研究申報（IND）的要求,目 錄,3,一、前言,對象：為了給新藥所有人（或機(jī)構(gòu)）/申報人（或機(jī)構(gòu)）提供評審機(jī)構(gòu)可接受的相關(guān)規(guī)程而制定的，該規(guī)程滿足提供足夠的有關(guān)新原料藥生產(chǎn)和質(zhì)量控制的信息從而符合評審機(jī)構(gòu)的相關(guān)規(guī)定。適用范圍：該指南適用于由化學(xué)合成、發(fā)酵工藝或者從天然資源中分離（和天然來源的制品）等方法制備的原料藥；不包括通過重組DNA合成（生物技術(shù)方法）方法制備生產(chǎn)的原料藥。特點(diǎn)：本指南不是強(qiáng)制性的要求，但它提供的是以評審機(jī)構(gòu)可接受的方法以滿足其規(guī)范要求的指南。,4,一、前言,原料藥的生產(chǎn)，無論是經(jīng)由化學(xué)合成、發(fā)酵、或者分離方式，通常都是起始于相對不純的或者商品級（即不是藥用級別的）的原料。工藝中隨后的步驟包括中間體（經(jīng)適當(dāng)鑒定和純化）的制備和轉(zhuǎn)化，最終生產(chǎn)出新的原料藥。原料藥的質(zhì)量和純度不能單獨(dú)的由生產(chǎn)線終端檢驗來保證，同時還要依靠對生產(chǎn)和合成工藝適當(dāng)?shù)目刂啤＿@樣，適當(dāng)?shù)目刂坪捅３肿畹退降碾s質(zhì)含量需要確保以下幾方面： （a） 起始原料、反應(yīng)物、和試劑的適當(dāng)質(zhì)量和純度； （b） 對中間體工藝過程控制方法的建立和應(yīng)用； （c） 與已經(jīng)驗證的工藝過程的一致性； （d） 對新的原料藥最終（放行）的質(zhì)量控制檢測的足夠性。,5,二、新藥申請的要求,1、理化性質(zhì)1.1 特性：名稱（通用名稱，化學(xué)名，代碼）；性狀描述（外觀、顏色、物理狀態(tài)）；分子式和分子量；結(jié)構(gòu)式（如果適用包括離子狀態(tài)）；立體化學(xué)（確認(rèn)各手性中心，順反異構(gòu)體，等等）；對映異構(gòu)體或者固態(tài)形式比例（例如，針對外消旋體和確定的同分異構(gòu)體或者對映異構(gòu)體或者不同固態(tài)形式的混合物）；溶解性（水溶劑和非水溶劑）分配系數(shù)；溶液的pH 值；電離常數(shù)；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；折光率；比重。1.2 結(jié)構(gòu)：元素分析；質(zhì)譜分析（MS）；核磁共振波譜（NMR），紫外光譜（UV）、紅外光譜（IR）；分子量確定；立體化學(xué)和立體構(gòu)型或構(gòu)象分析（例如光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體）；X射線分析；降解分析（例如，氨基酸測序和/或分析）；色譜行為；其他檢測（例如，官能團(tuán)分析，衍生作用，復(fù)合物形成）。,6,2、穩(wěn)定性 藥物及其制劑的穩(wěn)定性是評價它們經(jīng)一定時間后質(zhì)量變化的一種性質(zhì)，有物理穩(wěn)定性、微生物穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性三個方面。 物理穩(wěn)定性是指藥品因物理變化而引起的穩(wěn)定性改變，如片劑的硬度、崩解度的改變，包衣畸形成或脫落；混懸劑的疏松性、粒度的改變；乳劑的乳析、破乳；軟膏劑的分層等，者能使藥劑的質(zhì)量不符醫(yī)療使用。 微生物穩(wěn)定性是指因細(xì)菌霉菌等微生物使藥品變質(zhì)而引起穩(wěn)定性的改變。 化學(xué)穩(wěn)定性是指藥物因受外界因素的影響或與制劑中其它組分等發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而引起穩(wěn)定性改變，主要的化學(xué)變化有氧化、水解、還原、光解等。如維生素、腎上腺素等受空氣中氧的影響引起分解；阿司匹林在貯存過程中遇濕氣生成刺激性大的水楊酸；四環(huán)素因生產(chǎn)或貯存不當(dāng)降解生成多種有毒雜質(zhì)，有差向四環(huán)素、脫水四環(huán)素等；抗抑郁藥鹽酸普羅替林遇光生成環(huán)氧化物，引起強(qiáng)烈的皮膚光毒作用等。,二、新藥申請的要求,7,3. 生產(chǎn)廠名稱和地址 相關(guān)法規(guī)要求申請包括生產(chǎn)廠的名稱和地址。每個地點(diǎn)應(yīng)該確認(rèn)到街道地址，城市和州，以及適用時提供樓號。如果與生產(chǎn)相關(guān)的建筑物多于1 個，提交的資料應(yīng)該標(biāo)明每一建筑物分別進(jìn)行哪一部分的操作。,二、新藥申請的要求,8,二、新藥申請的要求,4. 原料藥的生產(chǎn) 要求給出具體合成路線和/或生產(chǎn)工藝有兩個原因。第一，特定的合成路線 一般而言與一系列雜質(zhì)（實際的和潛在的）以及特定的固態(tài)形式相關(guān)。雜質(zhì)可能有明顯的臨床或者毒理學(xué)效應(yīng)。這里應(yīng)該指明（即使是外消旋化合物） 對映異構(gòu)體亦可能被考慮為雜質(zhì)。對合成工藝恰當(dāng)?shù)目刂瓶梢员O(jiān)測生產(chǎn)過程中和最終原料藥的雜質(zhì)水平。當(dāng)合成工藝發(fā)生變化或準(zhǔn)備發(fā)生變化，可能導(dǎo)致不同比例的雜質(zhì)甚至是不同類別的雜質(zhì)，所以監(jiān)控檢測可能也需要相應(yīng)調(diào)整。 第二、了解合成路線對支持已確定的化合物結(jié)構(gòu)可提供附加的證據(jù)。如何從起始原料和試劑合成最終原料藥分子，以及合成步驟中進(jìn)行轉(zhuǎn)化的描述，可支持推導(dǎo)結(jié)構(gòu)的分析信息。,9,二、新藥申請的要求,4.1 原料控制4.1.1 起始原料4.1.1.1 定義： （a） 起始原料是作為重要的結(jié)構(gòu)元素構(gòu)成新的原料藥的一部分; （b） 起始原料可以從商業(yè)渠道獲得; （c） 化學(xué)文獻(xiàn)（參見術(shù)語表）廣泛涵蓋起始原料的全稱，化學(xué)結(jié)構(gòu)，化學(xué) 和物理特征和性質(zhì)，以及雜質(zhì)分布; （d） 起始原料可通過普通的已知工藝過程獲得（這主要適于自植物和動物 提取的起始原料和半合成的抗生素）。4.1.1.2 起始原料的控制方法 （1）所有起始原料應(yīng)列表顯示。 （2）應(yīng)提供所有起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試方法以判定其結(jié)構(gòu)、質(zhì)量和純度。 （3）應(yīng)該進(jìn)行特定的結(jié)構(gòu)鑒定以及包含雜質(zhì)限量的含量測定。 （4）當(dāng)起始原料中的雜質(zhì)可能被帶入原料藥時（例如，芳香族化合物的位置異構(gòu)體），應(yīng)該提供純度檔案（例如，對雜質(zhì)定量/鑒定的色譜圖）。,10,二、新藥申請的要求,4.1.2 試劑、溶劑和輔助材料的控制 （1）所用的試劑、溶劑和輔助材料應(yīng)該列表顯示。 （2）應(yīng)該說明每一材料的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法，并且/或者提供相關(guān)的質(zhì)量聲明。 （3）申請者應(yīng)該描述所進(jìn)行的特殊的結(jié)構(gòu)鑒定試驗。 （4）無論是供應(yīng)商或者是申請者，進(jìn)行附加試驗的程度應(yīng)該根據(jù)該化合物在合成中的作用決定。,11,二、新藥申請的要求,4.2 合成的原料藥 申請者應(yīng)該提供合成的完全信息，從起始原料到批量制備新的原料藥。具體 描述應(yīng)該包括合成工藝的流程圖和每一合成步驟的說明。4.2.1 合成工藝的流程圖 （1） 反應(yīng)物（例如，起始原料和中間體，以及引入到結(jié)構(gòu)中的其他分子）和成品的化學(xué)結(jié)構(gòu)； （2） 如果有立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，提供立體化學(xué)構(gòu)型； （3） 中間體（不需分離的或者需要分離的）； （4） 溶劑、催化劑和試劑。,12,二、新藥申請的要求,4.2.2 合成工藝的描述 （1） 工藝合成中用到的典型的設(shè)備； （2） 反應(yīng)物（起始原料或者合成步驟中的中間體，注明化學(xué)名稱和用量）； （3） 溶劑、催化劑和試劑（化學(xué)名稱和用量）； （4） 反應(yīng)條件（溫度、pH 值、時間、壓力，等等）； （5） 如果需要，監(jiān)測合成反應(yīng)完成所進(jìn)行的測試； （6） 后處理和分離的程序； （7） 如果需要，列出原料藥和中間體的純化過程； （8） 收率范圍（粗品和/或純品；重量和百分比）。,13,二、新藥申請的要求,4.2.3 原料藥的純化 應(yīng)該詳細(xì)描述新原料藥粗品純化過程和從最終反應(yīng)步驟混合物的分離情況。 其中應(yīng)該包括以下內(nèi)容：（1） 粗制品的收率范圍；（2） 任何用于確定粗制品純度的檢測；（3） 具體描述分離和純化過程（例如，對于重結(jié)晶：使用的溶劑，與粗制品相關(guān)的溶劑數(shù)量，是否進(jìn)行溶劑的熱過濾，是否使用了脫色劑，冷卻速度和最終的溫度，母液的使用和再使用，是否從母液中進(jìn)行二次回收結(jié)晶）；（4） 可供替代選擇的純化工藝；（5） 純化產(chǎn)品的收率范圍（重量和百分比）；（6） 表明純化工藝提高純度的有關(guān)證據(jù)，諸如純化前后的色譜法對比。,14,二、新藥申請的要求,4.2.4 合成工藝的變更 （1）合成路線發(fā)生變化，例如，反應(yīng)和/或中間體與NDA 已批準(zhǔn)的不一致，應(yīng)該提供每種合成路線制備的原料藥的比較分析數(shù)據(jù)； （2）用于原料藥最終結(jié)晶的溶劑發(fā)生變化，應(yīng)該檢查原料藥有關(guān)晶形和溶劑化物的變化，其他反應(yīng)步驟或純化步驟中溶劑的改變也需要補(bǔ)充申請。補(bǔ)充申請應(yīng)該包括這些變更可以提供相同質(zhì)量的原料（最終化合物或中間體）的證據(jù)，但不需要考慮晶形。 （3）如果申請人希望縮短N(yùn)DA 批準(zhǔn)的合成工藝，或者通過重新定義起始原料開發(fā)一種新的合成方法以便在后面的合成工藝中可以使用一種商品化合物，那么一個批準(zhǔn)的補(bǔ)充申請也是必需的。,15,二、新藥申請的要求,當(dāng)合成工藝發(fā)生變更時，根據(jù)審閱引用文獻(xiàn)（應(yīng)該提供復(fù)印件）的滿意度，也許會需要更多關(guān)于起始原料特征和純度方面的信息。 （1）對于期刊文章中引用的化合物，已經(jīng)出版的有關(guān)原料的詳細(xì)材料（即有關(guān)雜質(zhì)測定的附加信息）可以滿足要求。對于在專利中描述的化合物，通常需要完全的特征和純度分析方面完整的信息。為確定每一種新來源或者新供應(yīng)商所提供的起始原料的質(zhì)量，所用到的分析測試方法應(yīng)該予以描述。常規(guī)的實驗方案即可能是適用的。 （2）申請人應(yīng)通過直接對比說明（即通過分析并使用試驗）該化合物與用于制備臨床試驗用新藥的同一化合物是等效的，對于該化合物進(jìn)行驗收檢測及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是足夠。使用試驗至少應(yīng)該是中試規(guī)模的（即大于實驗室規(guī)模）。 （3）申請人應(yīng)承諾提供使用新原料生產(chǎn)的前三批生產(chǎn)規(guī)模批號的完整測試結(jié)果。該檢驗測試在廣度和深度上應(yīng)等同于對新的參比標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行的測試。,16,二、新藥申請的要求,4.3參比標(biāo)準(zhǔn)品 原始申報文件應(yīng)該包括關(guān)于所應(yīng)用到的任何參比標(biāo)準(zhǔn)品的制備過程描述，包括純化步驟的說明。4.4原位產(chǎn)品 當(dāng)原料藥合成和最終藥用產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)生于同一操作過程時，通常是在溶液中，即形成原位產(chǎn)品。舉例如下：氫氧化鋰和檸檬酸進(jìn)行原位反應(yīng)制備的檸檬酸 鋰糖漿，及利多卡因堿溶液和鹽酸反應(yīng)制備鹽酸利多卡因。 （1）對于原位產(chǎn)品制備的描述應(yīng)該按照其他合成步驟來處理； （2）盡管無需要提供純化過程和收率范圍，可顯示目標(biāo)產(chǎn)品成功合成的相關(guān)信息仍是必需的。,17,二、新藥申請的要求,4.5 微囊化 微囊化是將小的、分散的固體物質(zhì)、液滴或者氣體完全的封裝在一個完整的 薄膜中的過程。膠囊薄膜的功能是保護(hù)包裹在內(nèi)的物質(zhì)和/或控制膠囊內(nèi)外物質(zhì)穿過薄膜的流動情況。薄膜可能含有惰性的多聚體材料（例如，乙基纖維素，明膠，聚乙烯醇，等等）。根據(jù)所要產(chǎn)品的特征，可以選擇各種不同的薄膜厚度。微膠囊可以單粒形式組成或者以顆粒簇的形式存在。 微囊化原料藥的生產(chǎn)被認(rèn)為是原料藥本身合成工藝或制備過程的延伸。因此，像其他步驟一樣，應(yīng)該提交完整的過程描述。另外，在微囊化原料藥制備與處理過程中的任何特殊方法或者注意事項均應(yīng)予以說明。,18,二、新藥申請的要求,5. 過程控制 5.1中間體和過程質(zhì)量控制 相關(guān)法規(guī)要求選擇合成過程中的一些中間環(huán)節(jié)進(jìn)行控制（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測）， 以確保合成和純化過程可以順利進(jìn)行，并保證經(jīng)測試的中間體適于隨后進(jìn)行的合成反應(yīng)。 （1）在整個合成工藝的研發(fā)和驗證過程中，申請者可以根據(jù)對整個合成工藝的開發(fā)和確認(rèn)的經(jīng)驗，自行確定對哪些中間體或加工環(huán)節(jié)進(jìn)行檢測及進(jìn)行哪些項目的檢測。 （2）應(yīng)該解釋選擇控制點(diǎn)和中間體的依據(jù)，并且說明對合成工藝控制的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法對合成過程的控制是充分的。應(yīng)當(dāng)依據(jù)相關(guān)控制點(diǎn)（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法）來提供控制參數(shù)范圍的書面描述。,19,二、新藥申請的要求,（3）過程控制的目的 （a） 證明已經(jīng)獲得想要的產(chǎn)品； （b） 確定一個關(guān)鍵物理性質(zhì)（例如熔點(diǎn)，旋光度，等等）； （c） 確定中間體的純度/雜質(zhì)情況； （d） 確定收率是限定在正常操作范圍內(nèi)。,20,二、新藥申請的要求,5.1.1樞紐中間體 樞紐中間體是可由若干種不同合成路線（或者發(fā)酵工藝）制備的一種中間體。 對任何樞紐中間體均應(yīng)給予足夠詳細(xì)的描述（即經(jīng)仔細(xì)鑒定），并且作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試的一部分需要對其進(jìn)行嚴(yán)格的檢測，包括完整的色譜檢測以免忽略由不同合成方法引入的雜質(zhì)。5.1.2關(guān)鍵中間體 關(guān)鍵中間體是指對于結(jié)構(gòu)/活性（原料藥的藥理和/或生理活性）所必須的主要分子特征，通常包括適當(dāng)?shù)牧Ⅲw化學(xué)結(jié)構(gòu)，首先被引入到結(jié)構(gòu)中的中間體。關(guān)鍵中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該足夠確保其分子結(jié)構(gòu)滿足構(gòu)造最終產(chǎn)品的需要和所需純度水平的需要。5.1.3最終中間體 最終中間體顧名思義是新原料藥合成反應(yīng)之前最后一個合成的化合物。生成原料藥的最終步驟必須包括共價鍵的形成。對最終中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試應(yīng)該幾乎同新原料藥本身一樣全面和嚴(yán)格，因為這是在最后一步反應(yīng)前監(jiān)控純度和雜質(zhì)的最后機(jī)會。,21,二、新藥申請的要求,5.2 再處理 不符合過程控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體可以使用與NDA 中描述的純化工藝相同的純化過程對其進(jìn)行進(jìn)一步的純化。如使用不同的純化方法，所獲得的產(chǎn)品應(yīng)重新經(jīng)過相同的最終工藝處理和與第一次純化相同的測試。 （1）如對母液進(jìn)行處理和進(jìn)行二次結(jié)晶回收，應(yīng)該建立過程控制方法并對其進(jìn)行描述。盡管重復(fù)使用母液和回收第二批晶體可能是普通/常規(guī)的操作，并可被現(xiàn)行GMP 規(guī)范所接受，但它并不是一定會被接受的（即當(dāng)雜質(zhì)水平增高的時候），廣泛的循環(huán)使用母液或者重復(fù)回收多次結(jié)晶的產(chǎn)品并不受到鼓勵。 （2）對于不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥，應(yīng)該在NDA 中制定典型和常見的再處理方法，通常是使用同樣最終溶劑進(jìn)行一次或者多次重結(jié)晶。這種情況下不需要進(jìn)行額外的分析檢查。,22,二、新藥申請的要求,（3）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的單批次原料藥可以先通過適宜的方法進(jìn)行純化，然后再使用NDA 的純化工藝進(jìn)行再處理。對最終純化步驟依此過程再處理的原料藥而言，其質(zhì)量應(yīng)與從該步驟正常工藝獲得的原料藥一致。 （4）對于一些類型的批量原料藥的補(bǔ)救處理也可以用（3）中的模式進(jìn)行（例如累積的未使用的分析用樣品，某些批次未使用的部分，客戶退回的批號）。 這些重新處理的原料藥批次產(chǎn)品應(yīng)該進(jìn)行附加分析檢測，就像前面所提及的（即，因工藝條件細(xì)小偏離制備的原料藥）。重新處理的操作及其原因均應(yīng)被記錄下來。為了可以利用不合格批次而進(jìn)行混批，但卻沒有隨后的適宜工序進(jìn)行純化并按照NDA 最終純化工藝進(jìn)行處理，根據(jù)本指南是不允許的。,23,二、新藥申請的要求,6. 原料藥質(zhì)量控制 相關(guān)法規(guī)要求制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析測試方法（即對新原料藥的放行質(zhì)量控制）以確?？梢垣@得正確的及具有適當(dāng)活度，質(zhì)量，和純度的原料藥，并保證批次之間的穩(wěn)定一致性。應(yīng)該提交下列信息來規(guī)定這些標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范和檢測方法： 5.1抽樣 應(yīng)該描述抽樣計劃，提供計劃制定的依據(jù)；應(yīng)該滿足適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)考慮。 5.2 放行控制 5.2.1外觀/性狀 5.2.2物理性質(zhì)（例如，熔點(diǎn)，旋光度，折光系數(shù)，晶型， 粒度） 對具有手性中心或其他構(gòu)形要求的原料藥，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法應(yīng)該確保產(chǎn)品具有治療活性所要求的構(gòu)型。 若已知新原料藥的固態(tài)性質(zhì)（諸如多晶態(tài)現(xiàn)象或者粒度）可以影響其生理或藥理活性（即藥物的生物有效性），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和試驗方法應(yīng)該對這些特征提供適當(dāng)?shù)南薅纫螅o論是單一形態(tài)還是混合物）。,24,二、新藥申請的要求,5.2.3 專屬的鑒別試驗（IR,NMR, MS) 專屬的鑒別試驗應(yīng)該能夠?qū)⑿碌脑纤帍钠渌嚓P(guān)化合物中區(qū)分出來。如果只進(jìn)行一項專屬性鑒別試驗，那么紅外光譜（KBr 壓片）應(yīng)為首選。5.2.4 雜質(zhì)譜與限度 即起始原料和中間體，副產(chǎn)物，降解產(chǎn)物，溶劑和其他雜質(zhì)的檢測、鑒定和定量方法，以及對這些雜質(zhì)建議和推薦的限度要求。對雜質(zhì)不應(yīng)該只做檢測和定量，還應(yīng)在可能的條件下盡量做結(jié)構(gòu)及其它鑒定。在開發(fā)和驗證分析測試方法時應(yīng)該考慮以下方面： （1） 方法可以檢測和區(qū)分雜質(zhì)的能力（即方法的靈敏度和特異性）； （2） 定量和相應(yīng)的線性； （3） 雜質(zhì)的性質(zhì)（例如，起始原料，中間體，降解產(chǎn)物）； （4） 分類（例如，主要或者次要，有毒性的，已知的或者未知的）； （5） 分離，純化和結(jié)構(gòu)確證（即，鑒定和特征），需要時應(yīng)包括用于比較的標(biāo)準(zhǔn)品的制備。 申請資料中的雜質(zhì)部分應(yīng)該包括以上全部主要考慮的關(guān)鍵點(diǎn)。,25,二、新藥申請的要求,5.2.5 含量測定 原則：含量測定方法應(yīng)是專屬性的，盡可能使用相同的方法檢測原料藥的含量和雜質(zhì)。 微囊化的化合物還應(yīng)該對粒度和溶出度進(jìn)行測定。一般作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試方法的一部分但上面沒有列出的還有： （1） 水分或者干燥失重； （2） 熾灼殘渣； （3） 殘留溶劑； （4） 重金屬。,26,二、新藥申請的要求,5.3 參比標(biāo)準(zhǔn)品 參比標(biāo)準(zhǔn)品可以定義為可能獲得的最純的原料藥，通過獨(dú)立合成路線制備或者通過對現(xiàn)有產(chǎn)品的（進(jìn)一步）純化得到，并經(jīng)多方面分析測試所驗證。其通常用于結(jié)構(gòu)確證工作。參比標(biāo)準(zhǔn)品由申請人保留，作為校正工作用對照品的基準(zhǔn)物。 工作用對照品被定義為用于臨床產(chǎn)品或者批量生產(chǎn)的原料藥和/或制劑常規(guī)分析的具有已知純度的對照原料。 用于記錄證明參比標(biāo)準(zhǔn)品適用性的分析測試，通常比批次產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)測試要求更全面。可能的話，其分析測試應(yīng)包括元素分析；多種色譜方法（例如，薄層色譜法（TLC，和HPTLC），高壓液相色譜法（HPLC），氣液色譜法（GLC），親和色譜法，分子排阻色譜法）；紅外光譜（IR）和紫外光譜（UV），核磁共振波譜法（NMR；通常是1H-NMR 氫譜和13C-NMR 碳譜）；質(zhì)譜（MS）；比旋度（也可能是旋光色散法（ORD）和圓二色譜法）；X-射線衍射晶體分析法；相溶解度分析；熱力學(xué)分析（例如示差掃描量熱法（DSC），差示熱分析法（DTA）和熱重分析法（TGA）；各種放射性免疫測定法（RIA）；電泳；生物含量測定法。,27,二、新藥申請的要求,6.原料藥的固態(tài)形式：與生物利用度的關(guān)系 申請人應(yīng)該提供如何及為何會得出以下結(jié)論： （a） 按照NDA 的說明，原料藥生產(chǎn)和儲藏時不會發(fā)生固態(tài)形式的變化；或者 （b） 不同形態(tài)的發(fā)生不會產(chǎn)生生物利用度問題；或者 （c） 多晶形，溶劑化，或者粒度對生物利用度有重要影響。 6.1 多晶現(xiàn)象 由于晶格中分子排列的不同，一些原料藥以若干種不同晶體形式存在（多晶型），并由此表現(xiàn)出物理性質(zhì)方面明顯的差異。相同的原料藥還可能以非晶形（無定形）形式存在。不同晶形的差異主要是在熱力學(xué)能量上的差異，而不是組成成分的不同。影響多晶現(xiàn)象（或者溶劑化）的關(guān)鍵因素之一是對合成工藝中最終溶劑和分離條件的選擇。,28,二、新藥申請的要求,多晶態(tài)現(xiàn)象的確定 （1） 熔點(diǎn)（包括加熱過程的顯微鏡觀察）； （2） 紅外光譜（非溶液狀態(tài)）； （3） X-射線粉末衍射； （4） 熱力學(xué)分析方法（例如，示差掃描量熱法（DSC），差熱分析法（DTA），熱重分析法（TGA）； （5） 拉曼光譜； （6） 相對特征溶出速率； （7） 掃描電子顯微鏡檢查（SEM）。,29,二、新藥申請的要求,6.2 溶劑化物（包括水合物） 用于原料藥的生產(chǎn)和/或儲藏的條件可能導(dǎo)致產(chǎn)生或形成溶劑化或者水合的原料藥。干燥失重（LOD）或者卡爾費(fèi)休氏滴定法（針對水合物）是最直接的評估方法。6.3粒徑（和表面積） 原料藥的粒度分布和表面積可以影響制劑產(chǎn)品的溶出度和生物利用度。因此，申請人可以采取一定措施改變粒度/表面積以得到具有更好特性的原料藥。 對于水溶性較低的原料藥（例如每毫升水溶解量低于5 毫克），典型的最初粒度分布和經(jīng)加工改變后的粒度分布均應(yīng)該列出（最好是用圖解表示），并標(biāo)明檢測限度。同時亦應(yīng)提供原料藥粒度對制劑溶出度的影響。若原料藥的粒度/表面積與制劑的生物利用度相關(guān)，則應(yīng)描述用于改變粒度/表面積的生產(chǎn)工藝以及用于檢驗的方法，并建立適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試過程。,30,三、臨床研究申報（IND）的要求,1、新化學(xué)實體1.1 期臨床和期臨床1.1.1 理化性質(zhì) （1）對新原料藥（NDS）物理和化學(xué)特性的描述應(yīng)該包括：外觀，溶解特性，pH/pK，熔點(diǎn)，比重，旋光度，折光率，以及分子量。 （2）若新原料藥具有非對稱的結(jié)構(gòu)（例如含有一個或者多個手性中心，或者具有順-反或其它類型異構(gòu)體），理想狀態(tài)下申請人應(yīng)該（在提交NDA 之前）要么將NDS的各種可能的立體異構(gòu)體分離出來，要么將他們單獨(dú)合成出來。 （3）應(yīng)該詳細(xì)提供每種立體異構(gòu)體的物理/化學(xué)信息，或這些信息可被要求提供?？赡苄枰獙我涣Ⅲw異構(gòu)體的藥理學(xué)和毒理學(xué)特性（和/或安全性以及有效性）進(jìn)行研究。 （4）應(yīng)該建立適宜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和測試方法對用于毒理學(xué)和/或臨床研究的原料藥批次產(chǎn)品的混合物比例（例如，對映異構(gòu)體的比例，和/或固態(tài)形式的比例）進(jìn)行控制。,31,三、臨床研究申報（IND）的要求,1.1.2 新原料藥（NDS）的生產(chǎn) 關(guān)于NDS（包括抗生素）制備的描述應(yīng)該包括合成、分離和/或提取，以及純化。一般情況下應(yīng)該給出流程圖（列出結(jié)構(gòu)式、試劑以及催化劑）和對制備過程的書面描述（如沒有更大規(guī)模的經(jīng)驗，實驗室規(guī)模/小試規(guī)模即可）。應(yīng)該提供相關(guān)科學(xué)出版物或者專利。如合成路線發(fā)生明顯變化，或合成規(guī)模有較大變化（就像從小試規(guī)模變?yōu)橹性囈?guī)模），則應(yīng)相應(yīng)地更新IND（工藝路線變更以修正案形式，其它變化以年報形式）。1.1.3 分析方法 NDS 的分析方法應(yīng)該包括至少一種結(jié)構(gòu)鑒定試驗，一種或多種雜質(zhì)檢驗（建議用色譜類方法），和一個含量測定方法。在這一階段，任何限度的設(shè)定都被認(rèn)為是臨時的。 參比標(biāo)準(zhǔn)品結(jié)構(gòu)的闡明應(yīng)用在這一階段盡可能完善的程度表述。,32,三、臨床研究申報（IND）的要求,1.2 期臨床 1.2.1新原料藥的生產(chǎn) 在此研發(fā)階段后期，新原料