慢乙肝患者如何合理使用抗病毒藥物,短版

慢性乙型肝炎患者如何合理使用抗病毒藥物,繆曉輝 教授 主任醫(yī)師上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院,2012.4.30 上海,,2,壞消息和好消息，好消息和壞消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常識(shí)抗病毒很重要，合理用藥更為重要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理是維持療效的保證,演講內(nèi)容,,3,壞消息和好消息，好消息和壞消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常識(shí)抗病毒很重要，合理用藥更為重要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理是維持療效的保證,演講內(nèi)容,,4,感染人數(shù)巨量“乙型肝炎大國(guó)”代代相“傳”傳染，不是遺傳不抗病毒治療后果嚴(yán)重晚期肝病病死率很高有了可治療藥物缺陷和遺憾不少醫(yī)患雙方交流不夠認(rèn)識(shí)誤區(qū)較多乙肝歧視嚴(yán)重患者及其家庭苦不堪言,慢性乙型肝炎很可怕嗎？真的很可怕！,,5,急性HBV感染,慢性乙肝,肝硬化,肝癌,失代償期肝硬化5年病死率70-86%,代償期肝硬化5年病死率14-20%,青少年和成人期5-10%,12-25%,5年,6-15%,5年,25-30%嬰幼兒期,新生兒期90,肝衰竭,,乙型肝炎病毒感染的進(jìn)程,6,醫(yī)學(xué)支持強(qiáng)大全球科技人員關(guān)注慢乙肝，我們每天研討慢乙肝每一年有改變，每10年左右有突破性進(jìn)展國(guó)際上有多部指南，中國(guó)兩次修訂指南，規(guī)范診治政策支持強(qiáng)大黨和政府高度重視乙肝特殊群體和乙肝研究科研經(jīng)費(fèi)投入很多醫(yī)療保險(xiǎn)給予了特殊政策從法規(guī)層面上干預(yù)乙肝歧視,慢性乙型肝炎很可怕嗎？其實(shí)不可怕！,,7,一定是通過(guò)血液途徑傳播疫苗和乙肝免疫球蛋白注射已經(jīng)產(chǎn)生巨大效果兒童發(fā)病率已經(jīng)明顯下降高危人群可預(yù)防意外暴露可以預(yù)防人群HBsAg攜帶率明顯下降慢乙肝可以不再“傳宗接代”乙肝相關(guān)嚴(yán)重肝病可治可防現(xiàn)有的抗病毒治療藥物和治療方案比較理想,慢性乙型肝炎很可怕嗎？其實(shí)不可怕！,,8,1992,干擾素被批準(zhǔn)慢乙肝治療,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,Peg干擾素,阿德福韋,恩替卡韋,替比夫定,2008,替諾福韋,？,,抗乙肝病毒治療藥物研發(fā)速度很快,9,中國(guó)指南,EASL16,,慢性HBV感染處理指南的誕生和更新,10,療效的問(wèn)題長(zhǎng)期治療的問(wèn)題藥物的嚴(yán)重副作用的問(wèn)題經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的問(wèn)題耐藥的問(wèn)題,新的問(wèn)題也隨之出現(xiàn)了！,,11,壞消息和好消息，好消息和壞消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常識(shí)抗病毒很重要，合理用藥更為重要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理是維持療效的保證,講解內(nèi)容,,12,乙肝病毒一定是通過(guò)血液途徑傳播的,血和血制品傳播經(jīng)破損的皮膚粘膜傳播母嬰傳播性接觸傳播HBV不經(jīng)呼吸道和消化道傳播，工作接觸不會(huì)傳播經(jīng)吸血昆蟲(chóng) (蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播未被證實(shí),,13,“對(duì)于HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)盡早 (最好在出生后12h內(nèi))注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG) ，劑量應(yīng)100 IU，同時(shí)在不同部位接種10g重組酵母或20g中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果(II-3)”,“對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5g重組酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫”,新生兒接種疫苗可有效預(yù)防乙肝,,14,2006年與1987年流調(diào)結(jié)果：不同年齡組HBsAg攜帶率比較,2006年流調(diào)結(jié)果：不同年齡組免疫和未免疫人群HBsAg攜帶率比較,1992年和2006年兩次流行病學(xué)調(diào)查,,15,慢性乙型肝炎：HBeAg陽(yáng)性慢乙肝（“大三陽(yáng)”慢乙肝）HBeAg陰性慢乙肝（“小三陽(yáng)”慢乙肝）隱匿性慢乙肝HBV攜帶者HBsAg攜帶者,慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？,,16,乙型肝炎肝硬化,代償期肝硬化 失代償期肝硬化,靜止期肝硬化活動(dòng)期肝硬化,慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？,,肝衰竭急性肝衰竭亞急性肝衰竭慢性肝衰竭慢加急性肝衰竭,17,原發(fā)性肝癌90%95%與慢性病毒性肝炎有關(guān)在HBV感染的任何階段均可發(fā)生是病毒本身以及肝損害兩方面累積的結(jié)果目前已經(jīng)有接近治愈的可能,慢性HBV感染有哪些表現(xiàn)形式？,,18,,乙型肝炎病毒是DNA病毒，3200bp大小，只有寄生在肝細(xì)胞中才能繁殖病毒的蛋白質(zhì)成分和核酸成分有預(yù)防和診斷意義,慢乙肝有關(guān)名詞解釋,19,HBsAg抗-HBs（第一對(duì)） HBeAg抗-HBe（第二對(duì)） HBcAg抗-HBc（半個(gè)對(duì)）,,兩對(duì)半,20,“大三陽(yáng)”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBeAg(+)抗HBe(-)抗HBc(+),“小三陽(yáng)”：HBsAg(+) 抗HBs(-)HBeAg(-)抗HBe(+)抗HBc(+),“大三陽(yáng)”和“小三陽(yáng)”,21,絕大多數(shù)醫(yī)院兩對(duì)半化驗(yàn)單的2陽(yáng)性可能是急性乙肝恢復(fù)后可能是隱性感染恢復(fù)后可能是注射疫苗的結(jié)果可能是有效治療的結(jié)果病毒一定是陰性的，不是現(xiàn)癥患者、沒(méi)有傳染性終身免疫,表面抗體（抗-HBs）陽(yáng)性,,22,HBV DNA是病毒的基因，基因在病毒一定在病毒DNA的量代表病毒量定量檢查結(jié)果用“次方拷貝/毫升”，或“次方IU/毫升”表示量的高低與病情不呈比例，但長(zhǎng)期存在與預(yù)后有關(guān)HBV DNA的有無(wú)或多少?zèng)Q定是否有傳染性抗病毒治療首先追求的目標(biāo)就是要使DNA“轉(zhuǎn)陰”“低于最低檢測(cè)限”是正規(guī)的表達(dá)法病毒耐藥就是指首先發(fā)生在基因上的耐藥,乙肝病毒DNA（HBV DNA）,,23,壞消息和好消息，好消息和壞消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常識(shí)抗病毒很重要，合理用藥更為重要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)和管理是維持療效的保證,講解內(nèi)容,,24,抗病毒很重要，合理用藥更為重要,抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？,,25,抗病毒很重要，合理用藥更為重要,抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？,,26,臺(tái)灣的REVEAL研究給我們很大啟發(fā),乙肝病毒長(zhǎng)期和大量存在容易發(fā)展為肝硬化乙肝病毒長(zhǎng)期和大量存在容易發(fā)展為肝癌抑制病毒復(fù)制有可能防治肝硬化和肝癌,,27,隨訪年數(shù),肝硬化累計(jì)發(fā)生率 (病人比例%),基線 HBV DNA水平, copies/mL,趨勢(shì)時(shí)序檢驗(yàn)p0.001,106 (n=602)105106 (n=333)104105 (n=628)300104 (n=1,150)300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化累計(jì)發(fā)生率所有研究對(duì)象 (n=3,582),,初始病毒含量與肝硬化發(fā)病率相關(guān),REVEAL,28,14,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,隨訪年數(shù),基線HBV DNA水平 (copies/ml),106,105106,104105,300104,300,N = 3653,14.89%,12.17%,3.57%,1.37%,1.30%,HCC累計(jì)發(fā)生率 (%),,初始病毒含量與肝癌的發(fā)生率有關(guān),REVEAL,29,21%,9%,拉米夫定,長(zhǎng)期抗病毒干預(yù)治療的效果得到驗(yàn)證肝硬化減輕,30,10%,4%,肝硬化減輕（Child-Pugh評(píng)分）,拉米夫定,31,拉米夫定,安慰劑,10%,5%,減少原發(fā)性肝癌的發(fā)生,拉米夫定,32,恩替卡韋,,改善肝臟的組織學(xué),33,,長(zhǎng)期治療后肝纖維化明顯減輕,恩替卡韋,34,抗病毒很重要，合理用藥更為重要,抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？,,35,干擾素普通干擾素長(zhǎng)效干擾素（聚乙二醇干擾素）派羅欣佩樂(lè)能核苷類(lèi)藥物拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定替諾福韋,我們已經(jīng)擁有哪些抗病毒藥物？,,36,抗病毒藥物選擇干擾素還是核苷類(lèi)藥物？,干擾素有限療程表面抗原清除率高兼有抗纖維化和抗癌作用無(wú)耐藥性需肌肉注射副作用明顯且重抑制病毒復(fù)制能力弱適應(yīng)人群小不可用于失代償期肝硬化價(jià)格較高,核苷類(lèi)口服給藥，方便易行副作用小且輕抑制病毒能力強(qiáng)價(jià)格相對(duì)便宜治療期限不能確定耐藥及其處理困難不能徹底清除病毒孕婦和胎兒安全問(wèn)題不確定,,37,正面觀： 抗乙肝病毒核苷類(lèi)藥物“元 老”，功不可沒(méi) 迄今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反 應(yīng)，安全性好 價(jià)格最便宜 抑制病毒復(fù)制較快、較強(qiáng) 臨床研究資料最翔實(shí)和豐富,反面觀： 耐藥發(fā)生率很高（最高）， 不能作為抗病毒一線藥物 是否誘導(dǎo)耐藥有待證實(shí) 抑制病毒復(fù)制能力一般 有報(bào)告晚期肝病患者停藥后 反彈，加重病情,,拉米夫定,38,正面觀： 耐藥發(fā)生率較低 國(guó)內(nèi)唯一的“挽救”治療藥 物，可用于現(xiàn)有三種藥物耐 藥突變后的聯(lián)合治療 價(jià)格便宜 國(guó)產(chǎn)化率最高,反面觀： 單用抗病毒效果較差 原發(fā)應(yīng)答不佳比例最高 輕度腎損害作用明確 降低血磷,,阿德福韋酯,39,正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力較強(qiáng) 耐藥發(fā)生率居中 一年研究結(jié)果顯示有高于其 他核苷類(lèi)藥物的E抗原血清轉(zhuǎn) 換率 唯一FDA批準(zhǔn)的妊娠B級(jí)藥 物，國(guó)內(nèi)研究證明孕婦全程 服藥是安全的,反面觀： 療效居中、耐藥發(fā)生率居 中、售價(jià)居中 骨骼肌損害最多見(jiàn)，是嚴(yán)重 的不良反應(yīng)，可致癱瘓，但 換藥或停藥后可恢復(fù),,替比夫定,40,正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強(qiáng) 高基因屏障，耐藥發(fā)生率最 低 歐美指南推薦為一線抗病毒 藥物 具有改善肝組織學(xué)的資料 無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng),反面觀： 3期臨床試驗(yàn)的耐藥數(shù)據(jù)有一 定缺陷 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)30倍使用劑量可致 小鼠肺腺瘤,,恩替卡韋,41,抗病毒很重要，合理用藥更為重要,抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？,,42,您如何選藥？,您可能根本不懂不主動(dòng)選您可能沒(méi)有機(jī)會(huì)選醫(yī)生不讓您選您可能被治得很尷尬沒(méi)信心選您可能了解到過(guò)多信息沒(méi)法選避免按價(jià)選避免隨意選避免僥幸選避免猶豫選,,43,我們?nèi)绾芜x藥？,根據(jù)各種指南規(guī)范選藥參照權(quán)威報(bào)告試驗(yàn)選藥根據(jù)個(gè)人實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)選藥綜合病人情況專(zhuān)家選藥,,44,歐美指南怎么說(shuō)？,2009 AASLD 指南（美國(guó)指南）由于長(zhǎng)期使用中的高耐藥發(fā)生率，不主張優(yōu)先考慮拉米夫定和替比夫定，除非打算短期使用推薦將聚乙二醇干擾素、恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥物2009 EASL指南（歐洲指南）恩替卡韋和替諾福韋由于其是強(qiáng)效病毒抑制劑，且對(duì)耐藥突變具有高基因屏障，因此可以用于一線抗病毒單藥治療方案ADV更貴，抗病毒效果差，耐藥率高；LdT強(qiáng)效抑制病毒，但是低耐藥基因屏障，耐藥發(fā)生率高；LAM價(jià)廉，但是單藥治療有很高的耐藥發(fā)生率,45,最新亞太指南怎么說(shuō)？,初治患者可選擇：干擾素：IFN(IB)、Peg IFN (IA)核苷類(lèi)藥物： ETV (IA)、TDF (IA)、ADV (IB)、LdT(IB) 或 LAM (IB)胸腺肽- (IB) 也可以使用ETV和TDF為優(yōu)選的核苷類(lèi)藥物,,46,（六）核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療 2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。 對(duì)于干擾素的治療問(wèn)題有詳細(xì)描述，然而沒(méi)有提及首選，但這不代表不應(yīng)該首選,中國(guó)2010版指南怎么說(shuō)？,,47,病人的個(gè)體差異是最重要的依據(jù),個(gè)體化治療體現(xiàn)的是個(gè)體的方方面面年齡（病程）、性別（女性?xún)?yōu)勢(shì)）、病期病情：轉(zhuǎn)氨酶水平、病毒含量、是否有肝硬化、是否失代償家族情況：肝硬化、肝癌、肝衰竭是否合并全身疾病，何種疾病是否合并其他肝病，何種肝病是否考慮和何時(shí)考慮婚、育初治還是復(fù)治經(jīng)濟(jì)承受能力,,48,恩替卡韋,用病毒DNA下降幅度來(lái)評(píng)價(jià)藥物效果,,49,,綜合指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物效果（“大三陽(yáng)”）,50,,綜合指標(biāo)評(píng)價(jià)藥物效果（“小三陽(yáng)”）,51,LAM,ETV,LdT,ADV,TDF,第3年,1.2%,55%,11%,第4年,1.2%,71%,18%,第2年,1%,0%,46%,3%,25%,第1年,1%,0%,23%,0%,5%,第5年,80%,29%,1.2%,第6年,1.2%,,用耐藥發(fā)生率來(lái)評(píng)價(jià)藥物效果,52,給您6個(gè)“要”和6個(gè)“不要”的建議：,要在合適的時(shí)機(jī)抗病毒，不要太早也不要太晚要選擇抗病毒能力強(qiáng)和耐藥率低的藥物，不要過(guò)多考慮價(jià)格因素要有長(zhǎng)期治療的思想準(zhǔn)備，不要急于停藥要積極監(jiān)測(cè)和觀察，不要用藥后就萬(wàn)事大吉要重視和藐視相結(jié)合，不要走極端要在正規(guī)醫(yī)院接受正規(guī)治療，不要聽(tīng)信不實(shí)廣告宣傳,,53,要避免陷入8個(gè)誤區(qū)：,越早用藥越好等有錢(qián)了再治療，等有錢(qián)了再用好藥先用弱效的藥物，好藥備著將來(lái)（耐藥后）用初始聯(lián)合用藥一定比單個(gè)藥的效果好藥物價(jià)錢(qián)越貴越好無(wú)效了加量，有效了減量，“肝功能”正常了就不要繼續(xù)用藥病毒“轉(zhuǎn)陰”了就不要繼續(xù)用藥,,54,抗病毒很重要，合理用藥更為重要,抗病毒治療的必要性有哪些？為什么？目前有哪些抗病毒藥物？特性如何？如何選擇抗病毒藥物？依據(jù)什么？哪些情況是您不愿意接受的？怎么辦？,,55,您不愿接受的情況可能有：,沒(méi)有效果起效不快用藥不方便用藥時(shí)間太長(zhǎng)副作用太多、太大藥價(jià)太貴耐藥率太高,,56,您不愿意正視的事實(shí)：,治療越晚，問(wèn)題越多，但可能又沒(méi)法早治療藥物起效慢、降病毒速度慢，停藥的可能性越小發(fā)生耐藥者停藥后復(fù)發(fā)的可能性更大副作用難以絕對(duì)避免，必須檢測(cè)和謹(jǐn)慎選藥多藥耐藥的病例越來(lái)越多，很難處理可以買(mǎi)汽車(chē)，但要把錢(qián)先用在治療乙肝上社會(huì)有歧視，必須共同努力以改變現(xiàn)狀。您得足夠強(qiáng)大,,57,我們關(guān)注的可能更深刻：,我們對(duì)一般藥物的關(guān)注點(diǎn)效果安全性我們對(duì)抗乙肝病毒藥物的關(guān)注點(diǎn)：效果與病情副反應(yīng)與處理難度性?xún)r(jià)比（藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)）耐藥率和處理難度,,58,建議您考慮以下幾點(diǎn)：,初治選藥一定要慎重良好的開(kāi)端，成功的一半（？可能不止）要學(xué)會(huì)算賬今天多花錢(qián)，明天少花錢(qián)或不花錢(qián)要學(xué)會(huì)“算命”藥物可以終止疾病進(jìn)展，生命就成為自然生命的質(zhì)量比生命的時(shí)間可能同等重要正確對(duì)待孕育不要試圖由醫(yī)生和未來(lái)的孩子為您承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn),,59,上海市某醫(yī)院治療慢乙肝相關(guān)疾病每年直接醫(yī)療費(fèi)用（粗估）,慢性乙型肝炎： 2-6萬(wàn)元 肝硬化失代償（每年2-3次住院）： 8-10萬(wàn)元慢性肝衰竭： 10-15萬(wàn)元原發(fā)性肝癌：手術(shù)切除： 3萬(wàn)元左右介入治療一次： 1萬(wàn)元左右肝移植術(shù)（第一年）： 35萬(wàn)元左右肝移植術(shù)（術(shù)后五年）： 35萬(wàn)元左右,,60,壞消息和好消息，好消息和壞消息您要知道慢性乙型肝炎的一些常識(shí)抗病毒很重