治療糖尿病 須面面俱到——評(píng)析GLP-1多效性的臨床價(jià)值.doc

治療糖尿病 須面面俱到評(píng)析GLP-1多效性的臨床價(jià)值山西省人民醫(yī)院 柳潔良好地控制血糖一直是糖尿病治療的主要目標(biāo)。尤其是當(dāng)英國前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示，隨著糖化血紅蛋白（HbA1c）水平的降低，各類心血管疾病發(fā)病率均有所下降時(shí)，人們更加重視血糖的控制。但是，降糖并非糖尿病治療的全部，因?yàn)橹委熖悄虿〉淖罱K目的是改善患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，降低并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)。為達(dá)到此目標(biāo)，血糖之外，還有更多因素值得關(guān)注。1 血糖之外，還須關(guān)注更多血糖升高是糖尿病患者的主要表現(xiàn)之一，糖尿病的危害累及多個(gè)器官系統(tǒng)。除典型的視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、動(dòng)脈粥樣硬化等糖尿病并發(fā)癥外，糖尿病患者還易合并高血壓、血脂異常、肥胖等多種心血管疾病危險(xiǎn)因素。而且，隨著患者血壓、血脂水平和體重的增加，糖尿病并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加。體重增加雖然中國2型糖尿病患者的平均體重低于歐美2型糖尿病患者（體質(zhì)指數(shù)為24 kg/m2對(duì)30 kg/m2），但隨著人們生活水平的提高，糖尿病病程的延長，體重增加仍將成為困擾我國糖尿病患者的重要問題。超重（或肥胖）本身就是獨(dú)立的心血管疾病危險(xiǎn)因素，而且，肥胖者更易合并存在多種心血管危險(xiǎn)因素。根據(jù)中國人群調(diào)查資料，當(dāng)男性腰圍85 cm，女性腰圍80 cm時(shí)，常合并多種心血管危險(xiǎn)因素。另一方面，體重增加也是糖尿病治療的挑戰(zhàn)之一。一些降糖藥物存在增加體重這一副作用，隨著糖尿病患者病程的延長，藥物治療不斷加強(qiáng)，體重增加帶給人們的顧慮也更多。由此可見，在降糖同時(shí)，我們還須關(guān)注患者體重，重視生活方式干預(yù)，同時(shí)盡量避免治療藥物本身所引起的體重增加。高血壓國外流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，每4例2型糖尿病患者中就有3例合并高血壓。我國糖尿病患者中高血壓患病率也高達(dá)28%40%。糖尿病患者合并高血壓時(shí)，不僅會(huì)加速微血管、大血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，而且會(huì)明顯增加糖尿病患者死亡率。反之，對(duì)糖尿病患者進(jìn)行有效的血壓控制，也有降低心腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn)的作用。正如ADVANCE（強(qiáng)化血糖控制與糖尿病血管轉(zhuǎn)歸）研究降糖和降壓分支聯(lián)合分析結(jié)果所示，2型糖尿病患者接受降壓治療具有疊加效應(yīng)，患者發(fā)生腎臟并發(fā)癥、心血管死亡和全因死亡的危險(xiǎn)分別降低33%、24%和18%，提示治療高血壓對(duì)改善2型糖尿病患者遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸具有重要意義。血脂異常甘油三酯（TG）水平增高和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低是2型糖尿病患者常見的血脂異常。雖然通常2型糖尿病患者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平不高，但有更多的LDL-C為小而密顆粒。UKPDS研究顯示，將糖尿病患者LDL-C水平降低1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)可降低57%，而使HDL-C水平升高0.1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)就可降低15%，說明降膽固醇治療有助于改善糖尿病患者心血管轉(zhuǎn)歸。2 多因素干預(yù)循證證據(jù)始于1993年的丹麥研究（Steno-2）作為多因素強(qiáng)化干預(yù)治療2型糖尿病的重要研究之一，其13.3年的隨訪結(jié)果顯示，對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)（降糖、降壓、調(diào)脂和阿司匹林治療），可顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（與常規(guī)組相比，下降46%），降低心血管事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中等)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（與常規(guī)組相比，下降59%）。該研究顯示了多因素干預(yù)對(duì)糖尿病患者的重要意義，也提醒著臨床醫(yī)師在治療糖尿病患者時(shí)，要關(guān)注并干預(yù)多種危險(xiǎn)因素。3 多因素干預(yù)臨床探索GLP-1多效性帶來的希望隨著多因素干預(yù)的重要性不斷得到認(rèn)識(shí)，人們也開始努力探索臨床易行的多因素干預(yù)策略，如開發(fā)包括降糖、調(diào)脂、降壓等藥物的多藥復(fù)方制劑。通過復(fù)方，一片藥物就可發(fā)揮多因素干預(yù)作用。但是，復(fù)方制劑單藥成分劑量固定，臨床調(diào)整困難，也成為了人們的顧慮之處。理想的治療是，有一種藥物在有效降糖的同時(shí)，還具備減輕體重、降壓、調(diào)脂等作用，即可在保障降糖治療的前提下，實(shí)現(xiàn)多因素干預(yù)。隨著人們對(duì)胰高血糖素樣肽1（GLP-1）作用的不斷認(rèn)識(shí)（圖1），其相關(guān)治療似乎為糖尿病患者帶來了希望。GLP-1參與糖調(diào)節(jié)GLP-1是參與人體內(nèi)血糖調(diào)節(jié)的腸源性激素，在營養(yǎng)物（特別是碳水化合物）的刺激下釋放入血，通過促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，減少細(xì)胞分泌胰高血糖素等作用降低血糖。而且，由于GLP-1的降糖作用呈葡萄糖濃度依賴性，因而當(dāng)血糖降至正常水平后，GLP-1停止釋放，血糖將維持在正常水平，不再進(jìn)一步降低?；颊甙l(fā)生2型糖尿病時(shí)，GLP-1分泌減少。GLP-1的其他作用多項(xiàng)研究顯示，GLP-1可以通過抑制食欲、減少胃排空等，減輕患者體重。如贊德（Zander）等的研究顯示，持續(xù)輸注GLP-1 6周，可顯著降低患者食欲，并顯著減輕患者體重。古茨維勤（Gutzwiller）等對(duì)2型糖尿病的研究也顯示，使用GLP-1可明顯減少食物攝入量。此外，臨床研究還提示，GLP-1可以發(fā)揮調(diào)脂、降壓作用，保護(hù)心血管系統(tǒng)。動(dòng)物試驗(yàn)還提示，GLP-1可作用于中樞，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶能力。GLP-1類似物利拉魯肽多效性的證據(jù)天然GLP-1在體內(nèi)代謝快，不宜用于臨床，而GLP-1類似物的半衰期長，實(shí)現(xiàn)了GLP-1的臨床應(yīng)用。GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）已完成了一系列期臨床研究（LEAD研究）。在其降糖效應(yīng)得到證實(shí)的同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)了它也具有減輕體重、降壓、調(diào)脂等多效性。LEAD3研究顯示，與格列美脲相比，利拉魯肽治療可使患者體重顯著降低（圖2）。LEAD4研究則顯示，利拉魯肽治療可降低收縮壓（圖3）。此外，還有研究提示，利拉魯肽可使血甘油三酯水平顯著降低22（P0.0110）。圖1 利拉魯肽對(duì)人體有多種直接作用圖2 利拉魯肽治療52周，