腎上腺皮質(zhì)激素類藥物(1).ppt

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物 整合機(jī)體穩(wěn)態(tài) 調(diào)節(jié)新陳代謝 維持生長(zhǎng)發(fā)育 維持生殖過(guò)程 含氮激素類固醇 甾體 激素 AdrenocorticalHormones 垂體 下丘腦 內(nèi)分泌器官 腎上腺 腎上腺位于腎臟上方 于腹膜后 左右各一 相當(dāng)于第一腰椎水平 右腎上腺呈三角形 左腎上腺呈橢圓形或半月形 每一腎上腺重量約為4g 腎上腺分皮質(zhì)和髓質(zhì)兩部分 腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞由外至內(nèi)可分為三帶 球狀帶 束狀帶及網(wǎng)狀帶 球狀帶較薄 主要分泌鹽皮質(zhì)激素 醛固酮 調(diào)節(jié)人體的水鹽平衡 束狀帶最厚 網(wǎng)狀帶與髓質(zhì)相接 束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素以皮質(zhì)醇為主 參與糖 脂肪及蛋白質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 網(wǎng)狀帶分泌性激素 由嗜鉻細(xì)胞組成的腎上腺髓質(zhì)可合成釋放腎上腺素及去甲腎上腺素 但以腎上腺素為主 腎上腺素及去甲腎上腺素通過(guò)與特異的腎上腺素能受體結(jié)合而對(duì)多處器官和組織發(fā)揮作用 腎上腺分為兩部分 外周部分為皮質(zhì) 占大部分 中心部分為髓質(zhì) 占小部分 AdrenocorticalHormones 腎上腺皮質(zhì) 球狀帶 鹽皮質(zhì)激素 Mineralocorticoids MC 束狀帶 糖皮質(zhì)激素 Glucocorticoids GC 網(wǎng)狀帶 性激素 sexhormones 腎上腺皮質(zhì)激素的合成和分泌受下丘腦 垂體前葉 腎上腺皮質(zhì)軸 hypothalamo pituitary adrenalaxis HPAa 的調(diào)節(jié) CRH由下丘腦正中隆起部位的神經(jīng)細(xì)胞分泌 由垂體門(mén)靜脈進(jìn)入垂體前葉 促進(jìn)ACTH的合成和分泌 腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié) 正常人皮質(zhì)激素的分泌有晝夜節(jié)律性 午夜12時(shí)血濃度最低 凌晨漸升高 上午8 10時(shí)最高 此節(jié)律性變化受ACTH影響 受下丘腦視交叉上核生物鐘的控制 CRH ACTH和糖皮質(zhì)激素呈晝夜節(jié)律性 晨后高午后低 分泌釋放 這也許是16時(shí)后易發(fā)生工作 交通事故的生理性因素 糖皮質(zhì)激素的分泌節(jié)律 糖皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素性激素 腎上腺皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 鹽皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu) 糖皮質(zhì)激素的結(jié)構(gòu)改造 AdrenocorticalHormones 根據(jù)來(lái)源不同 天然可的松 氫化可的松人工合成根據(jù)半效期長(zhǎng)短不同 短效 氫化可的松 可的松等 半效期 12h 中效 潑尼松 曲安西龍等 半效期12 36h 長(zhǎng)效 倍他米松 地塞米松 半效期 36h 一 糖皮質(zhì)激素 吸收 P O 注射均有效 P O作用可維持8 12h 分布 90 與血漿蛋白結(jié)合 代謝 肝 排泄 腎 表1常用糖皮質(zhì)激素類藥物的比較 糖皮質(zhì)激素類藥物 作用與劑量密切相關(guān) 在生理劑量下主要影響物質(zhì)代謝過(guò)程 超生理劑量下有抗炎 免疫抑制和抗休克等重要的藥理作用 但超生理劑量會(huì)對(duì)機(jī)體造成許多不良反應(yīng) 這是由于其對(duì)機(jī)體物質(zhì)代謝的影響造成的 一 生理效應(yīng)與對(duì)物質(zhì)代謝的影響二 允許作用三 抗炎作用四 免疫抑制與抗過(guò)敏作用五 抗休克作用六 其他作用 1 生理作用 1 糖代謝 加速 糖原異生降低外周組織對(duì)G S的攝取和利用2 蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)皮膚 肌肉 骨骼 淋巴腺蛋白質(zhì)分解抑制合成影響生長(zhǎng)發(fā)育 傷口愈合 負(fù)氮平衡 血糖 3 脂肪代謝 分解 合成 短期無(wú)明顯影響 長(zhǎng)期大劑量使用可激活脂酶 促使皮下脂肪分解 重新分布 血漿膽固醇 4 核酸代謝 影響敏感組織中的核酸代謝可誘導(dǎo)某種特殊的mRN 合成 表達(dá)出抑制細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能的蛋白質(zhì) 從而使細(xì)胞合成代謝 分解代謝 5 水和電解質(zhì)代謝 影響較弱 但也有一定保鈉排鉀作用 長(zhǎng)期大量應(yīng)用形成向心性肥胖 應(yīng)激狀態(tài)下 大量糖皮質(zhì)激素釋放 激素的允許作用 2 允許作用 permissiveaction GC對(duì)有些組織細(xì)胞雖無(wú)直接效應(yīng) 但可給其他激素發(fā)揮作用創(chuàng)造有利條件 稱為允許作用如 兒茶酚胺的血管收縮作用 胰高血糖素的升血糖作用 對(duì)抗各種原因所致炎癥 物理 化學(xué) 生物 免疫等 炎癥初期紅 腫 熱 痛癥狀減輕 炎癥后期延緩肉芽組織生成 防止瘢痕形成同時(shí)可降低機(jī)體的防御功能 導(dǎo)致感染擴(kuò)散 阻礙創(chuàng)口愈合 3 抗炎作用 抗炎作用機(jī)制 基因效應(yīng)經(jīng)典甾體激素作用原理 糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo) GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的G R相結(jié)合后 影響了參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎效應(yīng) 糖皮質(zhì)激素受體 GR 由約800個(gè)氨基酸構(gòu)成其C端與GCS結(jié)合 中央兩個(gè)鋅指各結(jié)合4個(gè)半胱氨酸 為DNA結(jié)合區(qū)N端的功能區(qū) 1與DNA結(jié)合后的轉(zhuǎn)錄性基因轉(zhuǎn)移活化及與其他轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)激素結(jié)合功能區(qū) 2與進(jìn)入核內(nèi)及形成二聚體有關(guān) 糖皮質(zhì)激素受體GR 示意圖 激素結(jié)合區(qū) 可與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū) 能識(shí)別細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中GCS R結(jié)合位點(diǎn) GC反應(yīng)成分 GRE或nGRE 與之結(jié)合 產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū) 可能與特異基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān) 組成 兩個(gè)分子的熱休克蛋白 Hsp90和Hsp70 抑制性蛋白作用 維持受體的折疊狀態(tài) 利于GC與GR結(jié)合 避免GR未活化時(shí)與靶基因DNA發(fā)生反應(yīng) GR未活化時(shí)與大分子蛋白質(zhì)復(fù)合物結(jié)合 糖皮質(zhì)激素對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響 誘導(dǎo)炎癥抑制蛋白脂皮素1的生成 正性影響 誘導(dǎo)其他多種炎癥抑制蛋白的合成 正性影響 抑制某些酶 NOS COX2 的基因表達(dá) 負(fù)性影響 GCs基因效應(yīng)抗炎具體表現(xiàn)為 對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響 抑制細(xì)胞因子和粘附分子的表達(dá) 負(fù)性影響 誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞凋亡 GC抗炎作用機(jī)制總結(jié) GCS與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)GCS受體 GR 結(jié)合 使HSP90釋放 GR活化 GCS GR復(fù)合物進(jìn)入核內(nèi)與DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 nGRE或 GRE 結(jié)合 通過(guò)增加或減少基因轉(zhuǎn)錄而抑制炎癥過(guò)程的某些環(huán)節(jié) 如對(duì)細(xì)胞因子 炎癥介質(zhì)及NO合成酶的影響 炎癥介質(zhì)主要參與急性炎癥過(guò)程 細(xì)胞因子在炎癥發(fā)生發(fā)展及后期炎癥的增生粘連中起作用 故糖皮質(zhì)激素對(duì)急性和慢性炎癥都有強(qiáng)大作用 4 免疫抑制與抗過(guò)敏作用 GCs對(duì)免疫應(yīng)答反應(yīng)基本過(guò)程的影響 感應(yīng)階段 增殖分化階段 效應(yīng)階段 機(jī)制 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞DNA降解 影響淋巴細(xì)胞的物質(zhì)代謝 誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡 抑制核轉(zhuǎn)錄因子NF B活性 1 免疫抑制作用 僅在淋巴組織中 具有GC特異性 減少葡萄糖氨基酸以及核苷的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 抑制淋巴細(xì)胞中DNA RNA和蛋白質(zhì)的合成 減少ATP生成量 NF B過(guò)度激活可導(dǎo)致多種炎性細(xì)胞因子的生成 GCS可抑制NF B與DNA的結(jié)合 阻斷其調(diào)控作用 另外通過(guò)增加NF B抑制蛋白I B基因轉(zhuǎn)錄 抑制NF B活性 作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié) 小劑量抑制細(xì)胞免疫 大劑量抑制體液免疫 種屬差異 大劑量的GC已廣泛用于各種嚴(yán)重休克 特別是感染中毒性休克的治療 5 抗休克作用 休克發(fā)生時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)過(guò)程 血管痙攣 GC抗休克作用機(jī)制 毒素 血管痙攣 心肌收縮力 微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)紊亂 休克 縮血管活性物質(zhì) 心肌抑制因子MDF 抑制炎性因子的產(chǎn)生 降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性 使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常 改善休克狀態(tài) 溶酶體 增強(qiáng)心肌收縮力 增加心排出量 擴(kuò)張痙攣血管 增加腎血流量 提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素耐受力 穩(wěn)定溶酶體膜 減少M(fèi)DF和縮血管活性物質(zhì)的形成 1 退熱作用 六 其他作用 2 血液和造血系統(tǒng)骨髓造血機(jī)能 大劑量可使血小板 紅細(xì)胞及中性白細(xì)胞數(shù)增多 但卻降低中性白細(xì)胞功能 此外 可使血液中淋巴細(xì)胞減少 3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性 可誘發(fā)精神失常 癲癇大劑量可致兒童驚厥 4 消化系統(tǒng) 消化 5 骨骼骨質(zhì)疏松 Ca2 的吸收 成骨細(xì)胞 破骨細(xì)胞數(shù)量 且功能 骨質(zhì)疏松是應(yīng)用GCs必須停藥的重要指征之一 6 心血管系統(tǒng)高血壓 胃酸 胃蛋白酶分泌 胃粘液 大劑量可誘發(fā)或加重潰瘍 血管對(duì)活性物質(zhì)的反應(yīng)性 血管壁腎上腺受體的表達(dá) 臨床應(yīng)用 嚴(yán)重急性感染 伴有明顯毒血癥狀者 如中毒性菌痢 中毒性肺炎 重癥傷寒 敗血癥等 先用足量有效的抗菌藥 后用激素 帶狀皰疹等一般病毒感染不用 但對(duì)嚴(yán)重肝炎 乙腦 流行性腮腺炎 麻疹 為了緩解癥狀 可考慮應(yīng)用 防止某些炎癥的后遺癥 結(jié)腦 腦炎 心包炎 風(fēng)濕性瓣膜病 損傷性關(guān)節(jié)炎 燒傷后瘢痕攣縮 各種非特異性眼炎等 可局部用藥 過(guò)敏性疾病一般應(yīng)用腎上腺受體激動(dòng)藥 抗組胺藥 但病情嚴(yán)重或無(wú)效時(shí) 可應(yīng)用GCS作為輔助治療 4 自身免疫性疾病 過(guò)敏性疾病及排異反應(yīng) 多發(fā)性皮肌炎 自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎 GCS為首選綜合療法 不宜單用 器官移植排斥反應(yīng) 是主要藥物 抑制免疫反應(yīng)有助于緩解癥狀與環(huán)孢霉素 等合用 感染中毒性 抗生素 GC 大劑量 早 短時(shí) 過(guò)敏性 次選 可與首選藥腎上腺素合用心源性 病因治療 GC低血容量性 擴(kuò)容不佳 GC 大劑量 抗休克治療 對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病 尤其是兒童 有較好的療效 對(duì)再生障礙性貧血 粒細(xì)胞缺乏癥和血小板減少癥也有效 停藥后易復(fù)發(fā) 血液病 皮膚病 接觸性皮炎 濕疹 肛門(mén)瘙癢和牛皮癬 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷 可局部注射 眼科疾病 局部用于眼前部的炎癥如結(jié)膜炎 角膜炎和虹膜炎 能迅速奏效 對(duì)于眼后部炎癥如脈絡(luò)膜炎 視網(wǎng)膜炎則需全身或球后給藥 禁用于角膜潰瘍 局部應(yīng)用 替代療法 腎上腺皮質(zhì)功能不全癥 艾迪生病 Addicson sdisease腦垂體前葉功能減退癥腎上腺次全切除術(shù) 用法與療程治療方案 大劑量突擊療法用于嚴(yán)重的中毒性感染和各種休克 氫化可的松首劑靜滴200 300mg 日劑量可達(dá)1克以上 療程不超過(guò)3天 一般劑量長(zhǎng)期療法免疫性疾病 腎病綜合征 頑固性支氣管哮喘 中心視網(wǎng)膜炎 惡性淋巴瘤 淋巴白血病等 一般用潑尼松口服10 20mg每天3次 產(chǎn)生療效后 逐漸減量至最小維持量 維持?jǐn)?shù)月 用法與療程治療方案 小劑量替代療法垂體前葉 腎上腺皮質(zhì)功能減退 阿狄森氏病 腎上腺皮質(zhì)全切手術(shù)后 補(bǔ)充治療 一般用維持量 可的松12 5 25mg 日 或氫化可的松10 20mg 日 口服 隔日療法由于皮質(zhì)激素分泌有晝夜節(jié)律 上午8 10時(shí)為分泌高峰 午夜12時(shí)為低潮 用藥可隨節(jié)律進(jìn)行 即在長(zhǎng)期療法中 對(duì)某些慢性病可采用隔日一次給藥法 將一日或二日的總量在隔日早晨1次給予 這樣對(duì)腎上腺皮質(zhì)的抑制較小 本法多采用中效制劑如潑尼松或潑尼松龍 隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較 血漿17 羥類固醇ug 100ml 正常分泌 外源激素使用后 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24HourDay ON period 24HourDay OFF period 中效激素 潑尼松 隔日療法藥動(dòng)學(xué)特性比較 長(zhǎng)效激素 地塞米松 20151050 8AM 4PM 12Mid day night 8AM 4PM 12Mid 8AM day night 24Hourperiod 24Hourperiod 1 長(zhǎng)期大量應(yīng)用引起 1 類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征 庫(kù)欣綜合征 cushingsyndrome 2 誘發(fā)或加重感染 3 誘發(fā)或加重潰瘍 穿孔 4 高血壓 動(dòng)脈粥樣硬化 5 骨質(zhì)疏松 肌肉萎縮 傷口愈合慢 發(fā)育障礙 致畸胎 6 精神失常 不良反應(yīng) 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng) 欣快 有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀 還有 負(fù)氮平衡 骨質(zhì)疏松 食欲增加 低血鉀 高血壓傾向 消化性潰瘍 停藥反應(yīng) 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全腺垂體分泌功能要3 5個(gè)月才恢復(fù) 腎上腺對(duì)ACTH起反應(yīng)需6 9個(gè)月 長(zhǎng)者要1 2年才能恢復(fù) 個(gè)體差異大 長(zhǎng)期應(yīng)用GCs 下丘腦 垂體 腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)抑制 ACTH分泌 腎上腺皮質(zhì)功能 此時(shí)停藥 外源性減少 內(nèi)源性不足 醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全 惡心 嘔吐 肌無(wú)力 低血糖 低血壓等 注意 不要突然停藥 盡量降低每日維持量或采用隔日給藥 停藥數(shù)月后至1年內(nèi)遇應(yīng)激情況要給予足量的GC 反跳現(xiàn)象及停藥癥狀 反跳現(xiàn)象 長(zhǎng)期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發(fā)病復(fù)發(fā)或加重 對(duì)激素的依賴性及病情尚未控制 停藥癥狀 出現(xiàn)原來(lái)沒(méi)有的癥狀 肌痛 乏力 發(fā)熱 情緒低沉等 禁忌證 嚴(yán)重精神病和癲癇 活動(dòng)性消化性潰瘍 角膜潰瘍 骨折 創(chuàng)傷修復(fù)期 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn) 嚴(yán)重高血壓 糖尿病 孕婦 胃腸吻合術(shù)后 抗菌藥不能控制的感染等 鹽皮質(zhì)激素 醛固酮去氧皮質(zhì)酮對(duì)維持正常的水 電解質(zhì)代謝起重要作用臨床上常與氫化可的松等合用治療慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 促皮質(zhì)激素及皮質(zhì)激素抑制藥 促皮質(zhì)激素 ACTH1 防皮質(zhì)功能不全 2 診斷腺垂體一皮質(zhì)功能水平 有害刺激 疼痛寒冷