癡呆癥的研究進展和應對.doc

.癡呆癥的研究進展和應對癡呆癥是一種綜合征，體現(xiàn)為記憶、思考、行為和日常活動能力衰退，常見于老年人，65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。雖然癡呆癥主要影響老年人，但它并不是衰老的必然結果。全世界有4750萬癡呆癥患者，每年新增病例770萬。阿茲海默病是癡呆癥最常見的病因，可能導致60-70%的癡呆癥。癡呆癥是全世界老年人殘疾和依賴他人的主要原因之一，同時對患者的護理者、家庭和社會產(chǎn)生嚴重的身體、心理、社會和經(jīng)濟影響。2010年，全球癡呆癥社會總成本據(jù)估計為6040億美元，占全世界國內(nèi)生產(chǎn)總值的1.0%。本文內(nèi)容主要包括癡呆癥的起因，臨床癥狀和預防治療的研究進展進行探究，也對世界衛(wèi)生組織所做的努力和未來發(fā)展預期做了簡要闡述1. 疾病概述1.1 癡呆癥癡呆癥是一種慢性或進行性綜合征，通常是認知功能（即處理思想的能力）出現(xiàn)比正常年老過程更嚴重的衰退。它會影響記憶、思考、定向、理解、計算、學習、語言和判斷能力，但不會影響意識。認知能力損傷通常伴有情感控制能力、社會行為和動機衰退，或晚于上述幾種狀況出現(xiàn)。癡呆癥由多種首要或次要影響大腦的疾病引起，如阿茲海默病或中風。阿茲海默病是癡呆癥最常見的形式，可能占癡呆癥病因的60-70%。其它主要形式包括血管性癡呆、路易體癡呆（神經(jīng)細胞內(nèi)出現(xiàn)蛋白質(zhì)異常聚集）和一組導致額顳葉癡呆（大腦額葉惡化）的疾病。不同形式的癡呆之間界線并不分明，混合形式的癡呆常同時存在。1.2 阿茲海默病而目前對阿茲海默病的研究表明來看，該病可能是一組異質(zhì)性疾病，與發(fā)病相關的可能因素和假說多達30余種，如家族史、女性、頭部外傷、低教育水平、甲狀腺病、母育齡過高或過低、病毒感染等。下列因素與該病發(fā)病有關：1.2.1 家族史絕大部分的流行病學研究都提示，家族史是該病的危險因素。某些患者的家屬成員中患同樣疾病者高于一般人群，此外還發(fā)現(xiàn)先天愚型患病危險性增加。進一步的遺傳學研究證實，該病可能是常染色體顯性基因所致。最近通過基因定位研究，發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)淀粉樣蛋白的病理基因位于第21對染色體?？梢姲V呆與遺傳有關是比較肯定的。先天愚型（DS）有該病類似病理改變，DS如活到成人發(fā)生該病幾率約為100%，已知DS致病基因位于21號染色體，乃引起對該病遺傳學研究極大興趣。但該病遺傳學研究難度大，多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)患者家庭成員患該病危險率比一般人群約高34倍。St.George-Hyslop等（1989）復習了該病家系研究資料，發(fā)現(xiàn)家庭成員患該病的危險，父母為14.4%；同胞為3.8%13.9%。用壽命統(tǒng)計分析，F(xiàn)AD一級親屬患該病的危險率高達50%，而對照組僅10%，這些資料支持部分發(fā)病早的FAD，是一組與年齡相關的顯性常染色體顯性遺傳；文獻有一篇僅女性患病家系，因甚罕見可排除X-連鎖遺傳，而多數(shù)散發(fā)病例可能是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結果。與AD有關的遺傳學位點，目前已知的至少有以下4個：早發(fā)型AD基因座分別位于2l、14、1號染色體。相應的可能致病基因為APP、S182和STM-2基因。遲發(fā)型AD基因座位于19號染色體，可能致病基因為載脂蛋白E（APOE）基因。1.2.2 一些軀體疾病如甲狀腺疾病、免疫系統(tǒng)疾病、癲癇等，曾被作為該病的危險因素研究。有甲狀腺功能減退史者，患該病的相對危險度高。該病發(fā)病前有癲癇發(fā)作史較多。偏頭痛或嚴重頭痛史與該病無關。不少研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥史，特別是老年期抑郁癥史是該病的危險因素。最近的一項病例對照研究認為，除抑郁癥外，其他功能性精神障礙如精神分裂癥和偏執(zhí)性精神病也有關。曾經(jīng)作為該病危險因素研究的化學物質(zhì)有重金屬鹽、有機溶劑、殺蟲劑、藥品等。鋁的作用一直令人關注，因為動物實驗顯示鋁鹽對學習和記憶有影響；流行病學研究提示癡呆的患病率與飲水中鋁的含量有關。可能由于鋁或硅等神經(jīng)毒素在體內(nèi)的蓄積，加速了衰老過程。1.2.3 頭部外傷頭部外傷指伴有意識障礙的頭部外傷，腦外傷作為該病危險因素已有較多報道。臨床和流行病學研究提示嚴重腦外傷可能是某些該病的病因之一。1.2.4 其他免疫系統(tǒng)的進行性衰竭、機體解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及喪偶、獨居、經(jīng)濟困難、生活顛簸等社會心理因素可成為發(fā)病誘因。2. 臨床癥狀癡呆癥對每位患者的影響方式不同，取決于疾病影響和患者得病前的個人情況。與癡呆癥相關的體征和癥狀可大致分為三個階段。 2.1 早期由于癡呆癥是逐步發(fā)病，其早期常常被忽略。其癥狀常常表現(xiàn)為記憶減退，對近事遺忘突出；判斷能力下降，病人不能對事件進行分析、思考、判斷，難以處理復雜的問題；工作或家務勞動漫不經(jīng)心，不能獨立進行購物、經(jīng)濟事務等，社交困難；盡管仍能做些已熟悉的日常工作，但對新的事物卻表現(xiàn)出茫然難解，情感淡漠，偶爾激惹，常有多疑；出現(xiàn)時間定向障礙，對所處的場所和人物能做出定向，對所處地理位置定向困難，復雜結構的視空間能力差；言語詞匯少，命名困難等。2.2 中期隨著癡呆癥發(fā)展到中期，體征和癥狀更為清晰，對患者的限制更大，表現(xiàn)為遠近記憶嚴重受損，簡單結構的視空間能力下降，時間、地點定向障礙；在處理問題、辨別事物的相似點和差異點方面有嚴重損害；不能獨立進行室外活動，在穿衣、個人衛(wèi)生以及保持個人儀表方面需要幫助；計算不能；出現(xiàn)各種神經(jīng)癥狀，可見失語、失用和失認；情感由淡漠變?yōu)榧痹瓴话?，常走動不停，可見尿失禁?.3 晚期癡呆癥晚期患者近乎完全依賴他人照顧，幾乎完全不活動。出現(xiàn)嚴重記憶障礙，身體上的體征和癥狀越發(fā)明顯。癥狀包括： 無法感知時間和地點，辨認親戚朋友存在困難，自我護理方面越來越需要協(xié)助，走路困難，經(jīng)歷更多行為變化，可能包括具有進攻性。病情進一步惡化的患者完全依賴他人看護，嚴重記憶力喪失，僅存片段的記憶；日常生活不能自理，大小便失禁，呈現(xiàn)緘默、肢體僵直，查體可見錐體束征陽性，有強握、摸索和吸吮等原始反射。最終昏迷，一般死于感染等并發(fā)癥。3. 預防與藥物治療3.1 預防癡呆癥的誘因尚沒有完全確定的結論，然而現(xiàn)有證據(jù)提出了一些預防工作需關注的目標，包括應對血管疾病的危險因素，如糖尿病、中年高血壓、中年肥胖癥、中年膽固醇升高、中年和老年抑郁癥以及吸煙、缺乏體育鍛煉和不良飲食等生活方式因素。因此預防老年癡呆應從中青年做起。如養(yǎng)成良好的飲食習慣、休息習慣和用腦習慣，盡量避免患上一些慢性疾病，包括高血壓、糖尿病，還應控制血脂、避免腦外傷等。3.1.1 養(yǎng)成良好生活習慣重視營養(yǎng)，均衡飲食。多食用三高（高蛋白、高維生素、高纖維素）和三低（低脂肪、低糖、低鹽）食品，戒煙、戒酒。合理安排一日三餐，保證人體所需的營養(yǎng)成分，防止體重超重。堅持適度的鍛煉，減緩大腦的衰老。經(jīng)常做適度的有氧運動，可以增進循環(huán)系統(tǒng)健康，促進足夠的氧氣供應大腦，保持腦細胞代謝旺盛。手的運動對大腦是一種良性刺激，可增加腦血流量，滿足大腦的需求，因此老年人應頻繁活動手指。3.1.2 關注身心健康，科學用腦老年人盡量避免不良心理刺激，學會自我控制和調(diào)節(jié)情緒。遇事要想得開，保持一顆平常心。心理上的年輕是一劑最好的健腦良藥。除此之外，老年人要勤于用腦。多走出家門，多參加社會活動。平常要常看有益的書報雜志、影視節(jié)目，練練書法、學學繪畫，或與人對弈、彈拉歌曲，也可學電腦、學外語、玩智力拼圖和模型等。3.1.3 有關鋁制餐具和飲料罐關于高攝入鋁會導致阿茲海默癥的說法，有來源可循，但這個說法本身并沒有經(jīng)過證實。筆者找到的最新一篇關于阿茲海默病與鋁的關系的文獻，來自新南威爾士大學的醫(yī)學院（The University of New South Wales）。引文中提到，唐氏綜合征與阿茲海默病患者的血液，腦中的鋁含量高于正常水平。鋁和三價鐵離子的物理性質(zhì)是相似的，使鋁參與鐵的代謝機制而進入脆弱的神經(jīng)元并參與阿茲海默病的進展的機制，在神經(jīng)元中積聚，導致神經(jīng)原纖維損害。就目前大部分研究都顯示，鋁元素跟阿茲海默癥的病程還是有較為密切的關系，然而具體致病機理和遺傳學上的機制還不明確，而且也存在腦組織內(nèi)鋁不高的阿茲海默癥患者，所以有猜測，鋁元素在阿茲海默癥形成中有重要作用，但并不是絕對的病因。從預防的角度來講，確實應該減少鋁制餐具的使用，同時減少罐裝飲料的飲用。但無須由此引起恐慌，更沒必要為此停止其他藥物的使用如治療胃酸過多的氫氧化鋁制劑。3.1.4 注意老年性癡呆的早期疾病信號如發(fā)現(xiàn)記憶力減退、判斷力差、書寫困難、言語障礙、人格改變等，要盡早就醫(yī)。3.2 檢查診斷3.2.1 .神經(jīng)心理學測驗簡易精神量表（MMSE）：內(nèi)容簡練，測定時間短，易被老人接受，是目前臨床上測查本病智能損害程度最常見的量表。該量表總分值數(shù)與文化教育程度有關，若文盲17分；小學程度20分；中學程度22分；大學程度23分，則說明存在認知功能損害。應進一步進行詳細神經(jīng)心理學測驗包括記憶力、執(zhí)行功能、語言、運用和視空間能力等各項認知功能的評估。如AD評定量表認知部分（ADAS-cog）是一個包含11個項目的認知能力成套測驗，專門用于檢測AD嚴重程度的變化，但主要用于臨床試驗。日常生活能力評估：如日常生活能力評估（ADL）量表可用于評定患者日常生活功能損害程度。該量表內(nèi)容有兩部分：一是軀體生活自理能力量表，即測定病人照顧自己生活的能力（如穿衣、脫衣、梳頭和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即測定病人使用日常生活工具的能力（如打電話、乘公共汽車、自己做飯等）。后者更易受疾病早期認知功能下降的影響。行為和精神癥狀（BPSD）的評估：包括阿爾茨海默病行為病理評定量表（BEHAVE-AD）、神經(jīng)精神癥狀問卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越問卷（CMAI）等，常需要根據(jù)知情者提供的信息基線評測，不僅發(fā)現(xiàn)癥狀的有無，還能夠評價癥狀頻率、嚴重程度、對照料者造成的負擔，重復評估還能監(jiān)測治療效果。Cornell癡呆抑郁量表（CSDD）側重評價癡呆的激越和抑郁表現(xiàn)，15項老年抑郁量表可用于AD抑郁癥狀評價。而CSDD靈敏度和特異性更高，但與癡呆的嚴重程度無關。3.2.2 血液學檢查主要用于發(fā)現(xiàn)存在的伴隨疾病或并發(fā)癥、發(fā)現(xiàn)潛在的危險因素、排除其他病因所致癡呆。包括血常規(guī)、血糖、血電解質(zhì)包括血鈣、腎功能和肝功能、維生素B12、葉酸水平、甲狀腺素等指標。對于高危人群或提示有臨床癥狀的人群應進行梅毒、人體免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋體血清學檢查。3.2.3 神經(jīng)影像學檢查結構影像學：用于排除其他潛在疾病和發(fā)現(xiàn)AD的特異性影像學表現(xiàn)。頭CT（薄層掃描）和MRI（冠狀位）檢查，可顯示腦皮質(zhì)萎縮明顯，特別是海馬及內(nèi)側顳葉，支持AD的臨床診斷。與CT相比，MRI對檢測皮質(zhì)下血管改變（例如關鍵部位梗死）和提示有特殊疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、進行性核上性麻痹、多系統(tǒng)萎縮、皮質(zhì)基底節(jié)變性、朊蛋白病、額顳葉癡呆等）的改變更敏感。功能性神經(jīng)影像：如正電子掃描（PET）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）可提高癡呆診斷可信度。18F-脫氧核糖葡萄糖正電子掃描（18FDG-PET）可顯示顳頂和上顳/后顳區(qū)、后扣帶回皮質(zhì)和楔前葉葡萄糖代謝降低，揭示AD的特異性異常改變。AD晚期可見額葉代謝減低。18FDG-PET對AD病理學診斷的靈敏度為93%，特異性為63%，已成為一種實用性較強的工具，尤其適用于AD與其他癡呆的鑒別診斷。淀粉樣蛋白PET成像是一項非常有前景的技術，但目前尚未得到常規(guī)應用。3.2.4 腦電圖（EEG）AD的EEG表現(xiàn)為波減少、波增高、平均頻率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鑒別診斷，可提供朊蛋白病的早期證據(jù)，或提示可能存在中毒-代謝異常、暫時性癲癇性失憶或其他癲癇疾病。3.2.5 腦脊液檢測腦脊液細胞計數(shù)、蛋白質(zhì)、葡萄糖和蛋白電泳分析：血管炎、感染或脫髓鞘疾病疑似者應進行檢測。快速進展的癡呆患者應行14-3-3蛋白檢查，有助于朊蛋白病的診斷。腦脊液淀粉樣蛋白、Tau蛋白檢測：AD患者的腦脊液中淀粉樣蛋白（A42）水平下降（由于A42在腦內(nèi)沉積，使得腦脊液中A42含量減少），總Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究顯示，A42診斷的靈敏度86%，特異性90%；總Tau蛋白診斷的靈敏度81%，特異性90%；磷酸化Tau蛋白診斷的靈敏度80%和特異性92%；A42和總Tau蛋白聯(lián)合診斷AD與對照比較的靈敏度可達85%94%，特異性為83%100%。這些標記物可用于支持AD診斷，但鑒別AD與其他癡呆診斷時特異性低（39%90%）。目前尚缺乏統(tǒng)一的檢測和樣本處理方法。3.2.6 基因檢測可為診斷提供參考。淀粉樣蛋白前體蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突變在家族性早發(fā)型AD中占50%。載脂蛋白APOE4基因檢測可作為散發(fā)性AD的參考依據(jù)。3.3 治療目前并沒有能夠治愈癡呆癥或改變其病程發(fā)展的方案。無數(shù)新的治療方法正處于不同臨床試驗階段。但是，在支持和改善癡呆癥患者及其護理者和家庭生活方面還有很多工作可做。3.3.1 藥物治療3.3.1.1 控制伴發(fā)的精神病理癥狀主要包括抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥三類?？菇箲]藥針對的是可能出現(xiàn)的焦慮、激越、失眠癥狀?？煽紤]用短效苯二氮卓類藥，如阿普唑侖、奧沙西泮（去甲羥安定）、勞拉西泮（羅拉）和三唑侖（海樂神）。劑量應小且不宜長期應用。警惕過度鎮(zhèn)靜、嗜睡、言語不清、共濟失調(diào)和步態(tài)不穩(wěn)等副作用。增加白天活動有時比服安眠藥更有效。同時應及時處理其他可誘發(fā)或加劇病人焦慮和失眠的軀體病，如感染、外傷、尿潴留、便秘等?？挂钟羲幹饕獞糜谝钟舭Y狀較重的患者。AD病人中約20%50%有抑郁癥狀。抑郁癥狀較輕且歷時短暫者，應先予勸導、心理治療、社會支持、環(huán)境改善即可緩解。而必要時就需要加用抗抑郁藥。去甲替林和地昔帕明副作用較輕，也可選用多塞平（多慮平）和馬普替林。近年來我國引進了一些新型抗抑郁藥，如5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）帕羅西汀（賽樂特）、氟西汀（優(yōu)克，百優(yōu)解），口服；舍曲林（左洛復），口服。這類藥的抗膽堿能和心血管副作用一般都比三環(huán)類輕。但氟西汀半衰期長，老年人宜慎用?？咕癫∷幱兄刂撇∪说男袨槲蓙y、激越、攻擊性和幻覺與妄想。但應使用小劑量，并及時停藥，以防發(fā)生毒副反應。可考慮小劑量奮乃靜口服。硫利達嗪的體位低血壓和錐體外系副作用較氯丙嗪輕，對老年病人常見的焦慮、激越有幫助，是老年人常用的抗精神病藥之一，但易引起心電圖改變，宜監(jiān)測ECG。氟哌啶醇對鎮(zhèn)靜和直立性低血壓作用較輕，缺點是容易引起錐體外系反應。近年臨床常用一些非典型抗精神病藥如利培酮、奧氮平等，療效較好。心血管及錐體外系副作用較少，適合老年病人。3.3.1.2益智藥或改善認知功能的藥這類藥物的目的在于改善認知功能，延緩疾病進展。此領域的研制和開發(fā)方興未艾，新藥層出不窮，對認知功能和行為都有一定改善，認知功能評分也有所提高。按益智藥的藥理作用可分為作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物、腦血管擴張劑、促腦代謝藥等類，各類之間的作用又互有交叉。作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物如膽堿能系統(tǒng)阻滯能引起記憶、學習的減退，與正常老年的健忘癥相似。如果加強中樞膽堿能活動，則可以改善老年人的學習記憶能力。因此，膽堿能系統(tǒng)改變與AD的認知功能損害程度密切相關，即所謂的膽堿能假說。擬膽堿治療目的是促進和維持殘存的膽堿能神經(jīng)元的功能。這類藥主要用于AD的治療。腦代謝賦活藥物的作用較多而復雜，主要是擴張腦血管，增加腦皮質(zhì)細胞對氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促進腦細胞的恢復，改善功能腦細胞，從而達到提高記憶力目的。3.3.2 癡呆癥保健除了藥物治療，癡呆癥的護理和保健同樣重要。癡呆癥保健的主要目標是：早診斷，以利于較早進行適當處置；優(yōu)化身體、認知、活動能力和健康狀況；發(fā)現(xiàn)并治療伴隨的身體疾病；發(fā)現(xiàn)并治療具有挑戰(zhàn)性的行為和心理癥狀；向護理者提供信息和長期支持。這一過程中，親友的支持對于