外文翻譯--采用雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)制備含有交聚維酮的吲哚美辛固體散粉末 中文.doc

江蘇工業(yè)學(xué)院本科生畢業(yè)設(shè)計外文翻譯第1頁共15頁采用雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)制備含有交聚維酮的吲哚美辛固體散粉末YusukeShibataa,b,MakikoFujiia,YukaSugamuraa,RyusukeYoshikawac,ShinjiFujimotoc,SayakaNakanishia,YuyaMotosugia,NaoyaKoizumia,MasakiYamadab,KiyohisaOuchibandYoshiteruWatanabea論文信息：收到于2008年3月10號；修訂于2008年6月11號；接受于2008年8月14號；網(wǎng)上提供于2008年8月27日。摘要：采用雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)，使人們有可能同時控制揉捏，混合和加熱，來制備一種被稱為交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（CrosPVP）吲哚美辛（IM（吲哚美辛）的固體分散體（SD）粉末。對于擠出機(jī)或捏合機(jī)來說，要使得IM（吲哚美辛）以無定形狀態(tài)存在，必須使螺桿轉(zhuǎn)速保持在15轉(zhuǎn)/分鐘或50轉(zhuǎn)/分鐘，并分別加熱到140,使IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）保持相互作用以達(dá)到無定形狀態(tài)。固體分散體粉末的溶解度比結(jié)晶狀I(lǐng)M（吲哚美辛）約高4倍。樣品在機(jī)器中的停留時間、螺桿轉(zhuǎn)速和加熱溫度對SD的制備起著重要作用。盡管按照常規(guī)來講，制備SD粉末需將其加熱到125并保溫30分鐘，但是應(yīng)用擠出機(jī)或捏合機(jī)生產(chǎn)，將其在很短的時間（4分鐘）內(nèi)加熱至低于熔點(diǎn)的溫度（140）來制備SD粉末是更加實用的。關(guān)鍵詞：固體分散體粉末；交聚維酮；雙螺桿擠出機(jī)或捏合機(jī)；吲哚美辛1導(dǎo)言：在目前的制藥配方中，存在的問題是藥物的水溶性很差。提高溶解度是必須予以克服一個主要障礙，那是因為研究發(fā)現(xiàn)，許多新藥物的化學(xué)成分和高通量的篩選性能水溶性很差，使其難以成為一種新藥。提高水溶性不佳的藥物的溶解度和/或溶解速率是很重要的，因為這些藥物的吸收率和生物利用度率比較低。各種改善水溶性很差的藥物的溶解度的方法已經(jīng)被公布了出來（Simonellietal.,1969andSimonellietal.,1976）。其中一個方法就是使用固體分散體（SD）形成物作為載體（SekiguchiandObi,1961andLeunerandDressman,2000）。公布的制備SD的方法包括融合、溶劑蒸發(fā)和噴霧干燥（ChiouandRiegelman,1971,Takeuchietal.,2004andAsadaetal.,2004）。應(yīng)用這些方法可能會很困難，因為易分解和熱不穩(wěn)定的藥物，往往在溶化中會產(chǎn)生一個重大的問題，如果選擇適當(dāng)?shù)娜軇?，還有使用溶劑法，即使用殘余溶劑（Summers和Enever1976和福特等1979），在制備SD形式的制劑和維持其非晶體狀態(tài)（邱義仁和Riegelman，1971，Serajuddin，1999和柳納和Dressman，2000）時也存在許多困難。我們開發(fā)的交聚維酮（CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉體的制備方法，是一種涉及使用機(jī)械攪拌和加熱的方法。化合物之間發(fā)生的相互作用，產(chǎn)生供體質(zhì)子的官能團(tuán)和交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮，當(dāng)非晶態(tài)化合物的濃度小于25-50（w/w）并保持至少6個月時（Fujiietal.,2005andShibataetal.,2007），這樣SD就可以通江蘇工業(yè)學(xué)院本科生畢業(yè)設(shè)計外文翻譯第2頁共15頁過壓縮的方法直接被生產(chǎn)出來（Shibataetal.,2005andShibataetal.,2006）。擠出機(jī)是一臺連續(xù)工作的混合機(jī)，涉及的生產(chǎn)流程包括混煉、剪切、加熱、熔化、冷卻。擠出機(jī)已廣泛用于聚合物加工，并在塑料和食品工業(yè)也得到應(yīng)用（Faubionetal.,1982,Munakataetal.,1989andSokheyetal.,1994）。當(dāng)然擠出機(jī)也可用于制備SD（Nakamichietal.,2002,Nakamichietal.,2004andWangetal.,2005）。擠出機(jī)通過將載體和添加劑加熱和熔融塑化，使得載體和添加劑從擠出機(jī)的口模部分?jǐn)D出，以獲得顆粒狀的SD。捏合機(jī)雖然沒有擠壓功能，但已經(jīng)被用于制備SD。這項研究的重點(diǎn)是雙螺桿擠出機(jī)和雙螺桿捏合機(jī)，這使人們有可能同時控制揉捏、混合并加熱，從而連續(xù)地制備SD粉末。對于工藝參數(shù)的影響，如螺桿轉(zhuǎn)速和樣品在擠出機(jī)或捏合保留時間等，要針對制備時通過捏合機(jī)或者擠出機(jī)所取得的SD的特點(diǎn)進(jìn)行調(diào)整。2材料和方法2.1材料交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮（交聚維酮，美國專利）是日本（東京）的供應(yīng)商提供的一個禮物。而吲哚美辛（IM）則是從金剛化工（富山）獲得。其他化學(xué)品是標(biāo)準(zhǔn)等級的試劑。2.2用擠出機(jī)或捏合機(jī)制備SD按照IM（吲哚美辛）與CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）的比例為1:3（w/w）的用量使用，利用V型捏合機(jī)（DV-1，道爾頓有限公司）將IM（吲哚美辛）和CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）經(jīng)過30分鐘的混合獲得一種Pmix（物理混合物）。擠出機(jī)和捏合擠出機(jī)的結(jié)構(gòu)在圖1中說明。用于本研究的擠出機(jī)（KEX-25，Kurimoto,Osaka）由一個料斗，幾個料桶，捏合螺桿和加熱器組成。在這項研究中不考慮模具截面擠壓作用。捏合機(jī)（KRC-KneaderS1,Kurimoto）則是由一個漏斗、混煉螺桿和加熱器組成，模具截面的擠壓效果一開始在這臺機(jī)器上就不予考慮了。固體混合物進(jìn)入料斗的速率大約是6克/分鐘，喂料螺桿將其向前輸送，并經(jīng)過捏合螺桿捏合，然后擠出。在擠出機(jī)中，兩個螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是一致的，并保持在恒定的螺桿旋轉(zhuǎn)速度（15-200轉(zhuǎn)/分鐘），并且4個獨(dú)立的料桶加熱器設(shè)定為相同的恒定的溫度（125-150）。在捏合機(jī)中，兩個螺桿的旋轉(zhuǎn)方向是相同，并保持在恒定螺桿轉(zhuǎn)速（50-200轉(zhuǎn)/分鐘），而且加熱套保持在一個恒定的溫度（125-150）。樣品通過擠出機(jī)或捏合處理，所產(chǎn)生的是Emix（擠出混合物）和Kmix（捏合混合物）。要求的溫度和螺桿轉(zhuǎn)速分別在括號中。江蘇工業(yè)學(xué)院本科生畢業(yè)設(shè)計外文翻譯第3頁共15頁圖1示意圖（a）擠出機(jī)及（b）捏合機(jī)。Tmix是通過將Pmix（物理混合物）在高速橢圓轉(zhuǎn)子式攪拌器（Theta-ComposerLabtypeTHC,TokujyuKousakusyo,Kanagawa）中混合30分鐘得到的。2.3粒度分析粒度測量是篩選分析方法在機(jī)械振動機(jī)（SonicsiftermodelL-3PS,SeishinEnterprise,Tokyo）進(jìn)行的。對樣品通過83個和200個網(wǎng)格（JP14th）的分子篩的情況進(jìn)行評價。粒度分布的比例計算是按照每個樣品的剩余重量與篩選前重量的比較來確定的。表格1CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）和SD的粒度分布表顆粒直徑75m75160m160mCrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）52.441.85.8SDEmix（擠出混合物）（140C,15min1）24.961.813.3SDKmix（捏合混合物）（140C,50min1）16.058.525.5SDEmix（擠出混合物）（140C,15min1）a33.20.965.9SDKmix（捏合混合物）（140C,50min1）a24.574.21.3江蘇工業(yè)學(xué)院本科生畢業(yè)設(shè)計外文翻譯第4頁共15頁2.4SD的理化性質(zhì)的和相關(guān)材料用粉末X射線衍射儀（M03X-HF,MacScience,Yokohama）得到粉末的X-射線衍射（XRD）模式圖，并得到了鎳過濾CuK輻射（40kV及30mA；掃描寬度為0.1/2.0s范圍為2=5.0-30.0）。同時用差示掃描熱量法（DSC,ThermoflexTAS200,Rigaku,Tokyo）進(jìn)行熱分析。樣品中含有1毫克的IM（吲哚美辛），被密封在一個鋁卷曲細(xì)胞中，并在溫度下降20/分鐘的氮?dú)夥罩羞M(jìn)行加熱。結(jié)晶度的比較是使用一個典型的IM（吲哚美辛）峰值范圍為2=21.0-22.0時IM（吲哚美辛）的熱核聚變（H）強(qiáng)度，在約160C的范圍內(nèi)情況下計算達(dá)到峰值。使用漫反射的方法在紅外光譜儀（IRPrestige-21,Shimadzu,Kyoto）上獲得了紅外線（IR）光譜。2.5溶出度研究IM（吲哚美辛）的溶解度的定義在各種配方中的理解是使用JP解體測試儀器與九百毫升純凈水，將50毫克的IM（吲哚美辛）在37下進(jìn)行測試，攪拌速度定為100轉(zhuǎn)/分鐘，而IM（吲哚美辛）的濃度通過測定，為紫外吸收光譜長度在320nm左右。2.6捏合力的評價使用DSC，對樣品在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行加熱，從25加熱至125或140的，加熱速度在5/分鐘，在125或140保溫15-120分鐘，和然后加熱到125或140至200，加熱速度為20/分鐘。2.7保留時間的評價停留時間計算如下：保留時間（min）=M（克）/M0（克/分鐘）其中M是在機(jī)器中保留量，M0是穩(wěn)流的放電速度。3結(jié)果和討論3.1固體分散體的制備我們開發(fā)的CrosPVP（交聯(lián)狀聚乙烯吡咯烷酮）形式的SD粉體的各種化合物是采用機(jī)械攪拌和加熱法制備的。加熱溫度是與獲得非晶狀態(tài)相比，相對較低的化合物的熔點(diǎn)（Fujiietal.,2005andShibataetal.,2007）。我們進(jìn)行了實驗，以確定是否可以使用可以控制捏合，混合并加熱的擠出機(jī)或捏合機(jī)同時混合和加熱，從而不斷獲得SD粉末。擠出機(jī)的模具截面擠壓現(xiàn)象不考慮，因為這項研究的樣本仍然是一種粉料由Pmix（物理混合物）到SD的整個程序。沒有擠出的功能的捏合機(jī)也用來制備SD。圖2