心源性卒中的抗栓治療

1,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical UniversityThe Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,課程標(biāo)題,心源性卒中的抗栓治療,2,缺血性卒中的病因分布,3,不穩(wěn)定性心絞痛心肌梗死缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重下肢缺血心血管死亡,動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成,血栓形成,動(dòng)脈粥樣斑塊白色血栓紅色血栓血管事件,聯(lián)合抗栓的概念,聯(lián)合抗栓,雙抗,4,抗白色血栓,抗紅色血栓,阿司匹林,氯吡格雷,5,常 用 的 抗 栓 藥 物,抗血小板,抗 凝,動(dòng)脈血栓和靜脈血栓的差別,7,凝血因子,因子I： 纖維蛋白原因子II： 凝血酶原因子III： 組織因子因子IV： 鈣因子(Ca2+)因子V： 促凝血球蛋白原，因子VII： 促凝血酶原激酶原，輔助促凝血酶激酶因子VIII：抗血友病 因子A （AHFA)血小板輔助因子I，因子IX： 抗血友病因 子B (AHF B)，因子X： 自體凝血酶原C因子XI： 抗血友病球蛋白C因子XII： 表面因子因子XIII：血纖維穩(wěn)定因子,8,內(nèi)源 外源 a 組織凝血活酶 + a 血小板活化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纖維蛋白原 纖維蛋白a 纖維蛋白網(wǎng),Ca2+,Ca2+,Ca2+,紅色血栓形成過(guò)程,凝血常規(guī),9,PT的臨床意義,PT的過(guò)程中需要、等凝血因子的參與，而、因子在肝臟合成，需維生素K參與。當(dāng)肝功能損害或使用維生素K拮抗劑時(shí)可導(dǎo)致PT延長(zhǎng)。血液呈高凝狀態(tài)時(shí)、心梗、腦血栓形成時(shí)PT縮短。,10,INR(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值),11,國(guó)際敏感度指標(biāo),凝血酶時(shí)間（ thrombin time ，TT）,TT是指在血漿中加入標(biāo)準(zhǔn)化的凝血酶原后血液凝固的時(shí)間。延長(zhǎng)見于：肝素或類肝素物質(zhì)增多、血漿抗凝血酶 （AT-）活性增高、凝血酶抑制劑的應(yīng)用。,12,活化部分凝血活酶時(shí)間（ activated partial thromboplastin time APTT）,反映血漿中凝血因子、水平，是內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的篩選試驗(yàn)。常用APTT對(duì)肝素抗凝治療進(jìn)行監(jiān)控。延長(zhǎng)見于： a、凝血因子、缺乏 b、凝血因子、及纖維蛋白原減少 c、有肝素等抗凝物質(zhì)存在 d、纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多. e、DIC。,13,14,內(nèi)源 外源 a 組織凝血活酶 + a 血小板活化聚集 a a 凝血酶原 凝血酶a a 纖維蛋白原 纖維蛋白a 纖維蛋白網(wǎng),Ca2+,Ca2+,Ca2+,APTT,PT,TT,中國(guó)房顫患者人數(shù)高達(dá)800萬(wàn),胡大一,等.中華全科醫(yī)師雜志. 2006;5(1):5-7.J Epidemiol 2008; 18(5):209-216,15,中國(guó)非瓣膜性房顫患者卒中的患病率隨年齡而增高,years,0,5,10,15,20,25,Prevalence (%),30,40,4049,6069,50-59,7079,80,HU D, et al. Chin J Intern Med, 2003; 42: 157-161,應(yīng)用抗凝藥的多中心研究,17,CHA2DS2-VASc評(píng)分辦法,18,HAS-BLED評(píng)分方法,19,引自2011年ESC房顫登記研究（RELY-AF）的初步結(jié)果,在中國(guó)，CHADS22 的患者中，僅10服用了口服抗凝藥，低于非洲與印度,*,*,*,*,*,*,*與北美比較:P0.005,21,中國(guó)的INR達(dá)標(biāo)率低，50患者的INR不到2.0,華法林的治療窗狹窄,ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257354 & Eur Heart J 2006;27:19792030,22,華法林臨床應(yīng)用的局限性,對(duì)新藥的需求,24,達(dá)比加群阿加曲班利伐沙班阿派沙班,25,幾種抗凝藥作用靶點(diǎn),低分子肝素,華法林,阿加曲班,達(dá)比加群,維生素K-凝血因子,抗凝血因子a !, 抗凝血因子a !,可逆性凝血因子抑制劑,可逆性凝血因子抑制劑,26,幾種抗凝藥半衰期,低分子肝素,華法林,阿加曲班,達(dá)比加群,2060小時(shí),36小時(shí),3951分鐘,1217小時(shí),RE-LY 研究奠定了泰畢全在抗凝領(lǐng)域的領(lǐng)先地位,44 個(gè)國(guó)家的951個(gè)研究中心共同參與（包括中國(guó)） 共入選18, 113 例房顫患者 研究時(shí)間：2005.122009.3 研究結(jié)果首先在2009年的歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)上公布，同年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表,RE-LY: Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant TherapY 長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)估,泰畢全 150 mg較華法林降低卒中或全身性栓塞風(fēng)險(xiǎn)達(dá)35%,bid= 每日兩次; NI = 非劣效性; RR = 相對(duì)危險(xiǎn)度; RRR =相對(duì)危險(xiǎn)降幅; Sup = 優(yōu)效性,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,年,0.01,0.02,0.03,0.05,0.04,累積危險(xiǎn)比,0.00,華法林,泰畢全 110 mg bid,泰畢全 150 mg bid,RR 0.90(95% CI: 0.741.10)P0.001 (NI)P=0.29 (Sup),RR 0.65(95% CI: 0.520.81)P0.001 (NI)P0.05,治療組和對(duì)照組年齡，血壓無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。,兩組病人凝血功能比較,32,圖2對(duì)照組治療前和治療7d后凝血指標(biāo)對(duì)比注：對(duì)照組治療7d后凝血指標(biāo)絕對(duì)值略有延長(zhǎng)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。,圖1 治療組阿加曲班治療前和治療后凝血指標(biāo)對(duì)比注： *治療組TT延長(zhǎng)最明顯（P0.05），#治療組APTT延長(zhǎng)比較明顯（P0.05）。,用藥前后NIHSS和mRS評(píng)分比較,33,注：治療組和對(duì)照組NIHSS評(píng)分和mRS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。P0.05,34,早期靜脈抗凝聯(lián)合抗血小板,35,治療前左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈不顯影,治療后左大腦中動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈顯影良好,女性，72歲。因突發(fā)言語(yǔ)不能伴右側(cè)肢體無(wú)力2小時(shí)入院，病人拒絕溶栓。,36,中國(guó)自己的藥,丹參(丹參酮)三七(血塞通)川芎嗪葛根素,脈絡(luò)寧疏血通醒腦靜腦心通膠囊,單藥制劑,方藥制劑,植物藥有效成份的提取,37,由張伯禮院士指導(dǎo)、哈佛大學(xué)朱彥博士開展的國(guó)家“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，對(duì)丹紅注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理進(jìn)行了深入研究，現(xiàn)已有部分結(jié)果：,丹紅注射液體內(nèi)抗氧化物質(zhì)表征及雙標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制 (2013 May;27(5):655-63. doi: 10.1002/bmc.2842 ),劉海濤，王躍飛，Olajide Olaleye，朱彥,朱彥：美國(guó)哈佛大學(xué)微生物和分子遺傳學(xué)博士，塔芙茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授、研究員，省部共建天津現(xiàn)代中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任和天津國(guó)際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心主任。,張伯禮 中國(guó)工程院院士,物質(zhì)基礎(chǔ)研究,結(jié)果1：用DPPH分光光度法測(cè)定丹紅注射液清除DPPH自由基的能力，有較低的IC5值， IC50為1:129.12 mL/mL（0.95 mM DPPH），說(shuō)明丹紅注射液具有較強(qiáng)的抗氧化能力 。,Figure 1. Dose-response curve of DPPH free radical inhibition by DHI with different dilutions.圖 1 丹紅注射液清除DPPH自由能力的量效曲線,結(jié)果2： 1. 丹紅注射液含有16種主要抗氧化活性成分，各化合物清除DPPH的能力強(qiáng)弱不同，原兒茶酸 原兒茶醛 丹酚酸C 咖啡酸 丹酚酸B 丹參素 丹酚酸A 迷迭香酸 紫草酸 維生素C 苯丙氨酸 羥基紅花黃色素A ；胞苷、尿苷、腺苷、5-羥甲基糠醛、紫丁香苷沒有明顯的清除自由基能力。2. 丹紅清除DPPH自由基的能力，在0.04-1.00mg/ml濃度之間呈劑量依賴性。,圖 2. TLC-DPPH生物自顯影法快速篩選丹紅注射液抗氧化成分. （A）DPPH顯色前TLC、（B）DPPH顯色后TLC、（C）斑點(diǎn)強(qiáng)度量化分析. 不同濃度的丹紅和標(biāo)準(zhǔn)品：H 1.00,，M 0.20，L 0.04 mL/mL or mg/mL. B:甲醇,C:維生素C，DHI:丹紅注射液，DSI:丹參注射液，SFI:紅花注射液,1 胞苷2 尿苷3 腺苷4 苯丙氨酸5 5-羥甲基糠醛6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛9 羥基紅花黃色素A10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C,結(jié)果2：采用UPLC-ESI-MS/MS法對(duì)丹紅注射液及經(jīng)尾靜脈注射丹紅注射液后的大鼠血清中的化學(xué)成分進(jìn)行研究 ，以Vc為陽(yáng)性對(duì)照，16個(gè)成分中10個(gè)成分顯示明顯的抗氧化活性并能在大鼠血清中暴露，是丹紅注射液發(fā)揮藥理作用的活性成分。,圖3 MRM圖譜：（A）空白血清、（B）丹紅注射液、（C）2min含藥血清,給藥后血清中成分：6 丹參素7 原兒茶酸8 原兒茶醛10 紫丁香苷11 咖啡酸12 迷迭香酸13 紫草酸14 丹酚酸B15 丹酚酸A16 丹酚酸C,圖4 十批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個(gè)抗氧化成分總含量之間的相關(guān)性分析,結(jié)果3： 采用UPLC-UV法對(duì)丹紅注射液進(jìn)行定量分析，結(jié)果10批丹紅注射液的總抗氧化能力與10個(gè)關(guān)鍵定量指標(biāo)成分的總含量之間存在良好的相關(guān)性。,結(jié)論：丹紅注射液含有16種主要抗氧化成分，其中10種成分為體內(nèi)發(fā)揮藥理作用的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，且其作為關(guān)鍵定量指標(biāo)在控制批次間一致性和有效性方面發(fā)揮重要作用。,丹紅注射液30888例安全集中監(jiān)測(cè)