多晶型培訓(xùn)ppt課件.ppt

藥物多晶型研究 損失慘重的巨頭 固體的分類與晶型 固體可分為 晶體 非晶體和準(zhǔn)晶體三大類 晶體 是內(nèi)部質(zhì)點在三維空間成周期性重復(fù)排列的固體 具有長程有序 并成周期性重復(fù)排列 非晶體是內(nèi)部質(zhì)點在三維空間不成周期性重復(fù)排列的固體 具有近程有序 但不具有長程有序 如玻璃 準(zhǔn)晶體 準(zhǔn)晶是一種介于晶體和非晶體之間的固體 準(zhǔn)晶具有完全有序的結(jié)構(gòu) 然而又不具有晶體所應(yīng)有的平移對稱性 因而可以具有晶體所不允許的宏觀對稱性 五重旋轉(zhuǎn)軸 無平移同期性但有位置序的晶體就被稱為準(zhǔn)晶體 晶型 晶體的形態(tài) 空間排列與晶胞參數(shù) 稱為晶型 同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù) 形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象 polymorphism 例如 石墨與金剛石 藥物可分為 晶型和非晶型兩大類 非晶型也稱為無定型 在藥物晶型開發(fā)過程中 無定型被認(rèn)為是多晶型的一種特殊形式 為什么存在多晶型 雖然在一定的溫度和壓力下 只有一種晶型在熱力學(xué)上是穩(wěn)定的 但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過程通常非常緩慢 因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象 多晶型相互轉(zhuǎn)變的過程稱為同質(zhì)多象轉(zhuǎn)變 每種晶型都是一個同質(zhì)多象變體 同質(zhì)多象轉(zhuǎn)變方式 1 有些同質(zhì)多象變體的形成和穩(wěn)定的溫壓范圍都是互不重疊的 其間的關(guān)系可用相圖來表示 當(dāng)環(huán)境的溫度 壓力超出某一變體的穩(wěn)定范圍時 即可能發(fā)生相應(yīng)變體間的同質(zhì)多象轉(zhuǎn)變 2 另一些同質(zhì)多象變體 對溫度 壓力條件不敏感 而對介質(zhì)的酸堿度 雜質(zhì)等次要因素卻較為敏感 可在幾乎相同的溫度 壓力下形成不同的變體 但只有一種穩(wěn)定變體 其他變體都是不穩(wěn)定的 只是常溫常壓下轉(zhuǎn)變過程特別緩慢 以致不穩(wěn)定變體實際上能以亞穩(wěn)態(tài)長期存在 但當(dāng)高于一定溫度時 其轉(zhuǎn)變迅速發(fā)生 晶體的共性 1 長程有序 晶體內(nèi)部原子在至少在微米級范圍內(nèi)的規(guī)則排列 2 均勻性 晶體內(nèi)部各個部分的宏觀性質(zhì)是相同的 3 各向異性 晶體中不同的方向上具有不同的物理性質(zhì) 4 晶體有固定的熔點 在熔化過程中 溫度始終保持不變 4 對稱性 晶體的理想外形和晶體內(nèi)部結(jié)構(gòu)都具有特定的對稱性 5 自限性 晶體具有自發(fā)地形成封閉幾何多面體的特性 即 晶體有整齊規(guī)則的幾何外形 6 解理性 晶體具有沿某些確定方位的晶面劈裂的性質(zhì) 7 最小內(nèi)能 在相同熱力學(xué)條件下 晶體與同種物質(zhì)非晶體固態(tài)液態(tài)氣體相比 其內(nèi)能最小 8 晶面角守恒 屬于同種晶體的兩個對應(yīng)晶面之間的夾角恒定不變 晶體根據(jù)其在晶體理想外形或綜合宏觀物理性質(zhì)中呈現(xiàn)的特征對稱元素可劃分為立方 六方 三方 四方 正交 單斜 三斜等7類 是為7個晶系 用來描述原子在晶體中排列的幾何空間格架 稱為晶格 由于晶體中原子的排列是有規(guī)律的 可以從晶格中拿出一個完全能夠表達(dá)晶格結(jié)構(gòu)的最小單元 這個最小單元就叫作晶胞 許多取向相同的晶胞組成晶粒 由取向不同的晶粒組成的物體 叫做多晶體 而單晶體內(nèi)所有的晶胞取向完全一致 多晶體是常見的晶體存在形式 各晶系的晶胞類型一般用晶胞參數(shù) 1 a b c和 表示 其中a b和c是晶胞三個邊的長度 習(xí)慣上叫軸長 和 叫軸角 它們分別是b和c a和c a和b的夾角 藥物晶型研究的重要性 1 同一種藥物的不同晶型具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì) 這些性質(zhì)會影響藥物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性 制劑中藥物的溶解度 溶出率和生物利用度以及生產(chǎn)工藝的可開發(fā)性 比如 重結(jié)晶過程的雜質(zhì)分離效果 制劑過程中物料的流動性 可壓性等 2 對藥物新晶型的開發(fā)能以最小的代價有效延長所開發(fā)產(chǎn)品的收益期或者先于競爭對手加入游戲中 例如 輝瑞公司的Atorvastain 其物質(zhì)專利2010年3月到期 其R構(gòu)型的鈣鹽于2011年6月到期 而它的水合物晶型1 2 4則于2014年到期 其晶型III2014年到期 USpat NO 6605729所保護(hù)的另外15個晶型2022年才到期 固態(tài)藥物的分類 晶型藥物 無定型藥物 鹽 游離酸 游離堿 中性合物 共晶 多晶型現(xiàn)象 水合物晶型 無水合物晶型 溶劑合物晶型 兩個以上分子靠氫鍵和范德華力形成的 原料藥開發(fā)中需考慮的晶型問題 1 怎樣開發(fā)一個結(jié)晶工藝得到單一晶型 2 如何開發(fā)和放大仿制藥亞穩(wěn)態(tài)晶型的結(jié)晶工藝 3 如何控制藥物晶型的顆粒度大小和形態(tài) 4 如何避免結(jié)晶過程中的雜質(zhì)和殘留溶劑 5 如何應(yīng)對晶體的靜電現(xiàn)象和流動性差的問題 6 晶型純度的定量和定性分析有哪些手段 7 如何展開藥物晶型的質(zhì)量研究 8 晶型的控制對藥物穩(wěn)定性 比色度 溶出度的影響 9 如何確定晶型的熱力學(xué)和動力學(xué)穩(wěn)定性 10 在沒有單一晶型對照品的情況下 混晶如何判斷 制劑開發(fā)中需考慮的晶型問題 1 制劑中藥物晶型的確認(rèn)及單一晶型和混晶的確認(rèn)和分析 2 如何監(jiān)控制劑中晶型的相互轉(zhuǎn)變 3 晶型的粒徑分布對溶出度 生物利用度及制劑工藝的影響 4 如何預(yù)測和評估晶型在制劑中的化學(xué)和物理穩(wěn)定性 5 晶型在濕法制粒過程中是否穩(wěn)定 6 如何預(yù)測和評估無定型藥物在制劑中的重結(jié)晶風(fēng)險 7 如何確定鹽類晶型在制劑中是否發(fā)生歧化反應(yīng) 8 如何判定晶型對藥物溶出度 生物利用度的影響 9 晶型在制劑中的結(jié)塊現(xiàn)象如何研究和解決 10 如何判定晶型的生物等效性 多晶型研究的幾個目的 1 規(guī)避新藥的專利 盡早進(jìn)入市場 2 為制劑研究服務(wù) 改善藥物劑型 提高生物利用度和藥效 3 為制劑生產(chǎn)服務(wù) 改善制劑工藝的可操作性 盡量避免制劑中藥物的晶型轉(zhuǎn)變 4 為原料藥生產(chǎn)服務(wù) 獲得單一晶型的原料藥 有效去除雜質(zhì) 防止原料藥儲存過程中的晶型轉(zhuǎn)變 5 提高中間體生產(chǎn)中的可操作性 有效去除雜質(zhì) 提高各中間體收率 藥物晶型研究的流程 文獻(xiàn)檢索 軟件模擬 篩選策略選擇 溶劑選擇 晶型尋找 晶型表征 參數(shù)確定 晶型穩(wěn)定性研究 選出最佳晶型 結(jié)晶工藝優(yōu)化 工藝確認(rèn) 篩選策略 如何在藥物用量 篩選時間和實驗數(shù)量不變的情況下 合理選擇實驗空間 提高找到所有晶型的可能性 1 重現(xiàn)補缺策略 根據(jù)文獻(xiàn)報道 尋找可能存在的熱力學(xué)穩(wěn)定晶型或亞穩(wěn)態(tài)晶型 走相同的路 尋找對手忽略的金礦 條件 原料藥分子實體開發(fā)出的時間比較短 文獻(xiàn)少 適用于新藥新晶型的尋找 優(yōu)點 速成 缺點 找到新晶型的概率小 因為前人可能既找到了動力學(xué)穩(wěn)定的晶型又找到了亞穩(wěn)態(tài)晶型 2 反向思維原策略 與文獻(xiàn)報道反向的原則 如 文獻(xiàn)報道了晶型 我們就優(yōu)先開發(fā)無定型 文獻(xiàn)報道了無定型 我們開發(fā)晶型 走不同的路 條件 A 文獻(xiàn)已經(jīng)很多報道 但存在篩選范圍的缺失 B 時間緊迫不得已而為之 優(yōu)點 找到新晶型概率大 尤其是進(jìn)行無定型開發(fā)的時候 缺點 對于只有無定型報道的藥品 它的晶型化合物可能難于找到 很難結(jié)晶 同時 可能為制劑的開發(fā)帶來一定挑戰(zhàn) 篩選策略 無定型藥物的穩(wěn)定性問題 篩選策略 3 思維拓展策略 根據(jù)文獻(xiàn)報道 擴(kuò)大溶劑的篩選范圍及操作的溫度 壓力范圍 以增加發(fā)現(xiàn)新晶型的概率 此地?zé)o銀300兩 搞不好旁邊就有 條件 文獻(xiàn)報道已經(jīng)比較多 且不存在領(lǐng)域上缺失 且專利權(quán)遠(yuǎn)未到期的藥物 優(yōu)點 更充分的篩選增加了發(fā)現(xiàn)新晶型的概率 缺點 費事 費力 如果研究已經(jīng)很充分 可能一事無成 4 理論上沒有可能了 就放棄吧 地球上寶藏挖光了 不如到火星吧 5 實踐出真知 溶劑選擇 如何找到一個藥物新晶型 1 系統(tǒng)的進(jìn)行晶體培養(yǎng)與篩選2 無意中的發(fā)現(xiàn) 在儲存過程中 工藝放大中 生產(chǎn)中及制劑研究中等3 分子模擬 最佳晶型的評價 晶型的表征 固態(tài)分析方法 藥物晶型的化學(xué)分析手段 成分分析 藥物晶型的物理分析手段 不同晶型和無定型的XPRD圖譜對比 晶型的擇優(yōu)取向 在一般多晶體中 每個晶粒有不同于鄰晶的結(jié)晶學(xué)取向 從整體看 所有晶粒的取向是任意分布的 某些情況下 晶體的晶粒在不同程度上圍繞某些特殊的取向排列 就稱為擇優(yōu)取向 擇優(yōu)取向會對XPRD的檢測形成干擾 使同一個樣品出現(xiàn)不同的檢測結(jié)果 晶體是否具有擇優(yōu)取向 取決于晶體的外形 立方體結(jié)晶就沒有擇優(yōu)選擇的問題 如何解決 1 采用毛細(xì)管粉末衍射 2 在進(jìn)行檢測之前進(jìn)行研磨 無水晶型的穩(wěn)定性 雙變性轉(zhuǎn)變 其轉(zhuǎn)變過程迅速而且是可逆的 如a 石英與 石英間的轉(zhuǎn)變 單變性轉(zhuǎn)變 其轉(zhuǎn)變過程緩慢 而且只在升溫過程中發(fā)生 在降溫過程中并不發(fā)生相應(yīng)的可逆轉(zhuǎn)變 較高溫下穩(wěn)定的變體可在超出其穩(wěn)定范圍的較低溫度下以亞穩(wěn)態(tài)繼續(xù)存留 四種基本方法 1 DSC分析 熔點 熔融熱2 Van tHoffplot 溶解度測量 3 Eutecticmelting 共晶熔化 4 Slurryexperiment 懸濁液攪拌實驗 晶型穩(wěn)定性判斷準(zhǔn)則 A 晶型A比晶型B熔點更高 融化吸收熱量更大 則晶型A和晶型B是單變關(guān)系 在任何溫度下 晶型A都比晶型B穩(wěn)定B 晶型A比晶型B熔點更高 融化吸收熱量更小 則晶型A和B是互變關(guān)系 晶型A在高溫下比晶型B穩(wěn)定 但在某個轉(zhuǎn)化溫度晶型B更穩(wěn)定 C 晶型A比晶型B熔點更高 如果A轉(zhuǎn)化為B是一個吸熱過程 則A和B是互變關(guān)系 D 晶型A比晶型B熔點更高 如果A轉(zhuǎn)化為B是一個放熱過程 則A和B是單變關(guān)系 恒定壓力下晶體的能量 溫度曲線 互變 單變系統(tǒng)的能量 溫度曲線 晶型間的相互轉(zhuǎn)變 用DSC數(shù)據(jù)推測晶體的熱力學(xué)穩(wěn)定性 Van tHoff圖 溶解度曲線 用DSC數(shù)據(jù)推測晶體熱力學(xué)穩(wěn)定性 晶型檢測與混晶含量分析 晶型檢測與混晶含量分析 重要性 1 確保API和制劑的質(zhì)量 交付正確的晶型 2 專利方面的考慮 只要檢出了專利保護(hù)的晶型即視為侵權(quán) 采用的技術(shù) XPRD DSC Raman IR SSNMR DVS 動態(tài)水分吸附 等 用XPRD進(jìn)行晶型檢測與定量分析 用DSC對晶型進(jìn)行檢測和定量分析 用DSC mDSC對無定型成分檢測和定量分析 使用拉曼光譜對不同晶型的檢測和定量分析 固態(tài)核磁共振對混晶的檢測和定量分析 如何開發(fā)結(jié)晶工藝 避免產(chǎn)生亞穩(wěn)態(tài)晶型 案例分析 不同晶型間的熱力學(xué)穩(wěn)定性關(guān)系 結(jié)晶工藝中的難點 1 最初的結(jié)晶工藝重現(xiàn)性差A(yù) 多次重復(fù)結(jié)晶后 一個研究組得到了