藥品超說(shuō)明書(shū)使用管理規(guī)定

1、.藥品超說(shuō)明書(shū)使用管理規(guī)定藥品是特殊的商品,它的使用直接關(guān)乎人的生命健康。藥品說(shuō)明書(shū)是藥品申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)必備的重要資料，是根據(jù)藥物臨床前動(dòng)物毒理學(xué)和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果以及用于指定人群的安全性和有效性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)擬訂的。藥品一經(jīng)批準(zhǔn)注冊(cè)，說(shuō)明書(shū)就賦予其保證藥品質(zhì)量、提供使用者所有的藥物信息、保護(hù)患者用藥安全的法律使命1。在臨床用藥過(guò)程中，與藥品說(shuō)明書(shū)不符的情況普遍存在，即藥品使用的適應(yīng)癥、劑量、病人群體和給藥途徑等不在藥監(jiān)部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)范圍之內(nèi)，屬于藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法，即超說(shuō)明書(shū)用藥。很多臨床醫(yī)生對(duì)說(shuō)明書(shū)認(rèn)識(shí)不足，臨床上普遍存在著的這種用法,其合理性和合法性都有待商榷。2010 年9月上海爆出阿瓦斯

2、汀事件就明確的超說(shuō)明書(shū)用藥，并且造成了嚴(yán)重的藥物損害。本文明確藥品說(shuō)明書(shū)其相對(duì)的法律性質(zhì)，分析超說(shuō)明書(shū)用藥普遍性的原因和風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)臨床合理用藥，并盡量減少遺患之間的糾紛。合理合法的超適應(yīng)癥用藥被認(rèn)可因該遵守一定的原則，否則自2010 年7 月1 日起施行的中華人民共和國(guó)侵權(quán)責(zé)任法將對(duì)出現(xiàn)的藥品侵權(quán)的責(zé)任承擔(dān)提供強(qiáng)有力的保證。1 藥品說(shuō)明書(shū)的法定相對(duì)性在一項(xiàng)針對(duì)兒科醫(yī)生臨床用藥調(diào)查中發(fā)現(xiàn), 228 份問(wèn)卷在關(guān)于對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的適應(yīng)癥看法一項(xiàng)中，170 人認(rèn)為其只是一種指導(dǎo)，約占75%，而25%(58 人)的醫(yī)生則認(rèn)為標(biāo)注的功能主治或適應(yīng)癥是法定的，如圖1 所示。藥品說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥或功能主治的

3、性質(zhì)該如何界定呢？中華人民共和國(guó)藥品管理法以及藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定等相關(guān)法律、法規(guī)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)及其相關(guān)內(nèi)容作了明確規(guī)定和要求，具有法律和醫(yī)學(xué)上的意義。它又是減少和避免藥物性損害的最直接、方便和可靠的憑據(jù)。中華人民共和國(guó)藥品管理法第五十四條規(guī)定：藥品包裝必須按照規(guī)定印有或者貼有標(biāo)簽并附有說(shuō)明書(shū)。標(biāo)簽或者說(shuō)明書(shū)上必須注明藥品的通用名稱、成份、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期、適應(yīng)癥或者功能主治、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定第十條也有同樣規(guī)定，并且在第三條規(guī)定：藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)申請(qǐng)人申報(bào)的資料及其他相關(guān)信息核準(zhǔn)?？?/p>

4、以看出臨床使用的上市藥品的明書(shū)中內(nèi)容都是經(jīng)過(guò)SFDA 核準(zhǔn)認(rèn)可的，說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥，用法用量等內(nèi)容是法定的,但是它所指的對(duì)象是藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè),而非藥品使用者。2005 年版中國(guó)藥典(一部)凡例十三規(guī)定：藥材及制劑的功能與主治系以中醫(yī)或民族醫(yī)學(xué)的理論和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)所做的概括性描述；天然藥物以適應(yīng)癥形式表述。此項(xiàng)內(nèi)容作為臨床用藥的指導(dǎo)。2006 年修訂的藥品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定第九條規(guī)定：藥品說(shuō)明書(shū)應(yīng)當(dāng)包含藥品安全性、有效性的重要科學(xué)數(shù)據(jù)、結(jié)論和信息，用以指導(dǎo)安全、合理使用藥品。可以看出適應(yīng)癥對(duì)于臨床使用來(lái)說(shuō)，僅僅是一種指導(dǎo)，而非法定。其實(shí)藥品說(shuō)明書(shū)在臨床使用上來(lái)說(shuō)是具有局限性和滯后性的。說(shuō)明書(shū)

5、中所列的數(shù)據(jù)，比如不良反應(yīng)發(fā)生的概率等都是由一個(gè)較小的樣本量測(cè)算出來(lái)，其臨床試驗(yàn)等都是在單一病種下進(jìn)行的，并未涵蓋大多臨床存在的多種疾病共存的患者，無(wú)法具體測(cè)定藥物的相互作用等等。所以說(shuō)藥品說(shuō)明書(shū)的法律性質(zhì)并不是絕對(duì)的，對(duì)象不同，其性質(zhì)也不同。2 超說(shuō)明書(shū)用藥的普遍性及原因2.1 超說(shuō)明書(shū)用藥普遍存在調(diào)研中的大多數(shù)臨床醫(yī)生也認(rèn)識(shí)到藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的功能主治或適應(yīng)癥只是一種臨床用藥指導(dǎo),是因?yàn)榕R床上超適應(yīng)癥用藥普遍存在，而且具有一定的合理性。美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師協(xié)會(huì)將藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法定義為：藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在FDA批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法2。它的具體含義包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)

6、證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)中的用法不同。藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法通常經(jīng)過(guò)廣泛研究，已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，與藥物濫用不同。我國(guó)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法尚無(wú)明確立法，但這一現(xiàn)象在臨床診療活動(dòng)中也普遍存在。超適應(yīng)癥用藥在其范疇之內(nèi)。例如藥物百奧蚓激酶是一種蛋白水解酶，說(shuō)明書(shū)中的適應(yīng)癥表述為適用于缺血性腦血管病中纖維蛋白原增高及血小板凝集率增高的患者。但其在心血管疾病、腎病綜合征、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、糖尿病血管并發(fā)癥等方面，在臺(tái)灣、北京等地都被廣泛使用，并且由于其降纖和抗血小板的雙重藥理作用，因而療效得到了充分的認(rèn)可（同時(shí)由于百奧蚓激酶是口服制劑，降纖降到正常范圍后就不會(huì)繼續(xù)再降，所以安全性好，尤其適合中老年人

7、長(zhǎng)期服用。）相關(guān)的文獻(xiàn)也有報(bào)道。再如沙丁安醇的適應(yīng)癥中并不包含對(duì)于早產(chǎn)的治療，但臨床使用發(fā)現(xiàn)其可以松弛子宮平滑肌，降低子宮肌肉對(duì)刺激的應(yīng)急性，抑制子宮收縮，對(duì)早產(chǎn)有一定的治療效果，所以廣泛使用。維生素C 注射液在臨床用藥須知（2005）和藥品說(shuō)明書(shū)中均規(guī)定：一般治療的使用量在每日100mg500mg，而臨床常用量超過(guò)此標(biāo)準(zhǔn)的相當(dāng)多。標(biāo)示外用藥這種情況國(guó)外也普遍存在，美國(guó)總統(tǒng)計(jì)局（General Accounting Office, GAO）的統(tǒng)計(jì)資料顯示90%以上罕見(jiàn)病患者用藥都是標(biāo)示外使用。2.2 超說(shuō)明書(shū)用藥原因出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因是藥品說(shuō)明書(shū)本身具有滯后性。藥品上市前研究的病例數(shù)少，研究時(shí)

8、間短，試驗(yàn)對(duì)象年齡嚴(yán)格控制和研究目的單一，使得上市藥品的安全性信息和適應(yīng)癥不可能完全完整。隨著藥品上市，臨床經(jīng)驗(yàn)的增加，臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，藥品的適應(yīng)癥或主治功能都會(huì)有所變化，要求說(shuō)明書(shū)隨之更新，但由于要花費(fèi)大量時(shí)間和成本，如在美國(guó)FDA 審批一個(gè)新藥大約需要89 年，大約耗資3.68 億美元，而對(duì)于已經(jīng)上市藥品新適應(yīng)癥的審批，其所號(hào)的時(shí)間與資金與新藥幾乎相同。許多制藥公司都不愿意主動(dòng)更改說(shuō)明書(shū)。上市后藥品若要更改說(shuō)明書(shū)，制藥公司需要為藥品新的用法提供大量的安全性和有效性數(shù)據(jù)。對(duì)于制藥企業(yè)而言，利益是其追求的首要目標(biāo)，他們不愿意對(duì)藥物市場(chǎng)潛力小，利潤(rùn)低的適應(yīng)證進(jìn)行研究投資。另外，企業(yè)在藥品專利保護(hù)

9、已經(jīng)或即將到期情況下，面臨與仿制藥的激烈競(jìng)爭(zhēng)，絕大多數(shù)企業(yè)都不會(huì)投入資金進(jìn)行藥物擴(kuò)展用途的試驗(yàn)。這樣使得藥物有價(jià)值的用途無(wú)法得到審批，只能通過(guò)說(shuō)明書(shū)以外的方式用于患者的治療，這樣就會(huì)出現(xiàn)藥品說(shuō)明書(shū)標(biāo)注外用藥，即超說(shuō)明書(shū)用藥。我國(guó)對(duì)此并無(wú)相關(guān)規(guī)定，國(guó)外有一些相關(guān)規(guī)定。美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)和美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)都認(rèn)可說(shuō)明書(shū)以外的用法，并不強(qiáng)迫醫(yī)師必須完全遵守官方批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)用法，其他組織如醫(yī)療衛(wèi)生財(cái)務(wù)管理處、美國(guó)藍(lán)十字和藍(lán)盾協(xié)會(huì)、美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)協(xié)會(huì)也認(rèn)可。臺(tái)灣地區(qū)衛(wèi)生署對(duì)標(biāo)示外使用的態(tài)度也相當(dāng)寬松，衛(wèi)生署不禁止醫(yī)生的標(biāo)示外用藥行為，但是要求醫(yī)生必須對(duì)患者負(fù)責(zé)，同時(shí)根據(jù)藥害救濟(jì)法的相關(guān)規(guī)定，

10、一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，患者將無(wú)法獲得藥害救濟(jì)。2.3 超適應(yīng)癥用藥存在高風(fēng)險(xiǎn)雖然國(guó)外很多都對(duì)藥品標(biāo)示外用法政策相對(duì)寬松，但是不容忽視的是標(biāo)示外的使用風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于審批適應(yīng)癥范圍內(nèi)的使用。許多反對(duì)標(biāo)示外使用的專家學(xué)者的主要理由就是標(biāo)示外使用無(wú)法嚴(yán)格驗(yàn)證，不能說(shuō)明其安全性和有效性3。據(jù)美國(guó)的一位學(xué)者調(diào)查，美國(guó)一年內(nèi)至少有8,000 人因藥品標(biāo)示外使用而受到生理上的傷害，包括心臟病發(fā)作、永久性神經(jīng)傷害、失明等。如在腫瘤治療領(lǐng)域,有些醫(yī)生往往單純根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)或者在一些學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表的文章,將美羅華用于乳腺癌治療、格列衛(wèi)用于骨肉瘤的治療等,在臨床上產(chǎn)生嚴(yán)重后果4。如前所述的2010 年9 月上海

11、市第一人民醫(yī)院對(duì)患者進(jìn)行眼內(nèi)注射阿瓦斯汀藥物后，有多位患者出現(xiàn)眼部紅腫、視力模糊等癥狀，其中部分患者幾乎失明。而此藥的生產(chǎn)廠家瑞士羅氏表示阿瓦斯汀在今年5 月才獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)，國(guó)內(nèi)的商品名定為安維汀。該藥在中國(guó)獲批的惟一適應(yīng)癥是轉(zhuǎn)移性直腸癌，沒(méi)有批準(zhǔn)用于眼科治療，而且未來(lái)也沒(méi)有在中國(guó)進(jìn)行眼科方面的臨床試驗(yàn)計(jì)劃。由此看來(lái)將因此藥品標(biāo)示外使用的風(fēng)險(xiǎn)不得不引起醫(yī)生的高度重視。3 合理的超適應(yīng)癥用藥盡管臨床超適應(yīng)癥用藥會(huì)出現(xiàn)高的用藥風(fēng)險(xiǎn)和法律風(fēng)險(xiǎn),但是對(duì)于臨床醫(yī)生超適應(yīng)癥合理用藥應(yīng)該得到認(rèn)可。合理的超適應(yīng)癥用藥需遵從三個(gè)方面：一 用藥目的是否僅僅是為了患者利益，而不是試驗(yàn)研究，或

12、其他關(guān)乎醫(yī)生自身利益的使用。而且必須保證利益大于可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。 二 超適應(yīng)癥使用應(yīng)該有必要的科學(xué)依據(jù)、會(huì)診意見(jiàn)、充分的臨床實(shí)踐和相關(guān)文獻(xiàn)、研究報(bào)道。如國(guó)內(nèi)的一些醫(yī)療人士發(fā)現(xiàn)阿瓦斯汀對(duì)老年人常見(jiàn)的濕性黃斑變性有一定的療效，所以有醫(yī)院用它來(lái)進(jìn)行眼部注射，以控制病情。2010 年6 月，香港視網(wǎng)膜病變協(xié)會(huì)的一份報(bào)告指出，阿瓦斯汀只適用于靜脈注射而并非眼內(nèi)注射。因?yàn)檫m用于后者的藥物研發(fā)過(guò)程需要更為嚴(yán)謹(jǐn)，以往有因?yàn)榘⑼咚雇⊙蹆?nèi)注射后導(dǎo)致眼部感染的個(gè)案，最壞的結(jié)果甚至?xí)?gòu)成生命危險(xiǎn)。顯然阿瓦斯汀在眼科方面的使用并不具有充足的科學(xué)依據(jù)，臨床實(shí)踐等條件，醫(yī)療機(jī)構(gòu)貿(mào)然使用，使患者的生命健康權(quán)遭受了巨大的侵害，

13、應(yīng)該承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。 三 患者享有的知情權(quán)應(yīng)得以實(shí)現(xiàn)。在使用說(shuō)明書(shū)之外的用法時(shí)，醫(yī)生應(yīng)告知患者治療步驟、預(yù)后情況及可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。如果說(shuō)明書(shū)之外的用法目前正在廣泛使用，知情同意書(shū)顯得沒(méi)有必要，而如果說(shuō)明書(shū)之外的用法尚未被廣泛接受，醫(yī)生應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)的各種不可預(yù)測(cè)的危險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)該讓病人簽署知情同意書(shū)5。4 出現(xiàn)藥物損害時(shí)醫(yī)生的責(zé)任4.1 說(shuō)明書(shū)范圍內(nèi)用藥醫(yī)生的責(zé)任在一上述調(diào)研中，228 臨床醫(yī)生對(duì)適應(yīng)癥之內(nèi)用藥出現(xiàn)藥害事件進(jìn)行判別，其中46認(rèn)為自己沒(méi)有責(zé)任，54認(rèn)為可能要承擔(dān)責(zé)任，如圖2 所示。按照說(shuō)明書(shū)用藥出現(xiàn)藥害時(shí)間醫(yī)生也不是完全的免責(zé)，因?yàn)椴煌朔N、人群、年齡、體質(zhì)狀況、并發(fā)疾病等，都需

14、要醫(yī)師制定特定的用藥方案，醫(yī)生要考慮疾病的復(fù)雜性以及代謝，藥物相互作用等方面，一旦出現(xiàn)問(wèn)題，可能依然要承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。4.2 超說(shuō)明書(shū)用藥醫(yī)生的責(zé)任合理的超適應(yīng)癥用藥，與之前所述范圍內(nèi)使用同樣，醫(yī)生不是完全免責(zé)的。而對(duì)于沒(méi)有為了患者利益的用藥，沒(méi)有相關(guān)依據(jù)，文獻(xiàn)研究報(bào)道以及患者并不知曉的不合理用藥，比如說(shuō)試驗(yàn)性用藥，出現(xiàn)藥害事件醫(yī)生要承擔(dān)侵權(quán)責(zé)任。在瑞士，保險(xiǎn)公司拒絕對(duì)說(shuō)明書(shū)外用法支付賠償，醫(yī)師要對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)外的用法所帶來(lái)的危險(xiǎn)因素付全責(zé)，并接受相應(yīng)的訴訟6。上海阿瓦斯汀事件中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生應(yīng)該完全承擔(dān)的侵權(quán)責(zé)任。4.3 發(fā)生藥品損害時(shí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的免責(zé)事由由侵權(quán)責(zé)任法第六十條患者有損害，因下列

15、情形之一的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)不承擔(dān)賠償責(zé)任：（一）患者或者其近親屬不配合醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行符合診療規(guī)范的診療；（二）醫(yī)務(wù)人員在搶救生命垂危的患者等緊急情況下已經(jīng)盡到合理診療義務(wù)；（三）限于當(dāng)時(shí)的醫(yī)療水平難以診療。前款第一項(xiàng)情形中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員也有過(guò)錯(cuò)的，應(yīng)當(dāng)承擔(dān)相應(yīng)的賠償責(zé)任?？梢钥闯觯R床上出現(xiàn)藥物損害時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)也并不是完全過(guò)錯(cuò)方，也存在著免責(zé)事由，第一，在不存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員無(wú)過(guò)錯(cuò)時(shí)，患者或者其近親屬原因，沒(méi)有按照藥品說(shuō)明書(shū)或者醫(yī)囑使用，擅自改變用法用量而出現(xiàn)損害；第二在緊急情況下已經(jīng)進(jìn)到合理診療義務(wù)的，如非典時(shí)，感染患者使用的大劑量抗生素就是超說(shuō)明書(shū)使用，但為挽救患者的生命權(quán)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)的做法不能被認(rèn)定為侵權(quán)；第三限于當(dāng)時(shí)醫(yī)療水平難以診療，比如上世紀(jì)六十年代的反應(yīng)停事件。5 小結(jié)藥品說(shuō)明書(shū)中內(nèi)容的法定性是相對(duì)的，國(guó)家應(yīng)該通過(guò)立法和司法，明確藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)的法律責(zé)任，對(duì)于說(shuō)明書(shū)標(biāo)注的適應(yīng)癥的新增和