晚期胃癌治療

晚期胃癌一線治療失敗后的治療現(xiàn)狀與前景,目錄,一、概述,胃癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，是全球第四大常見腫瘤和第二位的腫瘤相關(guān)死亡原因。胃癌高居我國惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第二位，由于早期缺乏明顯癥狀，大部分胃癌發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。晚期胃癌患者可通過姑息化療達(dá)到延長生存期、提高生活質(zhì)量的目的，但總體生存期延長有限，尤其一線治療失敗后的治療更難獲得較好的無進(jìn)展生存。隨著靶向治療、免疫治療的發(fā)展，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)、整合醫(yī)學(xué)平臺的構(gòu)建，晚期胃癌的后線治療曙光初現(xiàn)。,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學(xué)治療,晚期胃癌一線化療可選擇的藥物包括：氟尿嘧啶類（5-FU、卡培他濱、替吉奧），鉑類（順鉑、奧沙利鉑），紫杉類（紫杉醇、多西他賽），表柔比星、伊立替康等。,德國AIO研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學(xué)治療,前瞻性、多中心、開放性III期隨機(jī)對照臨床研究,評估伊立替康二線化療對胃癌患者生存獲益情況納入40例一線治療后進(jìn)展的晚期胃癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者隨機(jī)分為伊立替康組和最佳支持治療組，伊立替康組中位總生存期為4.0個(gè)月，較最佳支持治療延長1.6個(gè)月對身體狀態(tài)較好的晚期胃癌患者二線化療推薦伊立替康那聯(lián)合用藥呢？日本KimSN教授對伊立替康聯(lián)合治療的4個(gè)研究進(jìn)行meta分析331例患者應(yīng)用伊立替康聯(lián)合鉑類或者氟尿嘧啶類，330例單藥，兩組OS無明顯差異聯(lián)合治療并未獲得生存獲益，同時(shí)增加不良反應(yīng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)伊立替康單藥用于晚期胃癌二線治療是可選擇的治療方案。,WJOG4007研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學(xué)治療,多中心、開放性、III期隨機(jī)對照臨床研究首項(xiàng)比較晚期胃癌二線化療方案療效的臨床試驗(yàn),納入223例既往接受過氟尿嘧啶和鉑類治療進(jìn)展的胃癌患者隨機(jī)分為伊立替康組和紫杉醇單周治療組中位總生存期為8.4個(gè)月、9.5個(gè)月中位無進(jìn)展生存時(shí)間2.3：3.6個(gè)月伊立替康方案并不優(yōu)于紫杉醇單周治療方案從患者耐受性考量，紫杉醇優(yōu)于伊立替康紫杉醇單藥用于晚期胃癌二線治療是可選擇的治療方案。,COUGAR-02研究,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學(xué)治療,多中心、隨機(jī)、對照、開放III期臨床研究,入組一線治療失敗的胃、胃食管結(jié)合部腺癌患者，對比多西紫杉醇和單純最佳支持治療差異納入168例既往在氟尿嘧啶和鉑類治療期間及治療結(jié)束后6月內(nèi)進(jìn)展的胃癌患者多西他賽延長中位總生存期為5.2個(gè)月、3.6個(gè)月，減低33%死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善患者疼痛評分，而功能或總體健康量表評分無顯著差異多西他賽不僅延長總生存，同時(shí)改善生活質(zhì)量，雙重獲益多西他賽可作為局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部腺癌患者經(jīng)鉑類/氟尿嘧啶類一線治療失敗后的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。,二、晚期胃癌一線治療失敗后的化學(xué)治療,一線治療失敗后的化療策略，二線選擇單藥（紫杉醇/多西他賽/伊立替康）為主，三線化療獲益不明確。二線化療入組患者多數(shù)為ECOG評分01分，然而真實(shí)世界中，有相當(dāng)一部分胃癌患者體力狀態(tài)較差，在治療前需充分評估化療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，如果化療風(fēng)險(xiǎn)高的患者可以選擇靶向治療或免疫治療，也可推薦患者僅接受最佳支持治療或者參加合適的臨床試驗(yàn)。,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,相關(guān)研究層出不窮，目前僅上述三種藥物的療效在III期臨床研究種被證實(shí)有效,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,01,REGARD研究是雷莫蘆單抗二線治療轉(zhuǎn)移性胃、胃食管結(jié)合部腺癌的隨機(jī)、開放、安慰劑對照的III期研究中位OS為5.2個(gè)月對3.8個(gè)月RAINBOW研究納入665例、27個(gè)國家、170個(gè)中心既往一線治療失敗患者實(shí)驗(yàn)組：雷莫蘆單抗+紫杉醇，對照組：安慰劑+紫杉醇中位OS為9.6個(gè)月對7.4個(gè)月北大腫瘤醫(yī)院沈琳教授牽頭的RAINBOW-ASIA研究正在進(jìn)行國內(nèi)尚未批準(zhǔn)上市,雷莫蘆單抗：針對VEGFR-2的靶向治療藥物,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,秦叔逵、李進(jìn)教授牽頭的甲磺酸阿帕替尼的III期臨床研究納入267例、中國32個(gè)中心的AGC或胃食管結(jié)合部腺癌患者，均接受過至少二線以上的化療可延長中位OS：6.5個(gè)月vs4.7個(gè)月cFDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上治療推薦劑量850mgpoqd，但鮮有耐受；500mg/d為大多數(shù)專家所接受劑量調(diào)整及優(yōu)化項(xiàng)目在研,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,該藥是第一個(gè)研發(fā)上市的靶向HRE-2的單克隆抗體ToGA研究入組594例未經(jīng)治療的進(jìn)展期HER-2陽性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者，標(biāo)準(zhǔn)化療（順鉑/氟尿嘧啶）基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單抗，顯著延長OS（16個(gè)月vs11.2個(gè)月）CSCO指南對于HER-2陽性患者如一線治療失敗且既往未應(yīng)用過曲妥珠單抗，則曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為二線治療的1A/2A類證據(jù)進(jìn)行推薦有研究提示曲妥珠單抗跨線治療有效，有研究則不然,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,該藥是HRE-2抗體trastuzumab與抗有絲分裂微管藥物maytansine(DM1)的衍生物以共價(jià)結(jié)合的方式組成。其在乳腺癌領(lǐng)域獲得了成功。一線化療后HER-2狀態(tài)可能發(fā)生變化,三、晚期胃癌一線治療失敗后的靶向治療現(xiàn)狀,靶向治療策略：HER2陽性病人一線未用過赫賽汀，二線可以聯(lián)合化療使用；二線使用NCCN雷莫蘆單抗，中國正在進(jìn)行三期研究；三線治療可使用國內(nèi)的阿帕替尼。,免疫治療,01.,免疫檢查點(diǎn)抑制劑在AGC的二線或后線治療中已有前瞻性研究結(jié)果支持,03.,NCCN胃癌指南推薦Pembrolizumab用于MSI-high或dMMR晚期胃癌的二線及以后治療，用于PD-L1陽性晚期胃癌的三線及以后治療,02.,目前在美國或日本獲批的兩個(gè)PD1單抗分別是nivolumab和pembrolizumab,04.,免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合,四、晚期胃癌一線治療失敗后的免疫治療進(jìn)展,四、晚期胃癌一線治療失敗后的免疫治療進(jìn)展,目前免疫治療在胃癌的治療效果較低，單藥有效率僅為10-15%，療效標(biāo)志物尚不明確。,胃癌