CE03CE04臨床研究設(shè)計(jì)方案.ppt

1 第三講臨床研究的常用設(shè)計(jì)方案 2 一 臨床研究設(shè)計(jì)方案的類型 3 1 按方法學(xué)特征分類 4 2 按研究?jī)?nèi)容分類 5 二 臨床研究設(shè)計(jì)方案的選擇 6 1 選擇臨床研究設(shè)計(jì)方案的依據(jù) 7 2 臨床研究設(shè)計(jì)方案的選擇 8 三 臨床研究設(shè)計(jì)方案 9 一 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) randomizedcontrolledtrial RCT 10 1 RCT的必要性 既往被證實(shí)有效的治療措施經(jīng)RCT證實(shí)無(wú)效RCT試驗(yàn)證實(shí) 賽庚定和酒石酸異丁嗪治療瘙癢與安慰劑相似 病理生理機(jī)制推論有效的治療措施 經(jīng)RCT證實(shí)無(wú)效或有害恩卡尼治療急性心肌梗死后室性心律失常 增加了病死率 11 其他類型研究設(shè)計(jì)方案可能夸大或縮小治療措施的真實(shí)效果1977年 對(duì)32篇抗凝劑治療急性心梗的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析和評(píng)價(jià) 6篇RCT 8篇非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 18篇?dú)v史對(duì)照試驗(yàn)與RCT比較 歷史對(duì)照試驗(yàn)與非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)死亡危險(xiǎn)度降低率被夸大了35 6 12 2 RCT的應(yīng)用范圍 13 3 RCT的設(shè)計(jì)原則和特點(diǎn) 研究對(duì)象隨機(jī)分配入組 避免選擇性偏倚 增強(qiáng)組間可比性 用于治療性RCT的對(duì)象是需要進(jìn)行治療的 用于病因研究的RCT的對(duì)象 實(shí)驗(yàn)開始前不患有目標(biāo)疾病 試驗(yàn)的同步性 條件的一致性 試驗(yàn)期間的一致性 研究結(jié)果于試驗(yàn)結(jié)束時(shí)方可獲得 保證統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的真實(shí)性 14 4 RCT的設(shè)計(jì)模式 15 抗血小板藥物預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)效果研究 AMI符合公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn) AMI發(fā)病后28天內(nèi)就診者 男性排除標(biāo)準(zhǔn) 有使用各種抗凝藥物禁忌癥者分層特征按梗死部位 前壁 下壁 其他按既往有無(wú)心肌梗死史試驗(yàn)組 服用抗血小板藥物對(duì)照組 不服用抗血小板藥物結(jié)局 心肌梗死是否復(fù)發(fā) 16 樣本量 提到嗎 計(jì)算正確嗎 量合適嗎 是真的RCT嗎 介紹產(chǎn)生隨機(jī)序列的具體方法嗎 是真正隨機(jī)嗎 半隨機(jī)隨機(jī)分配序列隱藏 實(shí)施過(guò)程 誰(shuí)產(chǎn)生分配序列 誰(shuí)登記患者 誰(shuí)分配患者 盲法 有嗎 盲誰(shuí) 具體方法 診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)的正確性 不同類型資料是否提及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法 5 RCT設(shè)計(jì)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 17 均衡性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)描述與統(tǒng)計(jì)推斷計(jì)數(shù)指標(biāo)治愈率 有效率 不良反應(yīng)發(fā)生率 病死率 病殘率 生存率卡方檢驗(yàn) Fisher確切概率法 Logistic回歸分析RR AR AR RRR ARR NNT NNH等級(jí)指標(biāo)痊愈 有效 好轉(zhuǎn) 無(wú)變化Ridit分析 6 RCT資料的統(tǒng)計(jì)分析方法 18 計(jì)量指標(biāo)均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 中位數(shù) 四分位數(shù)間距 幾何均數(shù)t檢驗(yàn) 方差分析 秩和檢驗(yàn) 重復(fù)測(cè)量方差分析相關(guān)分析 多元線性回歸分析失訪的處理建議采用意向治療分析 intentiontotreatanalysis ITT 完成治療分析 perprotocolanalysis PP 可能高估結(jié)果 6 RCT資料的統(tǒng)計(jì)分析方法 19 7 RCT的優(yōu)缺點(diǎn) 20 如何克服單個(gè)RCT的局限性 大規(guī)模 多中心臨床試驗(yàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià) systematicreview SR 以某一臨床問(wèn)題為基礎(chǔ) 系統(tǒng) 全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的RCT 采用臨床流行病學(xué)嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法 篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn) 進(jìn)行定性或定量合成 meta分析 得出綜合可靠結(jié)論 并隨著新RCT的出現(xiàn)及時(shí)更新 21 阿司匹林對(duì)AMI的療效直至80年代初期仍有較大爭(zhēng)論 歐美等多國(guó)組織了ISIS 2 SecondInternationalStudyofInfarctSurvival 多中心臨床試驗(yàn) 觀察了17000例病人 結(jié)果證實(shí)口服阿司匹林 162 5mg d 4周 可顯著降低AMI患者發(fā)生AMI后35天的病死率 減少非致命再梗死 阿司匹林治療AMI 22 1972年 第一篇有關(guān)該療法的RCT發(fā)表此后10余年 先后有7篇有關(guān)該療法的RCT發(fā)表 但結(jié)果不一致1989年以前 由于沒有針對(duì)上述RCT的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表 多數(shù)產(chǎn)科醫(yī)生并未認(rèn)識(shí)到這一療法的顯著療效 導(dǎo)致成千上萬(wàn)早產(chǎn)兒死亡和高額醫(yī)療費(fèi)用 皮質(zhì)類固醇短程療法治療先兆早產(chǎn) 23 1987年IainCharlmers根據(jù)這7篇RCT結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究 克服樣本不大的單個(gè)RCT的局限性 結(jié)論 皮質(zhì)類固醇可有效降低新生兒死于早產(chǎn)并發(fā)癥的危險(xiǎn) 使早產(chǎn)兒死亡率下降30 50 成效 1994年NIH制訂官方政策 鼓勵(lì)使用此法 美國(guó)每個(gè)嬰兒可節(jié)省3000余美元 全國(guó)每年可節(jié)省15 7億美元 24 二 交叉對(duì)照試驗(yàn) cross overdesign COD 25 1 交叉對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)模式 26 2 交叉對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)用范圍和條件 27 計(jì)量指標(biāo)均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差交叉設(shè)計(jì)資料方差分析計(jì)數(shù)指標(biāo)治愈率 有效率 不良反應(yīng)發(fā)生率 病死率 病殘率配對(duì)四格表資料的卡方檢驗(yàn) 3 交叉對(duì)照試驗(yàn)資料統(tǒng)計(jì)分析方法 28 4 交叉對(duì)照試驗(yàn)優(yōu)缺點(diǎn) 29 確保同一干預(yù)措施在兩階段的實(shí)施方式 觀察時(shí)間 指標(biāo) 判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限等完全相同 可比性洗脫期確定原則患者的病情在第二階段開始前與第一階段開始前應(yīng)基本相似結(jié)合試驗(yàn)藥物的半衰期 血藥濃度監(jiān)測(cè)等 通常以藥物的5個(gè)半衰期為宜 5 交叉對(duì)照試驗(yàn)注意要點(diǎn) 30 研究實(shí)例 生脈飲對(duì)心肌左室功能和運(yùn)動(dòng)耐量的影響 隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn) 研究對(duì)象 26例明確診斷的病例 隨機(jī)分兩組第1 2階段分別20天 分別用1 2號(hào)液 洗脫10天測(cè)量指標(biāo)為兩階段開始前 后的心功能等結(jié)束時(shí)揭盲 1號(hào)為生脈飲 2號(hào)為安慰劑結(jié)果 應(yīng)用生脈飲后心率 血壓與安慰劑組無(wú)差別 心功能指標(biāo)有差別 說(shuō)明生脈飲能改善心肌功能 31 三 隊(duì)列研究 cohortstudy 32 1 隊(duì)列研究設(shè)計(jì)模式 均無(wú)所研究疾病或事件 自然形成而非隨機(jī)分配 33 研究開始時(shí) 研究對(duì)象均無(wú)所研究疾病或事件研究對(duì)象按是否暴露分組 暴露狀況客觀存在 而不能隨機(jī)分配暴露狀況及其變化由研究者調(diào)查與記錄研究是由因及果的 符合先因后果的推理邏輯可計(jì)算兩組的發(fā)病率 發(fā)生率 治愈率 死亡率和相對(duì)危險(xiǎn)度 2 隊(duì)列研究的特點(diǎn) 34 3 隊(duì)列研究方法分類 保乳治療乳腺癌的效果 骨髓移植治療白血病的效果 35 天津市農(nóng)村人群體質(zhì)指數(shù)與腦卒中發(fā)病關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究 1991年9月 天津市薊縣某鎮(zhèn)12個(gè)自然村中選取6個(gè)自然村 以其中15歲及以上無(wú)心腦血管疾病史的常住居民為本研究隊(duì)列的基線調(diào)查對(duì)象 4329人 按BMI分4組 體重過(guò)低 正常 超重 肥胖 隨訪至2009年9月 與正常體重組比較 體重過(guò)低組 超重組 肥胖組發(fā)生出血性卒中的RR值分別為2 7 1 9和3 5 結(jié)論 農(nóng)村肥胖人群有較高的腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 36 保留乳房治療早期乳腺癌回顧性隊(duì)列研究 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院1995 2002年的乳腺癌患者中選擇127例為保留乳房 暴露 組 254例為根治 非暴露 組隨訪至2004年11月 發(fā)現(xiàn)保留乳房組與根治組5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為3 4 和為1 8 P 0 6 5年總存活率分別為96 7 和97 6 P 0 37 5年無(wú)病存活率分別為86 0 和91 6 P 0 66 中國(guó)人早期乳腺癌保留乳房手術(shù)的長(zhǎng)期存活率和根治術(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 37 4 隊(duì)列研究設(shè)計(jì)要點(diǎn) 38 暴露因素病例對(duì)照研究 現(xiàn)況研究 臨床經(jīng)驗(yàn)初步驗(yàn)證有明確定義可以分級(jí)可能影響結(jié)局的因素人口學(xué)特征 性別 年齡 職業(yè) 民族 居住地 經(jīng)濟(jì)收入等 體格檢查與實(shí)驗(yàn)室檢查環(huán)境調(diào)查和檢測(cè) 1 確定研究因素 39 條件目前未患研究結(jié)局疾病 或事件 觀察期間可能發(fā)生研究結(jié)局疾病 或事件 的人群診斷標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)暴露組醫(yī)院內(nèi)患者 比較不同干預(yù)措施人群中的患者 研究病因及防治效果有組織的人群 特殊暴露人群 職業(yè)人群 病因非暴露組內(nèi)對(duì)照 外對(duì)照 內(nèi) 外對(duì)照 2 確定研究對(duì)象 40 影響因素非暴露組或全人群中被研究疾病的發(fā)病率暴露人群中的發(fā)病率 或該因素引起的相對(duì)危險(xiǎn)度估計(jì)值 檢驗(yàn)水準(zhǔn) 把握度 1 3 確定樣本含量 41 估計(jì)樣本含量公式 p0和p1分別為非暴露組和暴露組的結(jié)局發(fā)生率 42 發(fā)生疾病或死亡必須是研究所限定的疾病或死亡影像 生化等客觀指標(biāo)按國(guó)際或國(guó)內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行 4 確定觀察結(jié)局 43 根據(jù)結(jié)局發(fā)生的概率和數(shù)量確定隨訪期間根據(jù)研究目的和具體病種確定隨訪間隔和終止時(shí)間 5 確定觀察期間 44 基線資料暴露組與非暴露組每個(gè)觀察對(duì)象發(fā)生研究結(jié)局的相關(guān)資料追蹤觀察 相同期間以相同的方式對(duì)兩組人群進(jìn)行隨訪從常規(guī)登記中收集傳染病報(bào)告 尸檢報(bào)告 生命統(tǒng)計(jì) 死亡登記 體檢研究因素的變動(dòng)情況人口變動(dòng)的情況 進(jìn)入 退出 失訪 5 資料的收集 45 隊(duì)列研究資料歸納整理表 6 資料分析 累積發(fā)病率 cumulativeincidence CI 觀察人口固定CI 觀察期間內(nèi)新發(fā)病例數(shù) 觀察人口數(shù) 發(fā)病密度 incidencedensity ID 觀察人口不固定ID 觀察期間內(nèi)新發(fā)病例數(shù) 觀察人時(shí) I PiTi 46 因果聯(lián)系強(qiáng)度指標(biāo) 相對(duì)危險(xiǎn)度 relativerisk RR RR CI1 CI0或RR ID1 ID0RR的95 可信區(qū)間 歸因危險(xiǎn)度 attributablerisk AR AR CI1 CI0或AR ID1 ID0 歸因危險(xiǎn)度百分比 attributableriskpercent AR AR CI1 CI0 CI1 100 AR ID1 ID0 ID1 100 47 7 隊(duì)列研究?jī)?yōu)缺點(diǎn) 48 隊(duì)列研究實(shí)例 腦血管血液動(dòng)力學(xué)積分與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的隊(duì)列研究 摘要 中華流行病學(xué)雜志 2003 24 2 89 93 49 背景 腦卒中是我國(guó)居民重要的死亡原因之一 近年來(lái)腦卒中的發(fā)病率有明顯增高的趨勢(shì) 腦卒中發(fā)病的病理基礎(chǔ)是腦血管形態(tài)和功能的損害 有研究發(fā)現(xiàn) 腦血管血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo) cerebrovascularhemodynamicindex CVHI 與動(dòng)脈硬化的發(fā)生有關(guān) 但CVHI異常是否為腦卒中的危險(xiǎn)因素尚無(wú)明確結(jié)論 作者擬通過(guò)長(zhǎng)期隨訪觀察驗(yàn)證腦血管血流動(dòng)力學(xué)改變與腦卒中的病因關(guān)系 50 確定研究因素 有關(guān)腦血管血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改變與腦卒中的關(guān)聯(lián) 前期已有大量臨床病例資料分析結(jié)果報(bào)告 提示正常人與腦卒中患者CVHI指標(biāo)差異具有顯著性 病例對(duì)照研究亦發(fā)現(xiàn)CVHI改變與腦卒中存在顯著關(guān)聯(lián) 基本確立了研究假設(shè) 本研究選擇的研究因素為CVHI積分 該因素為客觀指標(biāo) 具有成熟 可靠的測(cè)量和評(píng)價(jià)方法 51 確定研究現(xiàn)場(chǎng)和研究人群 研究現(xiàn)場(chǎng)設(shè)定為居民社區(qū) 以一般人群為研究對(duì)象 采用整群抽樣的方法在東北 華北 華東 華南 西南和西北等六大行政區(qū)選擇35歲及以上人群為研究對(duì)象 排除開始時(shí)已患有腦卒中的人群后建立隊(duì)列人群24475人 其中男性12678人 女性11797人 平均年齡 54 7 10 7 歲 對(duì)所有進(jìn)入隊(duì)列的研究對(duì)象在隨訪開始前行腦血管血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè) 以CVHI積分 75分的人群為暴露組 同一隊(duì)列的其他人群為對(duì)照組 52 確定研究結(jié)局 腦卒中是因各種誘發(fā)因素引起腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄 閉塞或破裂而造成急性腦血液循環(huán)障礙性疾病 臨床上分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中 是目前導(dǎo)致我國(guó)居民死亡和殘疾的重要疾病 患者多突然發(fā)病 臨床表現(xiàn)為不同程度的神經(jīng)功能障礙 結(jié)合影像學(xué)檢查可確診 本研究以臨床腦卒中發(fā)病為研究結(jié)局 具有特異性高 隨訪觀察可行性好等優(yōu)點(diǎn) 53 資料收集 研究對(duì)象基本人口學(xué)資料和疾病史采用自行設(shè)計(jì)基線調(diào)查表和隨訪調(diào)查表 基線調(diào)查的內(nèi)容包括 人口學(xué)特征 腦卒中的常見危險(xiǎn)因素 既往腦卒中的患病情況等 基線調(diào)查時(shí)對(duì)CVHI各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè) 儀器為麥登公司生產(chǎn)的CV 300型腦血管血液動(dòng)力學(xué)檢測(cè)儀 由課題組經(jīng)過(guò)專門訓(xùn)練的醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè) 根據(jù)檢測(cè)結(jié)果用統(tǒng)一的積分標(biāo)準(zhǔn)予以評(píng)分 理想狀態(tài)的總分100分 依據(jù)各檢測(cè)指標(biāo)權(quán)重對(duì)偏離正常值者進(jìn)行扣分 最低分值為0分 54 資料收集 為提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和一致性 全部調(diào)查工作均由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成 腦卒中發(fā)病的隨訪工作每6個(gè)月進(jìn)行1次 觀察兩組人群腦卒中的發(fā)生情況 先由當(dāng)?shù)蒯t(yī)師進(jìn)行初訪 課題組醫(yī)師對(duì)診斷結(jié)果進(jìn)行核實(shí) 腦卒中的診斷按1986年全國(guó)第二次腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議制定的中風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn) 其中80 有頭顱CT和核磁共振檢查結(jié)果 各調(diào)查因素均有明確的定義和具體的判定標(biāo)準(zhǔn) 并貫徹始終 55 結(jié)果 研究對(duì)象隨訪時(shí)間1 7年 平均隨訪4 3年 到隨訪截止時(shí) 共有969人失訪 失訪率為3 9 資料整理如表4 2 表1不同CVHI積分水平人群腦卒中發(fā)病率比較 56 結(jié)果 續(xù) 暴露組共發(fā)生腦卒中169例 發(fā)病率為24 50 對(duì)照組發(fā)生腦卒中59例 發(fā)病率為3 36 兩組腦卒中發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 2 237 67 P 0 01 RR 24 50 3 36 7 30 95 CI 5 43 9 80 AR 24 50 3 36 21 14AR 24 50 3 36 24 50 100 86 28 57 結(jié)果 續(xù) 進(jìn)一步分析不同暴露水平人群腦卒中的發(fā)病率的差異 發(fā)現(xiàn)CVHI積分與腦卒中發(fā)病率存在劑量反應(yīng)關(guān)系 表2 表2CVHI積分與腦卒中發(fā)病率的劑量反應(yīng)關(guān)系 58 結(jié)論 CVHI積分值降低是腦卒中的重要危險(xiǎn)因素 59 四 病例對(duì)照研究 case controlstudy 60 1 病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)模式 61 屬于觀察性研究 需要設(shè)立對(duì)照組 是由 果 到 因 的研究 不能明確證明而只能提示暴露與疾病是否存在因果關(guān)系 2 病例對(duì)照研究的特點(diǎn) 62 3 病例對(duì)照研究的分類 巢式病例對(duì)照研究病例 隊(duì)列研究病例 病例研究 63 評(píng)價(jià)干預(yù)措施的效果研究藥物不良反應(yīng)用于疾病預(yù)后評(píng)價(jià)探索疾病的可疑危險(xiǎn)因素進(jìn)一步驗(yàn)證某個(gè)或某幾個(gè)病因假說(shuō) 4 病例對(duì)照研究的用途 64 5 病例對(duì)照研究設(shè)計(jì)要點(diǎn) 研究對(duì)象 病例組 對(duì)照組樣本含量暴露因素 65 研究對(duì)象 66 人群中暴露于該研究因素的暴露比例p0與該研究因素有關(guān)的相對(duì)危險(xiǎn)度 RR 或暴露的比值比 oddsratio OR 的估計(jì)第一類誤差的概率 第二類誤差的概率 1 為把握度 一般取90 或80 樣本量 67 非匹配或成組匹配的病例對(duì)照研究 n為病例組或?qū)φ战M人數(shù)u 和u 分別為 和 時(shí)的u值p0和p1分別為對(duì)照組與病例組的某因素的估計(jì)暴露率 68 主要研究因素及其他可疑因素及可能的混雜因素?cái)?shù)量不是越多越好研究因素的暴露要有明確規(guī)定 采用公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)暴露因素可定量或分級(jí)以探討暴露因素與疾病的劑量 反應(yīng)關(guān)系 暴露因素 69 成組病例對(duì)照研究資料歸納整理表 6 病例對(duì)照研究資料整理 70 配對(duì)病例對(duì)照研究資料歸納整理表 6 病例對(duì)照研究資料整理 71 描述性統(tǒng)計(jì)各種特征構(gòu)成及均衡性檢驗(yàn)推斷性統(tǒng)計(jì)暴露與疾病有無(wú)關(guān)聯(lián) 假設(shè)檢驗(yàn)暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 比值比OR及其可信區(qū)間 7 病例對(duì)照研究資料分析 不同類型的病例對(duì)照研究分析方法不同成組病例對(duì)照研究 非條件logistic回歸分析配對(duì)病例對(duì)照研究 條件logistic回歸分析 72 優(yōu)點(diǎn)適用于罕見病的研究省錢 省力 易于實(shí)施應(yīng)用范圍非常廣泛 缺點(diǎn)不適用于人群中暴露比例很低因素的研究偏倚較大不能判斷暴露與疾病的時(shí)序關(guān)系 7 病例對(duì)照研究的優(yōu)缺點(diǎn) 73 病例對(duì)照研究實(shí)例 年齡相關(guān)性黃斑變性危險(xiǎn)因素的病例對(duì)照研究 北京大學(xué)學(xué)報(bào) 2012 53 4 588 593 74 研究背景 年齡相關(guān)性黃斑變性 age relatedmaculardegeneration AMD 是一種隨年齡增加發(fā)病率上升的疾病 該病主要引起中心視力下降 視物變形 是白種人致盲的首要原因 隨著我國(guó)人口老齡化的日趨加劇 AMD已躍居我國(guó)第三大致盲原因 目前對(duì)AMD的治療主要是阻止早期AMD向晚期AMD的發(fā)展 而對(duì)于晚期AMD的治療措施卻極為有限且效果不佳 因此識(shí)別AMD的危險(xiǎn)因素對(duì)于AMD的早期預(yù)防及延緩其發(fā)展有著重要的意義 目前國(guó)內(nèi)大樣本的研究工作尚未見報(bào)道 75 研究現(xiàn)場(chǎng) 采用以醫(yī)院為基礎(chǔ)的多中心病例對(duì)照研究設(shè)計(jì) 在全國(guó)選取有地域代表性的12個(gè)大城市的16家三級(jí)甲等醫(yī)院眼科 于2008年1月至2010年5月收集病例與對(duì)照 醫(yī)院的選擇原則為 1 醫(yī)院數(shù)量南北方分布大致均衡 2 眼科醫(yī)生具有較高的臨床診療水平 3 眼科醫(yī)生具有較高的臨床科研能力 本研究開始前經(jīng)過(guò)北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn) 76 病例的選擇 入選標(biāo)準(zhǔn) 1 年齡50歲及以上 2 通過(guò)熒光素血管造影或光學(xué)相關(guān)斷層掃描確診為AMD 3 無(wú)其他視網(wǎng)膜疾病 4 簽署知情同意書 排除標(biāo)準(zhǔn) 1 高度近視6 00D 2 脈絡(luò)膜息肉樣血管病變 3 黃斑營(yíng)養(yǎng)障礙癥 4 中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變 5 各種類型靜脈阻塞 6 糖尿病視網(wǎng)膜病變 7 色素膜炎 8 其他影響視網(wǎng)膜感光細(xì)胞功能的疾患 77 對(duì)照的選擇 入選標(biāo)準(zhǔn) 1 年齡50歲及以上且與病例組年齡相差不超過(guò)5歲 2 通過(guò)眼底檢查排除AMD 3 同意參加本研究并簽署知情同意書 排除標(biāo)準(zhǔn) 身體有重大缺陷或嚴(yán)重慢性病不能配合問(wèn)卷及抽血檢測(cè)者 78 資料收集 各中心使用統(tǒng)一的調(diào)查表開展問(wèn)卷調(diào)查 使用標(biāo)準(zhǔn)化的方法進(jìn)行體格檢查 血生化檢查和眼科檢查 問(wèn)卷內(nèi)容包括一般人口學(xué)資料 AMD家族史 經(jīng)醫(yī)院確診的疾病史及行為因素等 體格檢查的內(nèi)容有身高 體重和腰圍等 79 資料收集 血生化檢查指標(biāo)有血清總蛋白 白蛋白 球蛋白 血清葡萄糖 甘油三酯 總膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 載脂蛋白A1 載脂蛋白B 超敏C反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸 眼科檢查主要用于確認(rèn)AMD病例及對(duì)照 包括視力檢查 眼底鏡檢查 熒光素血管造影 光學(xué)相干斷層掃描等 研究對(duì)象均由臨床眼科醫(yī)師做出診斷 再由北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科讀片中心的專家進(jìn)行審核確認(rèn) 80 結(jié)果 81 結(jié)果 82 83 84 結(jié)論 家族史 氣管炎 哮喘病史 吸煙和飲酒是AMD的危險(xiǎn)因素 總蛋白 高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A1水平與AMD有相關(guān)性 85 臨床研究的資料來(lái)源 86 臨床研究資料 常規(guī)工作記錄 專題調(diào)查與實(shí)驗(yàn) 業(yè)務(wù)統(tǒng)計(jì)報(bào)表 文獻(xiàn)資料 臨床研究的資料來(lái)源 法定傳染病報(bào)表職業(yè)病報(bào)表醫(yī)院工作報(bào)表 門診病歷住院病歷健康檢查記錄病理檢查記錄物理學(xué)檢查及醫(yī)學(xué)檢查孕婦保健記錄新生兒健康監(jiān)測(cè)記錄 臨床療效評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià) 正式發(fā)表的文獻(xiàn)尚未發(fā)表的文獻(xiàn) 87 臨床研究的質(zhì)量控制 88 誤差 影響研究的真實(shí)性和可靠性 89 真實(shí)性 所得研究結(jié)果反映研究對(duì)象的真實(shí)情況 內(nèi)部真實(shí)性 反映研究結(jié)果受誤差尤其是系統(tǒng)誤差的影響程度 強(qiáng)調(diào)研究結(jié)果是否無(wú)偏倚地反映了研究因素與疾病的真實(shí)聯(lián)系 外部真實(shí)性 具有內(nèi)部真實(shí)性的研究結(jié)果推廣至目標(biāo)人群以外的其他人群時(shí)的有效性 無(wú)內(nèi)部真實(shí)性得結(jié)果不可能有外部真實(shí)性 有內(nèi)部真實(shí)性不一定具備外部真實(shí)性 90 偏倚 bias 系統(tǒng)誤差 偏倚分類選擇偏倚 主要發(fā)生在研究的設(shè)計(jì)階段 如入院率偏倚 奈曼偏倚和檢出癥侯偏倚等 信息偏倚 主要發(fā)生在研究的實(shí)施階段 如報(bào)告偏倚 調(diào)查者偏倚和回憶偏倚等 混雜偏倚 主要發(fā)生在研究的設(shè)計(jì)和分析階段 偏倚的控制 91 可靠性 反映了不受隨機(jī)誤差影響正確地估計(jì)參數(shù)的能力 在相同的樣本量下 可信限范圍較窄的研究其可靠性較高 樣本越大 結(jié)果的估計(jì)越精確 92 提高可靠性 增大樣本可以增加研究的可靠性 但資源的有限性和對(duì)成本效益的考慮往往限制了樣本量 此時(shí) 可以通過(guò)使用合適的選擇對(duì)象和估計(jì)結(jié)果的方法來(lái)獲得較理想的可靠性 限制對(duì)象納入條件均衡所比較組對(duì)象人數(shù) 93 臨床研究中的醫(yī)學(xué)倫理學(xué) 94 典型案例 Tuskegee梅毒研究 觀察梅毒患者自然史 給免費(fèi)食物 檢查 護(hù)理 但不做明確診斷 出現(xiàn)了特異性治療梅毒的藥物 青霉素 后 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人隱瞞了此情況 沒給患者特異性治療 反而要求患者家屬在患者死后捐獻(xiàn)死