藥物化學(xué)重點(diǎn)簡答題

1、第二章2-1、巴比妥類藥物的一般合成方法中，用鹵烴取代丙二酸二乙酯的a氫時，當(dāng)兩個取代基大小不同時，應(yīng)先引入大基團(tuán)，還是小基團(tuán)？為什么？并用化學(xué)反應(yīng)式寫出異戊巴比妥的合成路線。答：當(dāng)引入的兩個烴基不同時，一般先引入較大的烴基到次甲基上。經(jīng)分餾純化后，再引入小基團(tuán)。這是因為，當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，因空間位阻較大，不易再接連上第二個基團(tuán)，成為反應(yīng)副產(chǎn)物。同時當(dāng)引入一個大基團(tuán)后，原料、一取代產(chǎn)物和二取代副產(chǎn)物的理化性質(zhì)差異較大，也便于分離純化。2-2、巴比妥藥物具有哪些共同的化學(xué)性質(zhì)？答：1，呈弱酸性，巴比妥類藥物因能形成內(nèi)酰亞氨醇一內(nèi)酰胺互變異構(gòu)，故呈弱酸性。2，水解性，巴比妥類藥物因含環(huán)酰脲結(jié)構(gòu)，

2、其鈉鹽水溶液，不夠穩(wěn)定，甚至在吸濕情況下，也能水解。3，與銀鹽的反應(yīng)，這類藥物的碳酸鈉的堿性溶液中與硝酸銀溶液作用，先生成可溶性的一銀鹽，繼而則生成不溶性的二銀鹽白色沉淀。4，與銅吡啶試液的反應(yīng)，這類藥物分子中含有-CONHCONHCO-的結(jié)構(gòu)，能與重金屬形成不溶性的絡(luò)合物，可供鑒別。2-3、為什么巴比妥C5次甲基上的兩個氫原子必須全被取代才有療效？答：未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸的PKa值較小，酸性較強(qiáng)，在生理pH時，幾乎全部解離，均無療效。如5位上引入兩個基團(tuán)，生成的5，5位雙取代物，則酸性大大降低，在生理pH時，未解離的藥物分子比例較

3、大，這些分子能透過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。（一般來說,未解離的巴比妥類藥物分子較其離子易于透過細(xì)胞膜而發(fā)揮作用。如果巴比妥酸5位上引入一個烴基或芳基時,對它的酸性影響不大,如5位上引入兩個基團(tuán),生成的5.5位雙取代物,則酸性大大降低,不易解離,藥物分子能透過血屏障,進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用。巴比妥酸和一取代巴比妥酸幾乎全部解離,均無療效。故只有當(dāng)巴比妥酸5位上兩個活潑氫都被取代時,才有作用,單一取代無療效）2-5、巴比妥藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)與其催眠作用持續(xù)時間有何關(guān)系?答：巴比妥藥物作用時間長短與5,5雙取代基在體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，如為烯烴、環(huán)烯烴,可能

4、在體內(nèi)易被氧化破壞,從而構(gòu)成作用時間短的催眠藥;如取代基為較難氧化的飽和直鏈烷烴或芳烴,一般為作用時間長的催眠藥。2-6、試分析酒石酸唑吡坦上市后使用人群迅速增大的原因。答：鎮(zhèn)靜催眠藥在上個世紀(jì)60年代前，主要使用巴比妥類藥物，因其有成癮性、耐受性和蓄積中毒，在60年代苯并氮卓類藥物問世后，使用開始減少。苯并氮卓類藥物比巴比妥類藥物的選擇性高、安全范圍大，對呼吸抑制小，在60年代后逐漸占主導(dǎo)。唑吡坦的作用類似苯并摟卓，但可選擇性的與苯并氮卓1型受體結(jié)合，具有強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用，沒有肌肉松馳和抗驚厥作用，不會引起反跳和戒斷綜合征，被濫用的可能性比苯并氮卓小，故問世后使用人群迅速增大。第三章3-71、結(jié)構(gòu)

5、如下的化合物將具有什么臨床用途和可能的不良反應(yīng)？若將氮上取代的甲基換成異丙基，又將如何？答：氮上取代基的變化主要影響擬腎上腺素藥物對受體和受體作用的選擇性。當(dāng)?shù)霞谆〈鷷r，即腎上腺素對受體和受體均有激動作用，作用廣泛而復(fù)雜，當(dāng)某種作用成為治療作用時，其他作用就可能成為輔助作用或毒副作用。腎上腺素具有興奮心臟，使心收縮力加強(qiáng)，心率加快，心排出量增加，收縮血管，升高血壓，舒張支氣管平滑肌等主要作用。臨床主要用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救。毒副反應(yīng)一般有心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。將甲基換作異丙基即為異丙腎上腺素，為非選擇性受體激動劑，對受體幾無作用，對心臟的1受體和血管、支氣

6、管、胃腸道等平滑肌的2受體均有激動作用。臨床用于支氣管哮喘、房室傳導(dǎo)阻滯、休克、心搏驟停。常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等。3-72、苯乙醇胺類腎上腺素受體激動劑的b碳是手性碳原子，其R構(gòu)型異構(gòu)體的活性大大高于S構(gòu)型體，試解釋之。答：苯乙醇胺類與腎上腺素受體相互結(jié)合時，通過其分子中的氨基、苯環(huán)及其上酚羥基、-羥基三個部分與受體發(fā)生三點(diǎn)結(jié)合。這三個部分的空間相對位置能否與受體匹配，對藥物作用強(qiáng)度影響很大。只有碳是R構(gòu)型的異構(gòu)體可滿足受體的空間要求，實現(xiàn)上述三點(diǎn)結(jié)合，而其S構(gòu)型異構(gòu)體因其一羥基的位置發(fā)生改變，與受體只能有兩點(diǎn)結(jié)合，即氨基、苯環(huán)及其上酚羥基，因而對受體的激動作用較弱。3-73、經(jīng)

7、典H1受體拮抗劑有何突出的不良反應(yīng)？為什么？第二代H1受體拮抗劑如何克服這一缺點(diǎn)？答：經(jīng)典H1受體拮抗劑最突出的毒副反應(yīng)是中樞抑制作用，可引起明顯的鎮(zhèn)靜、嗜睡。產(chǎn)生這種作用的機(jī)制尚不十分清楚，有人認(rèn)為這些藥物易通過血腦脊液屏障，并與腦內(nèi)H1受體有高度親和力，由此拮抗腦內(nèi)的內(nèi)源性組胺引起的覺醒反應(yīng)而致中樞抑制。第二代H1受體拮抗劑通過限制藥物進(jìn)入中樞和提高藥物對外周H1受體的選擇性來發(fā)展新型非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。如阿伐斯丁、西替利嗪就是通過引入極性或易電離基團(tuán)使藥物難以通過血腦脊液屏障進(jìn)入中樞克服鎮(zhèn)靜作用的。而咪唑斯丁、clemastine和氯雷他定則是對外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用。

8、3-74、經(jīng)典H1受體拮抗劑的幾種結(jié)構(gòu)類型具有一定的聯(lián)系。試分析由乙二胺類到氨基醚類、丙胺類、三環(huán)類、哌嗪類的結(jié)構(gòu)變化。答：若以ArCH2(Ar)NCH2CH2NRR表示乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)，則其ArCH2(Ar)N部分用Ar(Ar)CHO代替就成為氨基醚類；用Ar (Ar) CH代替就成為丙胺類，或?qū)被杨愔械腛去掉，也成為丙胺類；將乙二胺類、氨基醚類、丙胺類各自結(jié)構(gòu)中同原子上的兩個芳環(huán)Ar (Ar)的鄰位通過一個硫原子或兩個碳原子相互連接，即構(gòu)成三環(huán)類；用Ar (Ar) CHN代替乙二胺類的ArCH2(Ar)N，并將兩個N原子組成一個哌嗪環(huán)，就構(gòu)成哌嗪類。3-75、從procaine的結(jié)構(gòu)

9、分析其化學(xué)穩(wěn)定性，說明配制注射液時的注意事項及藥典規(guī)定雜質(zhì)檢查的原因。答：Procaine的化學(xué)穩(wěn)定性較低，原因有二。其一，結(jié)構(gòu)中含有酯基，易被水解失活，酸、堿和體內(nèi)酯酶均能促使其水解，溫度升高也加速水解。其二，結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化變色，PH即溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化。所以注射劑制備中要控制最穩(wěn)定的PH范圍3.55.0，低溫滅菌（100，30min）通入惰性氣體，加入抗氧劑及金屬離子掩蔽劑等穩(wěn)定劑。Procaine水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中國藥典規(guī)定要檢查對氨基苯甲酸的含量。3-76、簡述利多卡因的合成方法,并解釋其結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性的關(guān)系。答：利多卡因

10、是以間二甲苯為原料,經(jīng)混合酸硝化后,以稀鹽酸鐵粉還原生成2.6-二甲基苯胺。后者與氯乙酰氯作用生成2,6-二甲基氯乙酰苯胺,再與過量的二乙胺反應(yīng),生成游離的利多卡因。在丙酮中與氯化氫成鹽。因利多卡因結(jié)構(gòu)中的酰胺基,受到鄰位兩個甲基的保護(hù),造成了空間位阻,因此不易水解,對酸或堿均較穩(wěn)定。第四章1. 以propranolol為例分析芳氧丙醇類-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及構(gòu)效關(guān)系。 Propranolol是在對異丙腎上腺素的構(gòu)效關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)的非選擇性- 受體阻滯劑，結(jié)構(gòu)中含有一個氨基丙醇側(cè)鏈，屬于芳氧丙醇胺類化合物，1位是異丙氨基取代，3位是萘氧基取代，C2為手性碳，由此而產(chǎn)生的兩個對映體活性不一樣，

11、左旋體活性大于右旋體，但藥用其外消旋體。以Propranolol為先導(dǎo)化合物設(shè)計并合成了許多類似物，其中大多數(shù)為芳氧丙醇胺類化合物，少數(shù)為芳基乙醇胺類化合物，這兩類藥物的結(jié)構(gòu)都是由三個部分組成：芳環(huán)、仲醇胺側(cè)鏈和N一取代基，并具有相似的構(gòu)效關(guān)系：1芳環(huán)部分可以是苯、萘、雜環(huán)、稠環(huán)和脂肪性不飽和雜環(huán)，環(huán)上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4一或2，3，6一同時取代時活性最佳。2氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3C2為S構(gòu)型，活性強(qiáng)，R構(gòu)型活性降低或消失。4N一取代基部分以叔丁基和異丙基取代活性最高，烷基碳原子數(shù)少于3或N，N一雙取代活性下降。2. 簡述鈣通道阻滯劑的概念及其分

12、類。 鈣通道阻滯劑是一類能在通道水平上選擇性地阻滯Ca2經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2濃度，使心肌收縮力減弱、心率減慢、血管平滑肌松弛的藥物。根據(jù)WTO對鈣通道阻滯劑的劃分，鈣通道阻滯劑可分為兩大類：一、選擇性鈣通道阻滯劑，包括：1.苯烷胺類，如Verapamil。2、二氫吡啶類，如Nifedipine。3、苯并硫 類，如Diltiazem。二、非選擇性鈣通道阻滯劑，包括：4、氟桂利嗪類，如Cinnarizine。5、普尼拉明類，如Prenylamine。 3. 從鹽酸胺碘酮的結(jié)構(gòu)出發(fā)，簡述其理化性質(zhì)、代謝特點(diǎn)及臨床用途。 鹽酸胺碘酮是苯并呋喃類化合物，結(jié)構(gòu)中的各取代基相對

13、較穩(wěn)定，但由于羰基與取代苯環(huán)及苯并呋喃環(huán)形成共軛體系，故固態(tài)的鹽酸胺碘酮仍應(yīng)避光保存；其鹽酸鹽與一般的鹽不同，在有機(jī)溶劑中易溶(如氯仿、乙醇)，而在水中幾乎不溶，且鹽酸鹽在有機(jī)溶劑中穩(wěn)定性比在水中好；結(jié)構(gòu)中含碘，加硫酸加熱就分解、氧化產(chǎn)生紫色的碘蒸氣；結(jié)構(gòu)中含羰基，能與2，4一二硝基苯肼形成黃色的胺碘酮2，4一二硝基苯腙沉淀。鹽酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效極慢，要一周左右才起作用，半衰期長達(dá)93344天，分布廣泛，可蓄積在多種組織和器官，代謝也慢，容易引起蓄積中毒。其主要代謝物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。鹽酸胺碘酮雖是鉀通道阻滯劑,但對鈉、鈣通道也有阻滯作用，對、受體也有非競爭

14、性阻滯作用，為廣譜抗心律失常藥，長期使用可產(chǎn)生角膜上皮褐色微粒沉積、甲狀腺功能紊亂等副作用，臨床用于其他藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常。4. 以captopril為例，簡要說明ACEI類抗高血壓藥的作用機(jī)制及為克服captopril的缺點(diǎn)及對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類抗高血壓藥主要是通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE的活性，使血管緊張素（Ang ）不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素（Ang ），導(dǎo)致血漿中Ang 數(shù)量下降，無法發(fā)揮其收縮血管的作用及促進(jìn)醛固酮分泌作用，ACEI還能抑制緩激肽的降解，上述這些作用結(jié)果均能使血壓下降。 卡托普利（captopril）是根據(jù)ACE的結(jié)構(gòu)設(shè)計出

15、來的第一個上市的ACEI，為脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上連一個有甲基和巰基取代的內(nèi)?；鶄?cè)鏈，使其具有良好的抗高血壓作用，但用藥后易產(chǎn)生皮疹、干咳、嗜酸性粒細(xì)胞增高、味覺喪失和蛋白尿的副作用，味覺喪失可能與結(jié)構(gòu)中的巰基有關(guān)，考慮到脯氨酸的吡咯環(huán)及環(huán)上的羧基陰離子對結(jié)合酶部位起到重要作用，故在盡可能保留該部分結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的同時，用-羧基苯丙胺代替巰基如依那普利，或用含次膦酸基的苯丁基代替巰基福辛普利，再將羧基或次膦酸基成酯，則可得到一類長效的ACEI，上述不良反應(yīng)也減少。將脯氨酸的吡咯環(huán)變成帶有L-型氨基酸結(jié)構(gòu)特征的雜環(huán)或雙環(huán)等，再酯化側(cè)鏈的羧基如雷米普利，也可得到一類長效的ACEI。5. 簡述NO

16、 donor drug擴(kuò)血管的作用機(jī)制。NO donor drug的作用機(jī)制：NO donor drug首先和細(xì)胞中的巰基形成不穩(wěn)定的S-亞硝基硫化合物，進(jìn)而分解成不穩(wěn)定的有一定脂溶性的NO分子。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，升高細(xì)胞中的環(huán)磷酸鳥苷CGMP的水平，CGMP可激活CGMP依賴型蛋白激酶。這些激酶活化后，即能改變許多種蛋白的磷酸化狀態(tài)，包括對心肌凝蛋白輕鏈的去磷酸化作用，改變狀態(tài)后的肌凝蛋白不能在平滑肌收縮過程中起到正常的收縮作用，導(dǎo)致了血管平滑肌的松弛，血管的擴(kuò)張。6. Lovartatin為何稱為前藥? 說明其代謝物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn).Lovastatin為羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，在體外

17、無活性，需在體內(nèi)將結(jié)構(gòu)中內(nèi)酯環(huán)水解為開環(huán)的羥基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin為一前藥。此開環(huán)的一羥基酸的結(jié)構(gòu)正好與羥甲戊二酰輔酶A還原酶的底物羥甲戊二酰輔酶A的戊二酰結(jié)構(gòu)相似，由于酶的識別錯誤，與其結(jié)合而失去催化活性，使內(nèi)源性膽固醇合成受阻，結(jié)果能有效地降低血漿中內(nèi)源性膽固醇水平，臨床可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病。Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上，內(nèi)酯環(huán)水解成開環(huán)的-羥基酸衍生物，而萘環(huán)3位則可發(fā)生羥化或3位甲基氧化、脫氫成亞甲基、羥甲基、羧基等，3-羥基衍生物、3-亞甲基衍生物、3-羥基甲基衍生物質(zhì)活性均比Lovastatin略低，3-羥基衍生物進(jìn)

18、一步重排為6-羥基衍生物則失去了活性。7. 根據(jù)高血脂癥的定義，簡述調(diào)血脂藥物的分類，并說明每類藥物的作用機(jī)制。血脂是指血漿或血清中的脂質(zhì)，包括膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂以及它們與載脂蛋白形成的各種可溶性的脂蛋白。血漿中的脂蛋白有乳糜微粒、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。人體高脂血癥主要是極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白增多，臨床上血漿膽固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml統(tǒng)稱為高血脂。 目前臨床上使用的調(diào)血脂藥物，一方面是通過減少極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，來調(diào)節(jié)高血脂；另一方面通過影響膽固醇和甘油三酯的代謝，來治療高血脂。按照治療效果分為羥甲戊

19、二酰輔酶A還原酶抑制劑和影響膽固醇和甘油三酯代謝的藥物。其中前者是通過抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇合成受阻，并能減少極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白水平。后者通過促進(jìn)膽固醇和甘油三酯代謝，使其轉(zhuǎn)化為基他物持。第五章5-34、為什么質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌的作用強(qiáng)，選擇性好？P179答：胃酸分泌的過程有三步，質(zhì)子泵抑制劑是胃酸分泌必經(jīng)的最后一步，可完全阻斷各種刺激引起的胃酸分泌。且因質(zhì)子泵抑制劑是以共價鍵的方式與酶結(jié)合，不可逆的抑制質(zhì)子泵的作用，故抑制胃酸分泌的作用很強(qiáng)。而且質(zhì)子泵僅存在于胃壁細(xì)胞表面，質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑在口服后，經(jīng)十二指腸吸收，可選擇性地濃縮在胃壁細(xì)胞

20、的酸性環(huán)境中，在胃壁細(xì)胞中可存留24小時 ，因而其作用持久。即使血藥濃度水平低到不能被檢出，仍能發(fā)揮作用。故質(zhì)子泵抑制劑的作用專一，選擇性高，副作用較小。5-35、請簡述鎮(zhèn)吐藥的分類和作用機(jī)制。P183答：鎮(zhèn)吐藥物可阻斷嘔吐神經(jīng)反射環(huán)的傳導(dǎo)，達(dá)到鎮(zhèn)吐的臨床治療效果。該反射環(huán)受多種神經(jīng)遞質(zhì)影響，如組胺、乙酰膽堿、多巴胺和5羥色胺。鎮(zhèn)吐藥，現(xiàn)以其作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制（即拮抗的受體）分為抗組胺受體鎮(zhèn)吐藥、抗乙酰膽堿受體鎮(zhèn)吐藥、抗多巴胺受體鎮(zhèn)吐藥和5-HT3拮抗劑。5-36、以聯(lián)苯雙酯的發(fā)現(xiàn)為例，敘述如何從傳統(tǒng)藥物（中藥）中發(fā)現(xiàn)新藥？P193-194答:從臨床實踐的傳統(tǒng)藥物中，分離提取有效成分，進(jìn)行結(jié)構(gòu)

21、鑒定，將這一有效的成分作為藥物，或以此為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造，得到可以使用的較優(yōu)的藥物，是現(xiàn)代藥物化學(xué)方法研究、開發(fā)新藥的經(jīng)典方法。傳統(tǒng)藥物是現(xiàn)代藥物的一個來源本。本例是因為分離得到的活性成分量太少，不足以進(jìn)行臨床研究，轉(zhuǎn)而用有效成分全合成研究中得到的中間體進(jìn)行研究?？紤]到制備容易，又符合藥用的要求，而成功地開發(fā)出肝病治療輔助藥物聯(lián)苯雙酯。第六章6-51、根據(jù)環(huán)氧酶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，如何能更好的設(shè)計出理想的非甾體抗炎藥物？答：依據(jù)COX1和COX2的結(jié)構(gòu)，選擇具有與塞利西布類似的分子結(jié)構(gòu)，即其分子由三部分組成，五元環(huán)以及由五元環(huán)所連接的兩個芳核。分子中的兩個苯核較為重要，特別是在苯核的4位以磺

22、酰胺基或甲磺酰基取代活性最強(qiáng)，若其他取代基時，其活性較低。在另一個苯核的對位應(yīng)有取代基如甲基、甲氧基、氯、溴、氟。但以氟取代物活性最強(qiáng)。在分子中易變部位為其五元環(huán)。五元環(huán)可以為噻吩、噻唑、吡咯、噁唑、咪唑、噁唑酮、環(huán)戊烯等，當(dāng)在五元環(huán)上存在與其共平面的取代基時，活性較強(qiáng)，尤其是三氟甲基。6-52、為什么將含苯胺類的非那西汀淘汰，而保留了對乙酰氨基酚？答：這是由苯胺類藥物的代謝規(guī)律所決定的。非那西丁的代謝物具有毒性，不易被排除而產(chǎn)生毒性，對乙酰氨基酚的代謝物較非那西丁易于排出體外，按藥物說明書使用，正常劑量下沒有毒性。同時對乙酰氨基酚是非那西丁的活性代謝物兩者的活性相當(dāng)。6-53、為什么臨床上使

23、用的布洛芬為消旋體？答：布洛芬S(+)構(gòu)型為活性體，但在試驗中發(fā)現(xiàn)，R（-）構(gòu)型在體內(nèi)可經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型，使用消旋體的效果與使用S（+）體的效果相當(dāng)。所以布洛芬使用外消旋體。6-54、從現(xiàn)代科學(xué)的角度分析將阿司匹林制成鈣鹽，是否能降低胃腸道的副作用？答：阿司匹林的作用靶點(diǎn)為環(huán)氧酶，其鈣鹽不改變其作用靶點(diǎn)，只能改變其溶解度。而胃腸道副作用產(chǎn)生的機(jī)制是抑制胃壁的前列腺素的合成。故其鈣鹽不能降低該藥物的胃腸道副作用。6-55、從保泰松的代謝過程的研究中，說明如何從藥物代謝過程發(fā)現(xiàn)新藥？答：在保泰松代謝過程的許多產(chǎn)物具有抗炎活性和抗痛風(fēng)活性，從藥物代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)新藥是新藥開發(fā)的常見方法。因此依據(jù)

24、藥物的代謝規(guī)律，觀察代謝的生物活性變化，將有苗頭的代謝物進(jìn)行合成，并作深入的研究，即有可能發(fā)現(xiàn)新藥第七章7-56 試從作用機(jī)理解釋脂肪氮芥和芳香氮芥類抗腫瘤藥物的活性和毒性的差異。答：脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，其對生物大分子的烷化歷程是雙分子親核取代（SN2）。芳香氮芥中氮原子上的孤對電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機(jī)制也發(fā)生了改變，其烷化歷程為單分子親核取代反應(yīng)（SN1）。和脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較弱，因此抗腫瘤活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低。7-57 為什么環(huán)磷酰胺的毒性比其它氮芥類抗腫瘤藥物的毒性??？答：環(huán)磷酰胺是利用潛效化原理

25、設(shè)計出來的藥物。由于氮原子上連有吸電子的磷?；?，降低了氮原子的親核性，因此在體外對腫瘤細(xì)胞無效。進(jìn)入體內(nèi)后，由于正常組織和腫瘤組織中所含的酶的不同，導(dǎo)致代謝產(chǎn)物不同。在正常組織中的代謝產(chǎn)物是無毒的4-酮基環(huán)磷酰胺和羧基化合物，而腫瘤組織中缺乏正常組織所具有的酶，代謝途徑不同，經(jīng)非酶促反應(yīng)-消除(逆Michael加成反應(yīng))生成丙烯醛和磷酰氮芥，后者經(jīng)非酶水解生成去甲氮芥，這三個代謝產(chǎn)物都是較強(qiáng)的烷化劑。因此環(huán)磷酰胺對正常組織的影響較小，其毒性比其他氮芥類藥物小。7-58 抗代謝抗腫瘤藥物是如何設(shè)計出來的？試舉一例藥物說明。答：抗代謝抗腫瘤藥物是根據(jù)代謝拮抗原理設(shè)計出來的，其結(jié)構(gòu)與體內(nèi)正常代謝物很

26、相似，多是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細(xì)微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等。用F原子取代尿嘧啶中的H原子后，得到氟尿嘧啶，由于F原子半徑和H原子半徑相近，氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等，而且CF鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解，因此氟尿嘧啶能在分子水平代替正常代謝物，從而抑制DNA的合成，最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。7-59 試說明順鉑的注射劑中加入氯化鈉的作用。順珀為金屬配合物抗腫瘤藥物，順式有效，反式無效，通常以靜脈注射給藥。其水溶液不穩(wěn)定，能逐漸水解和轉(zhuǎn)化為反式，生成水合物，進(jìn)一步水解生成無抗腫瘤活性且有劇毒的低聚物，而低聚物在0.9氯化鈉

27、溶液中不穩(wěn)定，可迅速完全轉(zhuǎn)化為順珀，因此在順珀的注射劑中加入氯化鈉，臨床上不會導(dǎo)致中毒危險。7-60 氮芥類抗腫瘤藥物是如何發(fā)展而來的？其結(jié)構(gòu)是由哪兩部分組成的？并簡述各部分的主要作用。答：氮芥類抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)源于芥子氣。芥子氣是第一次世界大戰(zhàn)期間使用過的一種毒氣，實際上是一種烷化劑。后來發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有一定的治療作用，但由于其毒性太大，不能直接作為藥用，在此基礎(chǔ)上發(fā)展出氮芥類抗腫瘤藥。氮芥類藥物分子是由兩部分組成：烷基化部分及載體部分。烷基化部分(雙-氯乙氨基)是抗腫瘤活性的功能基，載體部分主要影響藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動力學(xué)性質(zhì)，也會影響藥物的選擇性、抗腫瘤活性及毒性。第八章8

28、-71天然青霉素G有哪些缺點(diǎn)？試述半合成青霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答：天然青霉素G的缺點(diǎn)為：對酸不穩(wěn)定，不能口服，只能注射給藥；抗菌譜比較狹窄，僅對革蘭陽性菌的效果好；細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐藥性；有嚴(yán)重的過敏性反應(yīng)。在青霉素的側(cè)上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向一內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對酸的穩(wěn)定性，得到一系列耐酸青霉素。在青霉素的側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合。又由于空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，從而降低了青霉素分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性，因此藥物對酶的穩(wěn)定性增加。在青霉素的側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)(如氨基，羧基或磺酸基等)，擴(kuò)大了抗菌譜，不僅對革蘭陽性菌有效，對

29、多數(shù)革蘭陰性菌也有效。8-72試述紅霉素對酸的不穩(wěn)定性，舉例說明半合成紅霉素的結(jié)構(gòu)改造方法。答：由于紅霉素分子中多個羥基及9位上羰基的存在，因此在酸性條件下不穩(wěn)定，先發(fā)生C9羰基和C6羥基脫水環(huán)合，進(jìn)一步反應(yīng)生成紅霉胺和克拉定糖。近年來在研究紅霉素半合成衍生物時，均考慮將C6羥基和C9羰基進(jìn)行保護(hù)，開發(fā)出一系列藥物。將9位的羰基做成甲氧乙氧甲基肟后，得到羅紅霉素；將C9上的肟還原后，再和2（2甲氧基乙氧基）乙醛進(jìn)行反應(yīng)，形成噁嗪環(huán)，得到地紅霉素；將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)還原、N甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的阿奇霉素；在9位羰基的位即8

30、位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟原子，即得氟紅霉素；將C6位羥基甲基化得到克拉霉素。8-73奧格門汀由哪兩種藥物組成？試說明兩者合用起增效作用的機(jī)制。答：奧格門汀是由克拉維酸鉀和阿莫西林所組成的復(fù)方制劑。阿莫西林為半合成的廣譜青霉素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，但會被細(xì)菌所產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶水解而失活。克拉維酸是有效的內(nèi)酰胺酶抑制劑，可與多數(shù)內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，可使阿莫西林免受內(nèi)酰胺酶的鈍化，用于治療耐阿莫西林細(xì)菌所引起的感染。8-74為什么青霉素G不能口服？為什么其鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑型？答：由于青霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生重排而失活，因此不能口服，通常將其做成鈉鹽或鉀鹽注射使用，但其鈉鹽或鉀鹽的水溶液堿性較強(qiáng)，內(nèi)酰胺環(huán)會發(fā)生開環(huán)生成青霉胺，失去抗菌活性。因此青霉素的鈉鹽或鉀鹽必須做成粉針劑使用。8-75試說明耐酸、耐酶、廣譜青霉素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，并舉例。答:耐酸青霉素的側(cè)鏈上大都具有吸電子基團(tuán)，如非奈西林、阿度西林等；耐酶青霉素的側(cè)鏈上都有較大體積的基團(tuán)取代，如苯唑西林、甲氧西林等；廣譜青霉素的側(cè)鏈中都具有親水性的基團(tuán)（如氨基、羧基或磺酸基等），如阿莫西林、羧芐西林等。8-76為什么四環(huán)素類抗生素不能和牛奶等富含金屬離子的食物一起使用？答：四環(huán)素類藥物分子中含有許多羥基、烯醇羥基及羰基，在近中性條件下