12、索拉非尼治療肝癌ppt課件

索拉非尼在晚期肝癌中的應(yīng)用 HCC的分子生物學(xué)機(jī)制 肝細(xì)胞癌的發(fā)生是多因素綜合作用的結(jié)果 1肝硬化造成組織損害一個(gè)或多個(gè)癌基因或抑癌基因突變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要涉及的通路異常 Raf MEK ERKWnt cateninPI3K AKT mTOR ERK extracellularsignal regulatedkinaseMEK mitogen extracellularkinase 1 MarottaF etal ClinTer2004 155 187 99 2 AvilaMA etal Oncogene2006 25 3866 84 一 概述 索拉非尼是 靶向作用絲氨酸 蘇氨酸激酶及受體酪氨酸激酶 同時(shí)影響腫瘤細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)和腫瘤血管系統(tǒng) 二 作用機(jī)制 小分子靶向藥物索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用 一方面通過抑制RAF MEK ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長 另一方面通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體 VEGFR 1 VEFGR 2 VEGFR 3 和血小板源性生長因子受體 PDGFR 而阻斷腫瘤新生血管的形成 切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的 多激酶抑制劑 酪氨酸激酶受體 VEGFR 2 VEGFR 3 PDGFR b FLT 3和c KIT絲氨酸 蘇氨酸激酶 C Raf Raf 1 和B Raf1 WilhelmSetal ClinCancerRes 2004 64 7099 7109 同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成 索拉非尼 多靶點(diǎn)多激酶抑制劑 種子 土壤 理論 22 IsaiahJ Fidler etal NatureReviewsCancer2003 3 453 458 腫瘤生長 土壤 種子 腫瘤細(xì)胞 血管生成 索拉非尼具有雙重抗腫瘤作用針對(duì)腫瘤細(xì)胞 種子 抑制腫瘤細(xì)胞增殖針對(duì)腫瘤生長微環(huán)境 土壤 抑制腫瘤血管生成 29 LiLiu etal CancerRes2006 66 11851 58 三 臨床試驗(yàn) 評(píng)估索拉非尼對(duì)晚期肝癌患者的療效 一個(gè)臨床 期試驗(yàn)兩個(gè)隨機(jī) 安慰劑對(duì)照 期臨床試驗(yàn) 內(nèi)容 SHARP研究ORIENTAL研究兩項(xiàng)研究的比較 內(nèi)容 SHARP研究ORIENTAL研究兩項(xiàng)研究的比較 1 1隨機(jī)化 n 602 索拉非尼400mgbid n 299 安慰劑 n 303 入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC BCLCB C Child PughAECOGPS0 2無系統(tǒng)治療史分層地域ECOGPS 0vs1 2 MVI EHS 有 無 主要終點(diǎn)總生存期至癥狀進(jìn)展時(shí)間次要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性 ECOGPS 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI 大血管侵潤EHS 肝外轉(zhuǎn)移 LlovetJMetal NEnglJMed2008 359 378 90 全球III期SHARP研究 循證級(jí)別1iA SHARP 總生存時(shí)間 OS 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的O Brien Fleming檢驗(yàn)水準(zhǔn)界值為p 0 0077 CI 可信區(qū)間 總體生存率 時(shí)間 周 1 000 750 500 250 08162432404856647280 風(fēng)險(xiǎn)比HR 0 69 95 CI 0 55 0 87 p 0 00058 LlovetetalNEJM2008 359 378 390 期SHARP試驗(yàn)疾病進(jìn)展時(shí)間 疾病進(jìn)展率 風(fēng)險(xiǎn)比 S P 風(fēng)險(xiǎn)患者索拉非尼 安慰劑 索拉非尼中位時(shí)間 5 5個(gè)月 安慰劑中位時(shí)間 2 8個(gè)月 SHARP RECIST療效 獨(dú)立評(píng)價(jià) LlovetetalNEJM2008 359 378 390 藥物安全性 索拉非尼 安慰劑 治療中急性嚴(yán)重不良反應(yīng) SAE 藥物相關(guān)急性SAE 藥物相關(guān)不良反應(yīng) 全部3 4級(jí)全部3 4級(jí) 腹瀉 疼痛 腹部 體重減輕 厭食 惡心手足皮膚反應(yīng) 嘔吐脫發(fā)肝功能障礙出血 SHARP研究總結(jié) 與安慰劑相比 索拉非尼顯著延長晚期HCC患者生存期中位OS 10 7月vs7 9月HR0 69 p 0 00058總生存時(shí)間延長44 與安慰劑組相比 索拉非尼延長延長晚期HCC患者TTP中位TTP 5 5月vs2 8月HR0 58 P 0 000007TTP延長73 索拉非尼具有良好的耐受性 內(nèi)容 SHARP研究ORIENTAL研究兩項(xiàng)研究的比較 2 1隨機(jī)化 n 226 索拉非尼400mgbid n 150 安慰劑 n 76 入組標(biāo)準(zhǔn)晚期HCC BCLCB C Child PughAECOGPS0 2無系統(tǒng)治療史分層地域ECOGPS 0vs1 2 MVI EHS 有 無 療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)總生存期至癥狀進(jìn)展時(shí)間至疾病進(jìn)展時(shí)間疾病控制率安全性 ECOGPS 東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評(píng)分MVI 大血管侵潤EHS 肝外轉(zhuǎn)移 亞太I(xiàn)II期Oriental研究 循證級(jí)別1iA 患者來自亞太地區(qū)23個(gè)中心 中國大陸 占2 3 臺(tái)灣 韓國 ChengALetal LacnetOncoligy2009 10 25 34 亞太研究 總生存時(shí)間 OS AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 亞太研究 至疾病進(jìn)展時(shí)間 TTP AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 亞太研究 療效評(píng)估 RECIST DCR CR PR持續(xù) 4周 SD持續(xù)距基線至少12周 不良反應(yīng) 亞太研究 結(jié)論 AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的總生存中位總生存 6 5月vs4 2月HR0 68 P 0 014總生存延長47 索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時(shí)間中位至疾病進(jìn)展時(shí)間 2 8月vs1 4月HR0 57 P 0 001至疾病進(jìn)展時(shí)間延長74 索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制 耐受性良好 內(nèi)容 SHARP研究ORIENTAL研究兩項(xiàng)研究的比較 基線特征顯示亞太患者疾病分期更晚 1 LlovetetalNEJM2008 359 378 390AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL 療效相似顯著延長OS及TTP 可有效評(píng)估安全性患者 嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況相似 耐受良好 盡管亞太研究中入組患者比SHARP1研究分期更晚 索拉非尼在OS與TTP方面顯示的風(fēng)險(xiǎn)比優(yōu)勢在兩個(gè)研究中非常相似高度的可重復(fù)性和可比性循證醫(yī)學(xué)的真實(shí)應(yīng)用與體現(xiàn)研究證明索拉非尼在不同人種和不同地域的晚期HCC患者治療中均顯示臨床獲益 亞太研究和SHARP研究 結(jié)論 1 LlovetetalNEJM2008 359 378 390AdaptedfromChengAetal PresentedatASCOAnnualMeeting May30 June3 2008 Chicago IL HCC合并肺轉(zhuǎn)移 聯(lián)合治療有效控制疾病進(jìn)展 段峰 王茂強(qiáng)等研究 段峰 王茂強(qiáng)等 中華腫瘤雜志 2009 31 9 716 8 HCC合并肺轉(zhuǎn)移 聯(lián)合治療延長OS與PFS 段峰 王茂強(qiáng)等研究 連續(xù)納入52例非選擇性肝癌伴肺轉(zhuǎn)移患者 應(yīng)用TACE治療肝內(nèi)病灶 TAI治療肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶 并給予索拉非尼 400mgbid TACE后7天 OS12 0個(gè)月 PFS10 0個(gè)月 段峰 王茂強(qiáng) 等 索拉非尼聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞及支氣管動(dòng)脈灌注化療治療伴肺轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝癌 InternationalJournalofClinicalOncology已接收 待發(fā)表 英文 TACE HCC非手術(shù)治療的首選方法 盡管外科手術(shù)是HCC治療的首選方法 但僅30 患者有機(jī)會(huì)接受手術(shù)TACE已成為HCC非手術(shù)治療的首選方法 也是應(yīng)用最廣泛的方法 61 9 的肝癌患者接受介入治療TACE占到介入治療方式的91 44 余正平等 肝膽胰外科雜志 2003 15 1 65 7 中國抗癌協(xié)會(huì)2010肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù) TACE治療HCC面臨的挑戰(zhàn)與局限性 挑戰(zhàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高 有研究稱TACE術(shù)后發(fā)生肺轉(zhuǎn)移者高達(dá)25 6 遠(yuǎn)期療效有限 5年生存率欠佳 一般在5 15 之間局限性局部病灶難以徹底處理不能處理全身情況 肝癌臨床治療學(xué) 2010 人民衛(wèi)生出版社 吳孟超 原發(fā)性肝癌治療的進(jìn)展及展望 第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào) 2002 23 1 1 4 SPACE 全球性首次TACE聯(lián)合索拉非尼研究 第1項(xiàng)TACE全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)使用藥物洗脫微球的全球性試驗(yàn)第1項(xiàng)聯(lián)合局部與全身治療的全球性研究第1項(xiàng)觀察索拉非尼同步聯(lián)合TACE的研究 2012GastrointestinalCancersSymposium 各國入組情況 34 的患者來自亞太地區(qū) 15 的患者來自中國 13個(gè)國家 85個(gè)中心 分布在歐洲 北美和亞太地區(qū) China46 0 10 20 30 40 50 新加坡 奧地利 加拿大 澳大利亞 比利時(shí) 臺(tái)灣 美國 德國 法國 西班牙 意大利 韓國 中國 隨機(jī)分組的病例數(shù) 2012GastrointestinalCancersSymposium 試驗(yàn)流程 索拉非尼400mgbid 安慰劑 入組標(biāo)準(zhǔn)不可切除 多處結(jié)節(jié)HCCChild PughA 無腹水或肝性腦病ECOGPS 0排除標(biāo)準(zhǔn)血管侵犯 肝外轉(zhuǎn)移 VI EHS 計(jì)劃行肝移植靶病灶曾經(jīng)接受過局部治療既往TACE或全身治療 隨機(jī) 主要終點(diǎn)至疾病進(jìn)展時(shí)間 中心影像學(xué)評(píng)估 次要終點(diǎn)總生存期至VI EHS的時(shí)間至無法治療進(jìn)展時(shí)間安全性 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 TACE 可選的 影像 周期數(shù) 4周 n 307 n 154 n 153 在開始使用索拉非尼或安慰劑后的3 7天進(jìn)行第一次DEBDOXTACE治療然后分別在周期3 7和13的第1天 4天 進(jìn)行DEBDOXTACE治療 之后每6個(gè)周期進(jìn)行一次如果研究者認(rèn)為有必要 患者可以在周期7和周期13之間 周期13和周期19之間接受額外的DEBDOXTACE治療分層因子地理區(qū)域 歐洲 北美 亞太地區(qū) 甲胎蛋白 400ng mL和 400ng mL 研究設(shè)計(jì)隨機(jī) 雙盲 安慰劑對(duì)照的II期研究根據(jù)方案 組間比較采用單側(cè)log rank檢驗(yàn) 設(shè)定為0 15 85 的把握度 2012GastrointestinalCancersSymposium 主要終點(diǎn) 中心影像學(xué)評(píng)估TTP HR 0 79795 Cl 0 588 1 08P 0 072索拉非尼中位數(shù) 169天 25 112d 75 285d 95 Cl 166 219天安慰劑中位數(shù) 166天 25 88d 75 224d 95 Cl 113 168天 對(duì)于TTP HR為0 797 P 0 072 達(dá)到主要終點(diǎn) 單側(cè) 0 15 2012GastrointestinalCancersSymposium TTP 亞太人群療效更優(yōu) 探索性亞組分析 亞太 2012GastrointestinalCancersSymposium OS 亞太人群生存期延長 探索性亞組分析 亞太 2012GastrointestinalCancersSymposium 治療中出現(xiàn)的不良事件 大部分AE為1 3級(jí)未觀察到非預(yù)期的AE研究治療期間發(fā)生的死亡在兩組間無差異 2012GastrointestinalCancersSymposium 小結(jié) 研究證實(shí)TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)于無法手術(shù)HCC的患者療效比單獨(dú)TACE有大幅提高TACE聯(lián)合索拉非尼治療方案 達(dá)到了預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn) 明顯改善TTP安全性與耐受性良好 START 亞洲II期臨床研究 索拉非尼聯(lián)合TACE治療肝癌療效及安全性的前瞻性 開放性II期臨床研究全球共31家中心參加 入組197例患者中國有12家中心參加 共入組70例患者 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 納入標(biāo)準(zhǔn)肝癌患者無法切除HCCECOGPS0 1Child Pughscore 7多結(jié)節(jié)或單個(gè)結(jié)節(jié) 3cm最大腫瘤不超過10cm既往未接受TACE治療 終點(diǎn)指標(biāo)安全性 和耐受性 主要 TTPPFSOSTACE次數(shù)有效率和疾病穩(wěn)定率血清AFP變化 第1次TACE后第4 7天 1周期 6周 8周 TACE 阿霉素30 60mg 索拉非尼 前一次TACE后4 7天服用 下一次TACE前4 7天中斷 索拉非尼400mgBID N 300 TACE阿霉素30 60mg 選擇性對(duì)營養(yǎng)腫瘤的血管給予碘油乳劑 5 20mL 及阿霉素 30 60mg 化療 并利用可吸收微粒 明膠海綿 進(jìn)行栓塞 安全性 根據(jù)NCICTCAEversion3 0進(jìn)行評(píng)估 TTP 至疾病進(jìn)展時(shí)間 PFS 無疾病進(jìn)展時(shí)間 OS 總生存期 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 中期結(jié)果 聯(lián)合治療延長疾病進(jìn)展 第1周期完成后時(shí)間 未進(jìn)展率 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 亞太 中位TTP達(dá)9 3個(gè)月 95 CI上限 95 CI下限 第1周期完成后時(shí)間 亞太 中位PFS達(dá)9個(gè)月 PFS 生存患者 未進(jìn)展率 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 中國亞組分析 療效更優(yōu) 中國亞組 中位PFS達(dá)10 3個(gè)月 中國亞組 中位TTP達(dá)10 6個(gè)月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 中國亞組分析 中位OS達(dá)16 5個(gè)月 生存患者 95 CI下限 95 CI上限 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 聯(lián)合治療安全性良好 START中期結(jié)果 數(shù)據(jù)截至2010 12 ILCA2011 9 小結(jié) 亞太TACE聯(lián)合索拉非尼治療有效中位TTP 9 3月 中位PFS 9 0月中國亞組分析結(jié)果更令人鼓舞中位TTP 10 6月 中位PFS 10 3月 中位OS 16 5月 四 索拉非尼適用于 適合索拉非尼治療的HCC人群應(yīng)為 肝功能為Child PughA或B級(jí) 7分東部腫瘤協(xié)作組行為狀態(tài) ECOGPS 評(píng)分0 2分 存在門脈癌栓或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 因各種原因無法接受手術(shù)者 如患者存在合并癥 或體力狀況差 PS1 2分 或不愿手術(shù)治療等 五 索拉非尼常見的不良反應(yīng) 皮膚粘膜毒性腹瀉血壓升高 HFSR 患者減量比例 8 5 11 4 7 4 3 III期RCTs研究顯示 在用藥患者中 導(dǎo)致用藥減量的最常見不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚反應(yīng) 導(dǎo)致停藥的最常見不良反應(yīng)的為胃腸道反應(yīng) 乏力和肝功能障礙 JosepM Llovet etal NEnglJMed2008 359 378 90 Ann LiiCheng etal LancetOncol 2009 10 1 25 34 患者停藥比例 乏力 6 5 5 減量與停藥 1 手足皮膚反應(yīng) 口服索拉非尼后出現(xiàn)最多的副反應(yīng)一般在用藥兩周左右出現(xiàn)并達(dá)到最嚴(yán)重 后逐漸減輕疼痛感通常于6 7周明顯減輕甚至消失 手足皮膚反應(yīng)分級(jí) 不影響日?；顒?dòng)的輕微皮膚變化或紅斑無疼痛無功能缺失 患者無法工作且影響日?；顒?dòng)的皮膚改變痛感強(qiáng)烈功能完全喪失 影響患者日常活動(dòng)的皮膚改變可能會(huì)有痛感功能未受影響可能會(huì)輕微影響日?；顒?dòng) 手足皮膚反應(yīng)常規(guī)處理 一般治療 加強(qiáng)皮膚護(hù)理 避免繼發(fā)感染 避免壓力或摩擦使用潤膚霜或潤滑劑應(yīng)用含水分多的乳液對(duì)癥治療 局部使用含尿素的乳液或潤滑劑如果需要?jiǎng)t使用抗真菌藥或抗生素治療推薦 尿素軟膏或雙氟可龍戊酸酯請足療師治療 防止足部皮膚持續(xù)增厚 隨著治療時(shí)間的延長 癥狀會(huì)逐漸緩解 ViktorGrunwald etal Ocology2007 30 519 524 2 腹瀉 腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑常見副反應(yīng)可能機(jī)制 使腸道腺體分泌增多 大便性狀改變 與基線相比大便次數(shù)增加 4次 天 每日大便次數(shù)比基線水平增加7次或更多 有大便失禁 需要靜脈補(bǔ)液超過24小時(shí) 需要住院治療 與基線相比大便次數(shù)增加4 6次 天 需要靜脈補(bǔ)液 24小時(shí) 級(jí)別 描述 出現(xiàn)生命危險(xiǎn) 例如血液動(dòng)力學(xué)紊亂 腹瀉分級(jí) NCICTCAEv3 常規(guī)處理避免可加重腹瀉的食物 辛辣 油膩和咖啡因 避免大便軟化劑和纖維素藥物治療患者首次出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)即開始治療洛哌丁胺 易蒙停 粘膜保護(hù)劑 如思密達(dá) 標(biāo)準(zhǔn)劑量 易蒙停 起始劑量4mg 隨后每4小時(shí)2mg 嚴(yán)重時(shí)起始劑量4mg 隨后每2小時(shí)2mg 腹瀉處理 手足皮膚反應(yīng)與腹瀉發(fā)生與療效正相關(guān) EJC 42 2006 548 556 3 血壓升高 高血壓的監(jiān)測與處理 NaeemBhojani etal Eururol 2007 doi 10 1016 j eururo 2007 11 037 基線血壓監(jiān)測 關(guān)注隱性高血壓全部患者治療的前6周每周進(jìn)行血壓監(jiān)測對(duì)有高血壓病史的患者 每天自行監(jiān)測血壓 監(jiān)測 高血壓的監(jiān)測與處理 標(biāo)準(zhǔn)抗高血壓治療 血管緊張素 受體阻滯劑 受體阻滯劑 利尿劑 ACEI等優(yōu)化藥物選擇 非肝代謝 纈沙坦 代文 80 320mgQd 阿替洛爾 氨酰心安 50 100mgQd