交感神經(jīng)過度激活一種常見疾病.doc

交感神經(jīng)過度激活一種常見疾病 1236中國循環(huán)雜志2019年12月第34卷第12期（總第258期）Chinese CirculationJournal，December，2019，Vol.34No.12（Serial No.258）交感神經(jīng)過度激活:一種常見疾??？李杰、楊鷗綜述，孔儉審校摘要交感神經(jīng)過度激活是許多常見病的重要甚至是唯一的病理生理機制，同時可能是一種獨立的疾病。 交感神經(jīng)過度激活具有疾病的要素，其特征性早期臨床表現(xiàn)是高靜息心率、正常高值血壓、肥胖或超重等。 將交感神經(jīng)過度激活界定為疾病的意義在于通過對其早期認識，使嚴重威脅人類健康的疾病如高血壓、糖尿病、心力衰竭等得到更早的關(guān)注和控制，減少上述眾多常見病的發(fā)生、發(fā)展，造福人類。 當然，如將交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病，尚有很多問題需要我們?nèi)ヌ剿鞔鸢浮?關(guān)鍵詞交感神經(jīng)過度激活；常見病；病理生理機制；臨床表現(xiàn)；危險因素130021吉林省長春市，吉林大學第一醫(yī)院老年干部科通信作者孔儉Email:kongjian_xx163.R541A1000-3614 （2019）12-1236-04DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2019.12.018綜述交感神經(jīng)過度激活被認為是原發(fā)性高血壓發(fā)生、發(fā)展的主要始動因素1-2。 基于此理論，受體阻滯劑作為一種抗高血壓藥物應(yīng)用于臨床已有很多年3-4。 交感神經(jīng)過度激活還是許多常見病的重要甚至是唯一的病理生理機制，包括多種快速型心律失常、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死、糖尿病、動脈粥樣硬化以及部分惡性腫瘤等5-7。 這些理論被廣泛接受，被用來指導眾多疾病的預防和治療，從而挽救了無數(shù)的生命。 但這樣就足夠了嗎？有關(guān)交感神經(jīng)過度激活對人類健康影響的認識是否充分？交感神經(jīng)過度激活僅僅是很多常見病的發(fā)生機制之一？它是否是一種獨立的、被忽略的常見?。?交感神經(jīng)過度激活是一種獨立的、被忽略的疾病嗎？按照疾病的概念，定義一種疾病必須包括以下幾方面基本內(nèi)容或范疇 （1）一組癥狀或體征任何疾病或早或晚會有一些癥狀和（或）體征，其中部分癥狀體征具有特殊性。 （2）機體功能和結(jié)構(gòu)受損機體的功能和結(jié)構(gòu)受損早期多呈局部、單一系統(tǒng)或器官受損，晚期多累及全身、致殘或致死。 （3）相關(guān)的病理、生理機制疾病的病理、生理機制一定具有特殊性，這是一種疾病區(qū)別于其他疾病的本質(zhì)特征。 （4）相關(guān)的誘因或危險因素。 交感神經(jīng)過度激活的機制已經(jīng)明確，主要需要發(fā)現(xiàn)、識別及明確其可能存在、但被忽視的癥狀、體征，危險因素以及治療策略，完善對這一疾病的認識。 本文重點討論哪些癥狀和體征可能是交感神經(jīng)過度激活作為一疾病的特征性臨床表現(xiàn)。 2交感神經(jīng)過度激活的臨床表現(xiàn)2.1高靜息心率靜息心率是指人在清醒、非活動狀態(tài)下，無疾病狀況下的心率，目前的正常值60100次/min。 高靜息心率靜息心率80100次/min1。 人群研究發(fā)現(xiàn)，最佳靜息心率為6070次/min，人靜息心率與體內(nèi)交感神經(jīng)活動水平呈正相關(guān)5,7-9。 已有包括美國Framingham1,5、歐洲的一些研究證實，隨著靜息心率增高，人群中多種疾病如心力衰竭、猝死、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病以及部分惡性腫瘤的發(fā)生率不斷上升10。 另有一項研究顯示，在最佳心率基礎(chǔ)上，心率每增加10次/min，冠心病和猝死風險增加5%12%，非心臟性死亡和癌癥風險分別增加16%和9%8。 高靜息心率與很多疾病相關(guān)，并與交感神經(jīng)過度激活有關(guān)，這是被廣泛接受的事實，但迄今為止尚未被認為是一種體征，更沒有被認為是特定疾病的特征性臨床表現(xiàn)。 因此，認定高靜息心率是交感神經(jīng)過度激活這一疾病的一個特征性體征，對人群中更早、更廣泛地開展多發(fā)病、常見病的預防是迫切和重要的。 如果高靜息心率可以被認為是交感神經(jīng)過度激活的一個癥狀，就可以探討針對這一癥狀及其背后的機制進行干預和治療，相關(guān)策略將對人群中相關(guān)疾病的早期干預和管理帶來機遇。 1237中國循環(huán)雜志2019年12月第34卷第12期（總第258期）Chinese CirculationJournal，December，2019，Vol.34No.12（Serial No.258）2.2正常高值血壓正常高值血壓是指血壓110139/8089mmHg（1mmHg=0.133kPa）。 正常高值血壓可能是交感神經(jīng)過度激活的第二個主要和特征性體征。 實際上，這是一個爭論很久的問題了3-4,11。 美國心臟協(xié)會（AHA）xx年發(fā)表的最新高血壓指南12已把高血壓的診斷標準從140/90mmHg降低到130/80mmHg。 最新進展說明，正常高值血壓是一個很大的公共健康問題，涉及面相當廣，需加以重視。 近期研究結(jié)果支持對正常高值血壓加以關(guān)注和管理。 一項為期5年、納入1187受試者的研究結(jié)果顯示，正常高值血壓與心律失常和腦卒中等事件相關(guān)13。 另有一項針對高中生（n=14000）的調(diào)查結(jié)果顯示，當血壓從正常范圍（115.6/73.8mmHg）升高至正常高值血壓（125/80.7mmHg）時，心電圖異常的發(fā)生率增高（P0.016），這意味著心肌肥厚和猝死的情況明顯增多14。 xx年發(fā)表在美國醫(yī)學會雜志上的一篇文章預測，近20年全球與血壓升高有關(guān)的殘疾和死亡人數(shù)大幅增加，一種預測方法顯示，人群死亡的70%由血壓140/90mmHg所致，約30%的死亡與血壓110139/8089mmHg相關(guān)；另一種預測方法則表明，血壓110139/8089mmHg導致全球每年1070萬人死亡，血壓140/90mmHg每年可導致780萬人死亡3。 雖然兩種預測方法結(jié)果不同，但都說明，血壓110139/8089mmHg與心血管死亡和臨床事件相關(guān)，應(yīng)積極應(yīng)對，正常高值血壓是嚴重威脅人類健康的一個大問題。 但事實是，正常高值血壓仍未被認為是一種體征或某種疾病而加以管理和控制。 xx年公布的美國高血壓指南應(yīng)該說是這一領(lǐng)域的巨大進步，但一方面幅度仍不夠大，僅將高血壓診斷標準降至130/80mmHg，而且仍然僅關(guān)注血壓本身，而忽視其他伴隨的癥狀，孤立地談血壓控制。 這樣可能事與愿違，因為單獨強調(diào)降壓甚至有加重或誘發(fā)交感神經(jīng)過度激活的作用，增加或?qū)е卵苁录?這種情況在鈣拮抗劑早期應(yīng)用過程中曾經(jīng)出現(xiàn)，今后應(yīng)避免類似情況的發(fā)生。 最后，有關(guān)正常高值血壓的另一問題是血壓控制殘余風險的問題。 SPRINT研究主要結(jié)果提示，嚴格血壓控制（目標血壓120/80mmHg）較寬松血壓控制人群（目標血壓140/90mmHg）預后更好，心血管事件發(fā)生率和死亡率更低15-18。 SPRINT研究結(jié)果還提示，在已確診高血壓的人群中，即便血壓控制在正常高值，仍然需要加以控制。 該研究進一步佐證正常高值血壓是一個需要加以重視及管理的臨床表現(xiàn)。 鑒于此，美國、澳大利亞、加拿大等國都開始行動，修改相應(yīng)的指南19-20。 2.3超重或肥胖超重或肥胖已被認定是一種疾病21，屬代謝綜合征相關(guān)疾病，但它似乎不是孤立的，簡單的命名意義有限。 已有一些研究結(jié)果揭示，肥胖、高腰臀比與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、心血管風險增加有關(guān)22。 另有研究顯示，體重指數(shù)高的人副交感神經(jīng)系統(tǒng)功能受到抑制，交感神經(jīng)系統(tǒng)則過度激活23。 肥胖可以導致心肌肥厚和血管阻力增加24。 肥胖可能合并心律失常、猝死等嚴重的臨床表現(xiàn)，而非簡單的一種疾病。 肥胖是代謝綜合征相關(guān)疾病的基本和特征性改變，可導致胰島素抵抗、交感神經(jīng)過度激活、炎癥、氧化應(yīng)激等一系列病理生理損傷25-26。 其中，交感神經(jīng)過度激活在肥胖和高血壓之間扮演非常重要的角色27。 瘦素是脂肪細胞分泌的一種細胞因子，可以通過刺激腦組織中黑色素細胞活性和上調(diào)中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，導致高血壓發(fā)生、發(fā)展10,28。 在超重或肥胖階段已經(jīng)存在亞臨床器官損傷，如心肌肥厚、血管重構(gòu)等，這些改變有時早于高血壓發(fā)生23，因此超重或肥胖應(yīng)該是一種復雜疾病的一部分，如交感神經(jīng)過度激活，而肥胖有加劇這一疾病及相關(guān)臨床表現(xiàn)的作用，形成惡性循環(huán)。 由以上可見，高靜息心率、正常高值血壓和超重或肥胖是交感神經(jīng)過度激活的早期主要和特征性臨床表現(xiàn)。 另外，很多非特異性癥狀、體征屬于交感神經(jīng)過度激活晚期的器官損傷及相關(guān)病癥，如高血壓、糖尿病、心力衰竭、腦卒中、猝死、外周血管動脈粥樣硬化和惡性腫瘤。 上述臨床表現(xiàn)已被廣泛地關(guān)注、討論，但未明確為交感神經(jīng)過度激活的特征性臨床表現(xiàn)。 只有明確這些臨床表現(xiàn)與交感神經(jīng)過度激活之間的關(guān)系，后續(xù)才能開展尋找相關(guān)應(yīng)對策略和治療方法的研究。 3交感神經(jīng)過度激活的危險因素或誘因交感神經(jīng)過度激活的不可變危險因素包括性別、年齡5,29、遺傳因素26,30等；常見的可變誘因和危險因素包括吸煙、酗酒、抑郁、暴食、焦慮、生活不規(guī)律等2,6,25,31-34。 4交感神經(jīng)過度激活的機制交感神經(jīng)過度激活的機制可能包括氧化應(yīng)激、炎癥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、內(nèi)皮1238中國循環(huán)雜志2019年12月第34卷第12期（總第258期）Chinese CirculationJournal，December，2019，Vol.34No.12（Serial No.258）損傷等21,25,35，需要進一步研究。 目前的問題是，交感神經(jīng)過度激活僅僅被認為是很多疾病的機制之一，如高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死等8，但從未被認定為一種獨立疾病或者一種獨立疾病的主要、甚至是唯一的機制。 如果交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病得到承認或廣泛接受，針對其主要癥狀、體征、發(fā)病機制的控制方法和策略將會應(yīng)運而生，這有利于預防和控制迄今為止很多無法界定又嚴重威脅人類健康的問題，減少上述眾多常見病的發(fā)生、發(fā)展，造福人類。 5交感神經(jīng)過度激活的組織、系統(tǒng)、器官損傷交感神經(jīng)過度激活主要累及心臟、血管系統(tǒng)、腎臟、腦、代謝系統(tǒng)等，因此會導致很多疾病相關(guān)的發(fā)病率、致殘率和死亡率升高5,36。 6將交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病的意義將交感神經(jīng)過度激活作為一種疾病到底有無意義？目前并沒有專門針對交感神經(jīng)過度激活進行系統(tǒng)、科學的預防和治療，每年僅因上述三項主要表現(xiàn)中的其中一項就可導致巨大的疾病負擔12,22,28,32。 相關(guān)疾病如高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎功能衰竭、猝死等的發(fā)生率快速升高，與對交感神經(jīng)過度激活缺乏認識有關(guān)。 承認交感神經(jīng)過度激活是一種疾病，可將一些原來認為關(guān)聯(lián)不大的臨界健康問題歸納到一個疾病框架下而加以識別、確定，并進一步根據(jù)其發(fā)生、發(fā)展的機制進行綜合干預和控制，其中生活方式干預和受體阻滯劑應(yīng)該發(fā)揮至關(guān)重要的作用25。 這對于常見病的人群早期防控意義重大，有可能減低相關(guān)疾病的患病率、致殘率和死亡率，包括常見心血管疾病和部分惡性腫瘤。 xx年美國高血壓指南在這方面有所努力，但存在的最大問題是僅考慮血壓標準的調(diào)整，而沒有綜合考慮一些與之密切相關(guān)的臨床表現(xiàn)。 單純、過度強調(diào)降壓可能會重蹈早期應(yīng)用短效鈣拮抗劑和利尿劑37-38降壓所致臨床終點和死亡率升高的不良后果。 因為高血壓只是一種癥狀，僅是一種臨床表現(xiàn)，是以癥狀命名的疾病，伴隨的問題很多，過度降壓會導致交感神經(jīng)過度激活而加劇其他臨床表現(xiàn)和疾病。 不可否認的是，交感神經(jīng)過度激活作為一種病理生理機制，參與很多疾病的發(fā)生和發(fā)展，如心力衰竭、慢性腎功能衰竭、心律失常、動脈粥樣硬化等。 筆者認為，交感神經(jīng)過度激活可能是一種獨立的疾病，也可能是多種疾病的發(fā)病機制之一。 當然，如果作為一種疾病，交感神經(jīng)過度激活尚有很多問題需要回答，包括診斷標準、其他癥狀、體征和機制、預防和治療策略等。 利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突參考文獻1Gillman MW,Kannel WB,Belanger A,et al.Influence ofheart rateon mortalityamong personswith hypertension:Framingham StudyJ.Am HeartJ,1993,125 (4):1148-1154.2Mark GGA,Sleer ME.The sympathetic nervous systemalterations inhuman hypertensionJ.Circ Res,xx,116 (6):976-999.DOI:10.1161/CIRCRESAHA.116.303604.3Forouzanfar MH,Liu P,Roth GA,et al.Global burdenof hypertension and systolicblood pressureof atleast110to115mm Hg,1990-xxJ.JAMA,xx,317 (2):165-182.DOI:10.1001/jama.xx.19043.4Pal GK,Pal P,Nanda N.Cardiovascular dysfunctionsand sympathovagal imbalance inhypertensionandprehypertension:physiological perspectivesJ.Future Cardiol,xx,9 (1):53-69.DOI:10.2217/fca.12.80.5Ho JE,Larson MG,Ghorbani A,et al.Long-term cardiovascular risks associatedwith anelevated heart rate:the 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