卜培莉安卓保守治療濟南

山東大學齊魯醫(yī)院卜培莉,ACS-保守治療抗凝策略的選擇 ACS國際和中國指南更新,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達肝癸鈉特點與優(yōu)勢小結(jié),主要機制: 斑塊破裂誘發(fā)急性血栓形成(閉 塞性和非閉塞性)次要機制: 斑塊破裂或內(nèi)膜損傷誘發(fā)血管 收縮或痙攣 粥樣斑塊因脂質(zhì)浸潤而急劇增大,ACS 概況,全球每年新發(fā)ACS患者數(shù)超過400萬我國每年有83-170萬新發(fā)ACS患者,GRACE風險模型：ACS患者在院和出院6個月內(nèi)死亡風險評估,年齡充血性心力衰竭史心肌梗塞史靜息時心率收縮壓,血清肌酐ST段偏離心肌酶升高是否行PCI/CABG,,在院,出院,ACS治療策略選擇（GRACE）,Keith A. A. Fox, et al, American Heart Journal Volume 148, Issue 5, Supplement,ssue 5, November 2004, Pages S40S45.,高?；颊?早期進行介入治療低危患者:先保守治療或擇期介入治療無論選擇何種治療策略，所有患者應該盡早開始抗凝治療藥物選擇：UFH、LWMH、磺達肝癸鈉或比伐盧定,GRACE研究是全球關于ACS的注冊研究,研究時間1999-2006,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,死亡 / 心肌梗塞,出血,1988ASA,1992ASA+Heparin,1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA,2003ASA+LMWH +氯吡格雷 +Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,UA/NSTEMI抗栓治療近20年現(xiàn)狀: 療效改善與大出血增加與時俱進,隨著治療療效的提高，與血栓形成相關的主要不良心臟事件（如死亡和心肌梗死）的殘余風險減弱，療效進一步提高的潛力也有所下降。因此，現(xiàn)已將關注焦點重新放在風險獲益的另一面出血,診斷與危險分層更新點新增建議：建議應用風險評分（如GRACE和CRUSADE評分，后者首次獲指 南推薦，用于預測大出血風險）評估預后及出血風險（/B）在可檢測高敏肌鈣蛋白（hsTn）情況下，推薦快速排除流程 （/B)，應動態(tài)觀察高敏肌鈣蛋白；血糖和血常規(guī)也是判斷預后的標準 首次推薦CRUSADE評分評估院內(nèi)出血風險，危險分層利于醫(yī)患雙方,ESC2011 NSTE-ACS診療指南更新要點,侵入性評估及再血管化更新點侵入性策略（起病后72 h內(nèi)）適用于癥狀反復出現(xiàn)或符合以下至 少1項高危標準的患者： 主要標準：肌鈣蛋白升高，及ST段或T波動態(tài)改變 次要標準：糖尿病 腎功能不全腎小球濾過率（eGFR）60 左心室功能減退EF40%） 早期梗死后心絞痛、近期行PCI治療、既往行CABG GRACE評分中、高危（/A）對于GRACE評分140分或至少符合1項主要高危標準的患者，推 薦其早期（24 h）接受侵入性策略,ESC2011 NSTE-ACS診療指南更新要點,藥物治療更新點口服抗血小板藥：PLATO和TRITON TIMI38研究證實替卡格雷和普拉格雷 新型抗血小板藥物的療效及安全性，同時將上述兩 藥“送入” 新指南。新型抗血小板藥物確實在療效和安全性方面更勝一籌，出于減少缺血事件和改善預后的目的，使用這些藥物或能給患者帶來更多臨床獲益 抗凝治療：因在抗凝方面具有最佳療效和安全性，磺達肝癸鈉（2.5 mg/d，皮下注射）被推薦使用（/A）,NSTE-ACS診療指南更新要點,注: 血管疾病病史指PAD或卒中病史,Circulation. 2009;119:1873-1882,風險分級,CRUSADE出血風險評價表,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達肝癸鈉特點與優(yōu)勢小結(jié),所有NSTE-ACS患者均應在抗血小板治療的基礎上加用抗凝藥物（I級推薦，A類證據(jù)）抗凝藥物的選擇應當依據(jù)患者的缺血和出血風險，同時依據(jù)所選擇抗凝藥物的療效-安全性特點(級推薦，C類證據(jù))。具體建議如下：磺達肝癸鈉（2.5 mg/d皮下注射）被推薦在抗凝方面具有最佳的療效-安全性（I級推薦，A類證據(jù)）當沒有磺達肝癸鈉時，推薦給予依諾肝素（1 mg/kg，每天兩次）（I級推薦，B類證據(jù)）,2011ESC NSTE-ACS指南抗凝推薦,抗凝治療的時間在接受保守治療的患者，抗凝藥物應當用到直至出院(級推薦，A類證據(jù))其他推薦不推薦交叉應用肝素(普通肝素和LMWH)(級推薦，B類證據(jù))在抗凝方面，選擇何種抗凝藥物上，ESC則認為不論是藥物保守治療或介入治療，對磺達肝癸鈉（2.5 mg/d，皮下注射）被優(yōu)先推薦使用，因其抗凝方面具有最佳療效和安全性（/A）,ESC -NSTE-ACS診療指南-抗凝推薦,AHA-NSTE ACS 患者抗凝治療常規(guī),2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2011對于NSTEMI ACS患者的保守治療推薦初始需要抗凝治療（IA），可選的藥物是：依諾肝素或者UFH（IA）or磺達肝癸鈉（IB），依諾肝素以及磺達肝癸鈉都是優(yōu)選的抗凝藥物（IIaB）,For UA/NSTEMI patients in whom a conservative strategy is selected and who do not undergo angiography or stress testing, the instructions noted below should be followed:a. Continue aspirin indefinitely. (Level of Evidence: A)b. Continue clopidogrel or ticagrelor* for up to 12 months. (Level of Evidence: B)c. Discontinue IV GP IIb/IIIa inhibitor if started previously. (Level of Evidence: A)d. Continue UFH for 48 hours, (Level of Evidence: A) or administer enoxaparin (Level of Evidence: A) or fondaparinux(Level of Evidence: B) for the duration of hospitalization, up to 8 days, and then discontinueanticoagulant therapy.,2012- AHA-NSTE ACS指南更新-抗栓推薦,2012 UA/NSTEMI Focused UpdateCirculation. published online July 16, 2012,2012- 中國-NSTE -ACS指南-抗凝推薦,NSTE ACS治療策略,藥物選擇 進行藥物選擇時，應首選那些在隨機化試驗中既能維持抗缺血療效又較少引起出血事件的抗血栓藥物，尤其對于減少出血有助于降低死亡率或改善臨床結(jié)果的情況或患者。屬于這種情況的例子有：對NSTE-ACS患者進行醫(yī)療管理時選擇磺達肝癸鈉而非依諾肝素，對ST段抬高型心肌梗死患者進行直接PCI時選擇比伐盧定而非UFH +GPb/a阻斷劑,最近，在學術界、研究組織、制藥企業(yè)以及監(jiān)管機構(gòu)的共同努力下，推出了適用于心血管臨床試驗的出血學術研究聯(lián)合會(BARC)標準化出血定義,European Heart Journal (2011) 32, 18541864 doi:10.1093/eurheartj/ehr204,磺達肝癸鈉2.5 mg s.c. Qd up to 8 days,隨機化,依諾肝素1 mg/kg s.c. bid for 2-8 days1 mg/kg s.c. Qd if ClCr30mL/min,1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76,納入統(tǒng)計分析 20,066 (99.9%) 第9天失訪: 磺達肝癸鈉: n=7 依諾肝素: n=5,阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,根據(jù)當?shù)貙嶋H情況制定導管/PCI計劃,OASIS 5研究41個國家的多國、多中心隨機雙盲研究,20,078 UA/NSTEMI 患者納入統(tǒng)計分析 20,066 (99.9%),578家醫(yī)院,規(guī)模最大,第9天療效相當,第9天降低大出血風險48,第30天降低死亡風險17,第180天缺血事件發(fā)生率低,OASIS 5研究結(jié)果,48,17,OASIS 5亞組分析：磺達肝癸鈉降低腎功能受損患者死亡事件,Fox KAA. Ann Int Med 2007;147:304-310,*對于腎小球濾過率 58ml/Min/1.73m(相當于肌酐清除率60ml),P0.002,* 磺達肝癸鈉對肌酐清除率75歲無需靜脈推注，給予皮下注射并且戳情減量（IB）肝素需要根據(jù)體重調(diào)節(jié)，靜脈給藥3小時后需要aPTT監(jiān)測(IB),鏈激酶進行溶栓的STEMI患者首劑給予靜脈推注磺達肝癸鈉，24小時后皮下注射（IIaB）首劑依諾肝素靜脈推注，15分鐘后皮下注射，如果75歲無需靜脈推注，給予皮下注射并且酌情減量（IIaB或給予肝素，需要根據(jù)體重調(diào)節(jié)(IIaC),STEMI 患者抗凝治療的地位,1.2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,JACC, Vol. 51, No. 2, 2008.2.2009 Focused Updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction,ACC/AHA2007&2009對于STEMI患者保守及溶栓治療的推薦對于STEMI患者沒有進行再灌注治療需要進行抗凝治療，直至出院或8天（證據(jù)級別B）；保守治療的抗凝藥物推薦LMWH(證據(jù)級別C)或者磺達肝癸鈉（證據(jù)級別B），用藥方案與溶栓治療一致,OASIS 6:基于研究者判斷以是否有使用UFH適應癥進行隨機分層,出院前重要體征確認12,085 (99.9%) 隨訪: 30天=12,072 (99.8%) 研究結(jié)束=12,052 (99.7%),12,092 STEMI患者,癥狀發(fā)作12 h，41個國家,溶栓 (SK, TPA, TNK, RPA), 直接PCI 或非再灌注,隨機,第1層無UFH適應癥,第2層有UFH適應癥,磺達肝癸鈉 皮下 2.5 mg od/8天*,安慰劑8天*,UFH 靜脈24-48 h,磺達肝癸鈉 皮下 2.5 mg od/8天*,The OASIS-6 研究組. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS 6研究結(jié)果,Jonas Oldgren, et al. European Heart Journal (2008) 29, 315323.,OASIS 6研究結(jié)果-亞組分析,OASIS 6研究結(jié)果,OASIS 6-結(jié)論,與其他抗凝藥物不同,磺達肝癸鈉較安慰劑或UFH顯著減少死亡率且并不增加出血 磺達肝癸鈉療效持續(xù)至180天接受溶栓患者磺達肝癸鈉較安慰劑或UFH死亡、心梗獲益顯著且大出血發(fā)生率低接受非再灌注治療患者磺達肝癸鈉對死亡、心梗獲益顯著,The OASIS-6 研究組. JAMA 2006;295:1519-30.,臨床實踐:磺達肝癸鈉使用增加,出血風險最小,2006-2007年,法國東部10所心臟中心,前瞻性注冊登記研究,Am Heart J 2010;159:190-8,減少出血的策略,個體化確定出血風險 (年齡、性別、體重、肌酐清除率、出血史 CRUSADE）合理使用抗血栓藥，對出血高風險者使用安卓使用最低有效劑量（根據(jù)年齡、腎功能） ，尤其是聯(lián)合用藥無明確的適應證，避免聯(lián)用抗血栓藥優(yōu)先采用橈動脈穿刺，其次為股動脈穿刺，或使用閉合裝置出血后，使用確實減少出血藥物,主要內(nèi)容ACS治療概況和指南更新要點NSTE-ACS抗凝策略和循證STEMI -ACS抗凝策略和循證磺達肝癸鈉特點與優(yōu)勢小結(jié),抗凝藥物的作用節(jié)點,Heart 2011;97:244252,UFH（普通肝素）Fondaparinux（磺達肝癸鈉）LMWH (低分子肝素)Bivalirudin（比伐盧定）,ACS 患者抗凝治療（指南推薦）,IIa,II,纖維蛋白原,纖維蛋白凝塊,外源性途徑,內(nèi)源性途徑,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619.Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通過與ATIII 結(jié)合而間接抑制Xa因子,磺達肝癸鈉的作用機理安卓與AT III結(jié)合作用于Xa因子，可循環(huán)利用,Xa,循環(huán)利用,IIa,含有高親合力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖(18糖),安卓具有純粹的高親和力的戊糖結(jié)構(gòu)，選擇性作用于Xa因子,不含高親和力戊糖結(jié)構(gòu)的多糖,LMWH2,作用于Xa和IIa，起抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風險2,治療劑量幾乎無抗凝作用;與血小板、蛋白等結(jié)合，可能增加出血風險3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:725323.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:12528125385.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,安卓選擇性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH無選擇性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,LMWH1 UFH,UFH,UFH,磺達肝癸鈉是特異性結(jié)合AT III, 選擇性作用于Xa。它不會象普通肝素和低分子肝素那樣與PF4結(jié)合形成HIT抗體, 因此不會與血小板作用產(chǎn)生HIT至今臨床上無確診的由磺達肝癸鈉引起的HIT的病例報告。第8屆ACCP指南推薦磺達肝