型糖尿病治療的新靶點.ppt

1、2型糖尿病治療的新靶點 腸促胰島素及類似物,廣州中山大學附屬第三醫(yī)院內(nèi)分泌科,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時間 (min),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,時間 (min),02,02,腸促胰素效應,口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的

2、效應比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素: 是腸道分泌的激素，可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反應 進食后由小腸內(nèi)分泌細胞分泌 幫助機體在進食碳水化合物后產(chǎn)生適當?shù)牟秃笠葝u素反應 腸促胰島素產(chǎn)生的促進胰島素分泌的效應約占餐后胰島素分泌總量的60左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰島素：GLP-1 及 GIP,GLP-1及GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素： 胰高糖素樣肽1 (GLP-1) 主要由位于回腸和結(jié)腸的L細胞合成和分

3、泌 作用于體內(nèi)多個部位: 胰腺 細胞和 細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 其作用是通過特異受體介導的 葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP) 主要由位于十二指腸和空腸的K細胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 細胞; 也可作用于脂肪細胞、神經(jīng)前體細胞及成骨細胞等 其作用是通過特異受體介導的,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Thorens B. Diabetes Metab. 1995;21:311-318; Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157; N

4、yberg J, et al. J Neurosci. 2005;25:1816-1825.,多種因素調(diào)節(jié)GLP-1及 GIP 水平,空腹時，體內(nèi)GLP-1及GIP水平均較低，但進餐后迅速上升 進食引起的腸促胰素的釋放通過多種因素介導 神經(jīng)及神經(jīng)內(nèi)分泌因子，食物對小腸細胞直接的刺激作用 具有生物活性的GLP-1及GIP的半衰期均較短： 血漿半衰期約為2至7分鐘 主要被二肽酰肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）降解,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,2型糖尿病中腸促胰島素作用減弱,0,20,40,60,80,

5、胰島素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,時間 (min),2型糖尿病患者,正常人,靜脈注射葡萄糖,口服葡萄糖,*與口服后的相應值相比p.05 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,500,2型糖尿病中葡萄糖負荷后GIP水平正常,2型糖尿病患者,GIP (pg/mL),時間 (min),0,500,1000,1500,2000,2500,60,120,180,02,時間 (min),0,1000,1500,2000,2500

6、,60,120,180,正常人,01,02,01,口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,Mean SE; N=22; 01-02=葡萄糖輸注時間。 Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,GIP (pg/mL),*,*,*,*,*,*,*,2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降,20,15,10,5,0,0,60,120,180,240,時間 (min),進餐,GLP-1 (pmol/L),Mean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05。 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab.

7、2001;86:3717-3723.,2型糖尿病中GLP-1較GIP具有更強的促進胰島素分泌的作用,胰島素 (pmol/L),2型糖尿病患者,0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,時間 (min),0,30,60,90,120,150,180,210,0,250,500,750,1000,1250,1500,1750,2000,時間 (min),正常人,低劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),高劑量 GIP 或 GLP-1 (7-36酰胺),Mean SE; N=18. Nauck MA,

8、et al. J Clin Invest. 1993;91:301-307.,兩種主要的腸促胰島素的比較,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,在2型糖尿病的治療中，GLP-1較GIP更有治療價值,腸促胰島素的效應在2型糖尿病患者中減弱 在2型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小 GIP的促胰島素分泌作用的減弱可能是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用引起的 相反，2型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，但其作用未受損 因此開發(fā)提高GLP-1 水平的藥物具有重要的臨床意義,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;

9、26:2929-2940.,GLP-1的作用及其機制,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機制,促進飽脹感 降低食欲, 細胞:增強葡萄糖依賴的胰島素分泌,肝臟: 胰高糖素水平下降 減少肝糖輸出,細胞: 抑制餐后胰高糖素分泌,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetol

10、ogia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進食促進GLP-1分泌,GLP-1降低高血糖的多重作用,GLP-1有多重作用可以降低高血糖，包括： 以葡萄糖依賴的方式刺激胰島素分泌 以葡萄糖依賴的方式抑制胰高糖素分泌 延緩胃排空 改善細胞功能 增加 細胞的量、功能，促進胰島再生（動物研究） 另外，用GLP-1后還可以減少進食量，降低體重,Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,持續(xù)輸注GLP-1顯著降低糖尿病患者血糖濃度,血糖 (mmol

11、/L),時間 (小時),早餐,午餐,點心,0,2,4,6,8,10,12,14,16,24,2,4,6,8,10,12,14,22,16,N=14; GLP-1 IV infusion (1.2 pmol/min/kg). Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.,2型糖尿病患者中停止輸注GLP-1后血糖快速上升,血糖 (mmol/L),時間 (小時),0,2,4,6,8,10,12,14,16,24,2,4,6,8,10,12,14,22,16,早餐,午餐,點心,輸注GLP-1,停止GLP-1 輸注,N=14; Only data of

12、 patients with T2DM shown. Rachman J, et al. Diabetologia. 1997;40:205-211.,2型糖尿病患者中持續(xù)6周皮下輸注GLP-1降低HbA1c,平均血漿葡萄糖濃度 (mmol/L),時間 (hour),25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,8小時血糖譜,Mean SE; N=20; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)； *p=.003. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,HbA1c,平均 HbA1c (%),0,2,4,6,8,10,12,9.2

13、%,7.9%,*,第 0 周,第 6 周,-1,0,1,3,4,6,2,5,300,250,200,150,100,50,0,0,GLP-1可降低磺脲類藥物繼發(fā)性失效后的2型糖尿病患者血糖,Mean SEM; N=10; *安慰劑與GLP-1組相比p.0001; 注意胰島素數(shù)據(jù)所用的單位刻度不同。 Nauck MA, et al. Diabetes Care. 1998;21:1925-1931.,-1,0,1,2,3,4,5,6,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,血糖 ( mmol/L),胰島素 (pmol/L),IV GLP-1 或安慰劑,IV GLP-1或安慰劑

14、,GLP-1,安慰劑,時間 (小時),時間 (小時),GLP-1對胰腺的影響,GLP-1 在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依賴的,胰高糖素 (pmol/L),300,200,100,0,胰島素 (pmol/L),時間 (min),-30,0,60,120,180,240,*,*,*,*,*,*,*,*,葡萄糖 (mg/dL),270,180,90,0,-30,0,60,120,180,240,時間 (min),-30,0,60,120,180,240,20,10,0,時間 (min),*,*,*,*,安慰劑,GLP-1,N=10; Mean SEM; *p.05. Nauck MA, et al.

15、 Diabetologia. 1993;36:741-744.,GLP-1 受體,胰島素顆粒,葡萄糖刺激胰島素分泌的機制,胰腺細胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+通道,GLP-1受體,Ca2+,胰島素顆粒,缺乏葡萄糖時激活GLP-1受體僅引起少量胰島素釋

16、放,胰腺細胞,胰島素釋放,葡萄糖,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,GLP-1受體,胰島素顆粒,GLP-1的促胰島素分泌作用是葡萄糖依賴的,胰腺細胞,葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白,K/ATP 通道,電壓依賴性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰島素釋放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald P

17、E, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,*,磺脲類和GLP-1對大鼠胰島素分泌的作用比較(體外),150,100,50,1000,750,500,250,0,*,*,*,磺脲類,GLP-1,Mean SEM; 數(shù)據(jù)用與5 mmol/L葡萄糖的對照組平均值相比刺激作用的%表示； *藥物與對照相比p.05; GLP-1與磺脲類藥物相比p.05 。 Hargrove DM, et al. Metabolism. 1996;45:404-409.,安慰劑,刺激%,刺激%,胰島的胰島素分泌反應 5 mmol/L 葡萄糖,胰島的胰島素分泌反應 15 mmol/L葡萄糖

18、,0,GLP-1增強2型糖尿病患者的第一時相胰島素反應,胰島素pmol/L,1800,750,時間 (min),時間 (min),1500,1200,900,600,300,0,600,450,300,150,0,-15,0,15,30,45,60,75,-15,0,15,30,45,60,75,葡萄糖靜脈推注,葡萄糖靜脈推注,沒有糖尿病的受試者,糖尿病患者*,鹽水對照 GLP-1-短時間用藥 GLP-1-長期間用藥,Mean SE; N=18;長時間輸注p.05;短時間輸注p=.33; *注意胰島素數(shù)據(jù)的單位刻度不同。 Quddusi S, et al. Diabetes Care. 200

19、3;26:791-798. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.,6周連續(xù)輸注GLP-1可改善 細胞功能,GLP-1組,生理鹽水組,C-肽 (pmol/L),0,100,200,300,400,500,600,700,GLP-1組中，胰島素敏感性升高77% (p=.002),p=.006,2型糖尿病患者,第0周,第6周,Mean SE; N=19; 變化值的組間差別 p=.02. Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,GLP-1可能影響 細胞功能和細胞量

20、,GLP-1能夠： 增加細胞產(chǎn)生胰島素的量 (動物和人) 提高細胞對葡萄糖的反應性 (動物和人) 抑制細胞減少/增加細胞再生 (動物),Kjems LL, et al. Diabetes. 2003;52:380-386; Delmeire D, et al. Biochem Pharmacol. 2004;68:33-39; Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158; Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,大鼠糖尿病模型中GLP-1 激活 細胞新生,未經(jīng)處理的糖尿病大鼠,用G

21、LP-1治療的糖尿病大鼠,7天齡大鼠的胰島素免疫組化,Tourrel C, et al. Diabetes. 2002;51:1443-1452.,GLP-1 有助于維護人胰島的正常形態(tài),胰島在無GLP-1的培養(yǎng)基中培養(yǎng)5天后組織結(jié)構(gòu)消失 到第5天, 45% 的在對照培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島失去3維結(jié)構(gòu) 而含GLP-1培養(yǎng)基中培養(yǎng)的胰島在第5天僅15% 的胰島失去3維結(jié)構(gòu) (與對照相比p.01),Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,對照,體外試驗中GLP-1 減少 細胞凋亡,細胞內(nèi) bcl-2 水平 和第一天測定的值相比的,與對照

22、組相比，培養(yǎng)的人胰島細胞中加入 GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表達明顯上調(diào)(*與對照組相比p.01) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,5,3,時間 (天),GLP-1,0,50,100,150,200,1,*,GLP-1,細胞內(nèi) Caspase-3 水平 和第一天測定的值相比的,培養(yǎng)的人胰島細胞中加入GLP-1后，促進凋亡的 細胞凋亡蛋白酶-3的表達明顯下調(diào)(*與對照組相比p.001) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158.,3,5,時間 (天),G

23、LP-1,0,500,1000,1,*,體外試驗中GLP-1 減少 細胞凋亡,對照,葡萄糖依賴的胰島素分泌,GLP-1增強人胰島細胞對高血糖的反應,第1天,第3天,第5天,p0.05,p0.01,p0.05,NS,NS,NS,時間 (min),0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,10,20,60,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,0,1,2,3,4,5,6 mM葡萄糖,15 mM葡萄糖,胰島素U/mL/g蛋白質(zhì),胰島素U/mL/g蛋

24、白質(zhì),Mean SD. Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144:5149-5158. Copyright 2003, The Endocrine Society .,GLP-1對胰腺外的作用,2型糖尿病患者注射GLP-1延緩胃排空,時間 (min),進食流質(zhì),皮下注射 GLP-1,胃容量 (mL),*,*,*,*,*,0,100,200,300,400,500,-30,0,60,120,180,240,30,90,150,210,Mean SEM; N=7; *p.0001. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;3

25、9:1546-1553.,平均視覺模擬評分（mm）對時間（小時）作圖的的平均曲線下面積,持續(xù)6周輸注 GLP-1增加飽脹感減少攝食,Mean SE; N=10; 僅顯示了用GLP-1治療的患者的數(shù)據(jù)。 *第0周與第6周相比 p.05 ； 第0周與第1周相比p.05。 Zander M, et al. Lancet. 2002;359:824-830.,在重度充血性心衰患者中GLP-1對心臟的作用,Mean SEM. 患者有紐約心臟協(xié)會 III級或IV級充血性心衰。對照組N=9 (5例患者有糖尿病); GLP-1組 N=12 (8例有糖尿病). LVEF = 左室射血分數(shù)。 Sokos GG,

26、et al. J Card Fail. 2006;12:694-699.,米,LVEF (%),6分鐘步行距離的平均變化,0,50,100,150,200,250,300,基線,第5周,左室射血分數(shù)的平均變化(%),p.001,p.001,GLP-1,對照,GLP-1對急性心肌梗死和左心室功能障礙患者心臟的作用,Mean SEM; 對照組 N=10; GLP-1組 N=11 (急性心肌梗死患者(AMI)和LVEF 40%的患者直接血管成形術(shù)成功后。LVEF = 左室射血分數(shù)。IV用GLP-1后 = 72小時靜脈輸注GLP-1后。 包括糖尿病和非糖尿病患者 Nikolaidis LA, et a

27、l. Circulation. 2004;109:962-965.,A.S.E 局部室壁運動評分,LVEF (%),局部室壁運動評分的平均變化,0,1,2,3,基線,IV用GLP-1后,0,10,20,30,40,50,基線,IV用GLP-1后,左室射血分數(shù)的平均變化(%),p.01,p.01,GLP-1,對照,胰島素抵抗/2型糖尿病的肥胖男性患者中GLP-1增加鈉排泄、減少超濾,肌酐清除率,鈉排泄量,氯排泄量,0,50,100,150,200,120,80,40,0,0,120,80,40,*,*,*,mL/min,mmol/180 min,mmol/180 min,Mean SEM; N=

28、16肥胖男性 (胰島素抵抗 n=12, 2型糖尿病 n=4); *安慰劑組和GLP-1輸注組相比p.05 。 Gutzwiller J-P, et al. J Clin Endrocrinol Metab. 2004;89:3005-3061. Copyright 2004, The Endocrine Society.,GLP-1,安慰劑,GLP-1在外周組織中的作用,Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.,脂肪組織,腦,肝臟,胰腺,肌肉,胃,葡萄糖攝取和儲存,胰島素敏感性,胰島素分泌 胰高糖素分泌 胰島素生物合成 細胞增殖 細胞凋亡,胃排空,食欲,神經(jīng)保護,心臟保護,心臟功能,葡萄糖生成,心臟,GLP-1,腸道,GLP-1的