藥物化學-鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇

1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。,Central Nervous System Drugs,第五章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥 第六章 精神神經(jīng)疾病治療藥 第七章 鎮(zhèn)痛藥,內(nèi)容包括：,第五章 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥,Sedative-Hypnotics 熟悉苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥構(gòu)效關(guān)系 2. 掌握地西泮(安定)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、代謝、臨床應(yīng)用及合成路線 3.了解鎮(zhèn)靜催眠藥的發(fā)展現(xiàn)狀、作用機制及新型鎮(zhèn)靜催眠藥,第二節(jié) 抗癲癇藥,Antiepileptics,抗癲癇藥物分類（化學結(jié)構(gòu)）,中樞抑制作用 環(huán)內(nèi)酰脲類 巴比妥類及其同型物 苯巴比妥 乙

2、內(nèi)酰脲類及其同型物 苯妥英鈉 苯并氮卓類 苯二氮卓類 地西泮 二苯并氮雜卓類 卡馬西平 其它類 GABA類似物 鹵加比 脂肪羧酸類 丙戊酸鈉,（一）基本結(jié)構(gòu)通式： 巴比妥酸的5，5-雙取代衍生物 環(huán)狀丙二酰脲本身并無治療作用，只有其5位次甲基上的兩個氫原子被其它基團取代后才呈現(xiàn)活性。,一、巴比妥類,環(huán)丙二酰脲衍生物 5位雙取代,（一）基本結(jié)構(gòu)通式：,結(jié)構(gòu)特征：具有5,5-二取代基的環(huán)丙二酰脲結(jié)構(gòu),（二）常見巴比妥類藥物（分類）,長時 巴比妥 苯巴比妥 t1/2 = 6-8 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇 中時 異戊巴比妥 環(huán)己巴比妥 t1/2 = 3-6 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥 短時 司可巴比

3、妥 戊巴比妥 t1/2 = 3 hr 鎮(zhèn)靜、催眠、麻醉前給藥 超短時 海索巴比妥 硫噴妥鈉 t1/2 數(shù)分鐘 催眠、靜脈麻醉,1. 長時 612h,鎮(zhèn)靜 催眠 抗癲癇,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,鎮(zhèn)靜 催眠 麻醉前給藥,2. 中時 46h,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,催眠 靜脈麻醉藥,3. 短時 23h,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,催眠 靜脈麻醉藥,4. 超短時 1h左右,（二）常見巴比妥類藥物（分類）,(三) 構(gòu)效關(guān)系,巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物,作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì) 解離常數(shù)（pKa） 脂水分配系數(shù)（lgP） 作用時間的長短體內(nèi)的代謝過程,1）解離度與

4、藥效的關(guān)系：,在生理pH下，pKa越大，分子離子比越大，藥物越易吸收；,藥物發(fā)揮作用應(yīng)有適當?shù)慕怆x度,1）解離度與藥效的關(guān)系：,為什么巴比妥酸無活性？,巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障 。 進入腦內(nèi)的藥量極微 無鎮(zhèn)靜、催眠作用,pKa 未解離百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 5-苯巴比妥酸 3.75 0.02,1）解離度與藥效的關(guān)系：,為什么5,5-雙取代巴比妥酸才可能有活性？,分子態(tài)易于吸收及進入中樞發(fā)揮作用 苯巴比妥、海索比妥未解離的分子分別為50%和90.91% ,可進入中樞產(chǎn)生活性 海索比妥的作用比苯巴比妥快,苯巴比妥,海索比妥,什么是脂水分配系數(shù)？,脂溶性和

5、水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相（常用正辛醇）和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,應(yīng)有合適的的脂水分配系數(shù) 脂溶性 利于透過細胞膜 水溶性 利于在體液中轉(zhuǎn)運 保證藥物既能在體液中轉(zhuǎn)運，又能透過血腦屏障到達作用部位,藥物固體制劑,藥物溶液（水液）,藥物溶液（血漿）,崩解、溶解,脂質(zhì)膜,5位雙取代基的總碳數(shù),總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用 碳數(shù)超過8，可導(dǎo)致化合物具有驚厥作用,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,2）脂水分配系數(shù)與藥效的關(guān)系：,硫噴妥（Thiopental Sodiu

6、m）,將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 硫噴妥，起效快 速效、短效全麻藥,代謝難易與藥物持續(xù)作用時間,代謝途徑：5位取代基的氧化 易氧化 藥物作用時間短 不易氧化 藥物作用時間長,3）5位取代基對藥效的影響：,飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長 支鏈或不飽和時，作用時間短,(三) 構(gòu)效關(guān)系,巴比妥類藥物屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物,作用的強弱和快慢主要取決于藥物的理化性質(zhì) 解離常數(shù)（pKa） 脂水分配系數(shù)（lgP） 作用時間的長短 5位上的兩個取代基在體內(nèi)的代謝快慢,構(gòu)效關(guān)系小結(jié),作用強弱和快慢與藥物的理化性質(zhì)（pKa,lgP）有關(guān) 作用時間長短與藥物的體內(nèi)代謝速度(5位取代基) 有關(guān),1）5位雙取代

7、基為H，無活性，碳原子總數(shù)以4-8最好； 2）氧以硫代替，脂溶性增加起效快； 3）5位取代基為飽和直鏈烷烴或芳烴時不易被氧化消除，作用時間長； 為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速作用時間短。,1、弱酸性： 烯醇互變 ，顯弱酸性，與鈉成鹽，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液； 例：異戊巴比妥 弱酸性，不溶于水； 異戊比妥鈉 堿性，溶于水，可作注射用藥；,（四）化學性質(zhì),2、水解性：酰脲結(jié)構(gòu)易水解,其鈉鹽水溶液放置易水解放出氨氣.,水解速度與溫度、pH有關(guān) : 10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化 pH,水解,（四）化學性質(zhì),(五) 巴比妥類藥物的合成通法,以丙二

8、酸二乙酯為原料,R1,R2不同時，先引入較大取代基,(五) 巴比妥類藥物的合成通法,R1,R2不同時，先引入較大取代基,鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮 缺點：成癮性、耐受性、安全范圍,使用受限,（六）臨床應(yīng)用,自2001-04-09起，法國暫停所有含苯巴比妥的產(chǎn)品用于非癲癇適應(yīng)癥。,巴比妥類藥物內(nèi)容小結(jié),基本結(jié)構(gòu) 分類 構(gòu)效關(guān)系 理化性質(zhì) 合成通法,1、為什么巴比妥酸和5-單取代巴比妥酸沒有鎮(zhèn)靜催眠作用？ 2、試從藥物的不穩(wěn)定性角度思考，為什么巴比妥類藥物的鈉鹽不能做成水針劑。 3、寫出以下藥物結(jié)構(gòu)式：三唑侖、艾司唑侖、地西泮、奧沙西泮、酒石酸吡唑旦、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平,思考題,抗癲癇藥

9、物分類（化學結(jié)構(gòu)）,環(huán)內(nèi)酰脲類 巴比妥類及其同型物 苯巴比妥 乙內(nèi)酰脲類及其同型物 苯妥英鈉 苯并氮卓類 苯二氮卓類 地西泮 二苯并氮雜卓類 卡馬西平 其它類 GABA類似物 鹵加比 脂肪羧酸類 丙戊酸鈉,二、巴比妥類同型物,苯妥英鈉 sodium phenytoin,一）化學名：5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽,二）理化性質(zhì),1、苯妥英的弱酸性 成鈉鹽制成注射劑 鈉鹽注射劑不能和酸性藥物配伍使用 鈉鹽水溶液不能與空氣長時間接觸 2、堿性溶液中水解，放出氨氣 應(yīng)制成粉針劑，用前臨時配制 3、成鹽反應(yīng) 與吡啶硫酸銅試液反應(yīng)顯藍色。 苯妥英鈉水溶液與二氯化汞試液反應(yīng)，生成白色沉淀，但不溶于氨

10、試液中。,三）體內(nèi)代謝,主要被肝微粒體酶代謝 主要代謝產(chǎn)物無活性的5-（4-羥苯）-5-苯乙內(nèi)酰脲 約20%以原形由尿排出 具有“飽和代謝動力學”的特點,四）作用,治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥 但對小發(fā)作無效,卡馬西平 carbamazepine，CBZ,一）結(jié)構(gòu)特點 2個苯環(huán)與氮雜環(huán)駢合而成的二苯并氮雜卓類化合物。 具有尿素的結(jié)構(gòu),三、二苯并氮雜卓類,二） 化學命名 5H-二苯并b, f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則： 一個確定為基本環(huán)，另一個為附加環(huán) 1、基本環(huán)的選擇原則： （1）含N原子的為基本環(huán) （2）無N原子時，選含優(yōu)先原子的雜環(huán)為基本環(huán)，O、S、P （3）含雜原子多

11、的為基本環(huán) （4）含雜原子種類相同時，先大環(huán)為基本環(huán),三、二苯并氮雜卓類,卡馬西平,二） 化學命名 5H-二苯并b, f氮雜卓-5-甲酰胺,稠環(huán)化合物的命名規(guī)則： 1）基本環(huán)各邊按順序標以a,b,c。 2）附加環(huán)各原子按順序標以1，2，3.。 3）附加環(huán)并附加環(huán)數(shù)字-基本環(huán)字母基本環(huán),卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,舉例：,三）理化性質(zhì) 1、結(jié)構(gòu)為一個大的共軛體系，乙醇溶液在一定波長下有最大吸收。 2、光照條件下形成二聚體和10，11-環(huán)氧化物,變成橙黃色。避光保存。 3、片劑在潮濕環(huán)境中硬化（二水合物），溶解，吸收，藥效。 干燥保存。,卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,四）代謝 在肝臟廣泛代謝 1

12、0，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性10,11-環(huán)氧卡馬西平,三、二苯并氮雜卓類,74,五） 作用,口服從胃腸道吸收 由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則 用于治療癲癇大發(fā)作和綜合性局灶性發(fā)作,三、二苯并氮雜卓類,卡馬西平,相關(guān)藥物,卡馬西平10位引入羰基，得到奧卡西平 奧卡西平的耐受性更好,三、二苯并氮雜卓類,三、二苯并氮雜卓類,GABA體內(nèi)生物合成及代謝,四、GABA 類似物,谷氨酸,谷氨酸 脫羧酶,GAGB氨基轉(zhuǎn)移酶,琥珀酸半醛,GABA氨基轉(zhuǎn)移酶抑制劑,氨己烯酸 Vigabatrin 頑固型癲癇，伴智障型癲癇,四、GABA 類似物,擬GABA藥物,鹵加比 Halogabide 加巴噴丁 Gabapentin 抗癲癇，抗痙攣，抗運動失調(diào),四、GABA 類似物,鹵加比 halogabide,結(jié)構(gòu)特點： 載體聯(lián)結(jié)前藥。二苯基亞甲基增加藥物的脂溶性，更