全面剖析IGA治療

1、全面剖析：IgA 腎病的治療2015-09-26 18:00來(lái)源：丁香園作者：kidney字體大小-|+IgA 腎?。↖gAN）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的腎小球疾病。然而，原發(fā)性 IgAN 的治療方案很大程度上仍然是基于專家共識(shí)或級(jí)別很弱的證據(jù)。缺乏大型的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）為 IgAN 提供確切的免疫抑制方案。最近關(guān)于腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實(shí)踐指南中幾乎所有與 IgAN 有關(guān)的推薦意見(jiàn)和建議都是低級(jí)別的證據(jù)。香港大學(xué)瑪麗皇后醫(yī)院的黎嘉能教授和唐智偉教授為此在 Kidney Disease 雜志上撰寫了一篇關(guān)于 IgAN 治療的循證醫(yī)學(xué)方面的綜述，我們一起來(lái)學(xué)習(xí)一下吧。非免疫抑制治療阻斷腎

2、素 - 血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是 IgAN 的主要非免疫抑制治療。Cheng 等人在 11 項(xiàng) RCT 研究中分析了 585 例患者，其中 7 項(xiàng)試驗(yàn)使用安慰劑或不治療做對(duì)照，4 項(xiàng)試驗(yàn)使用其它降壓藥作對(duì)照。與對(duì)照組相比，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻斷劑（ARB）治療具有顯著的腎臟保護(hù)效應(yīng)并降低蛋白尿。一項(xiàng)薈萃分析回顧了 6 項(xiàng) RCT 研究共計(jì) 109 例患者，結(jié)果顯示：在降低每日蛋白尿方面，ACEI 和 ARB 聯(lián)合治療并不優(yōu)于 ACEI 或 ARB 單獨(dú)治療，高鉀血癥風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加。聯(lián)合治療對(duì)腎臟結(jié)局的長(zhǎng)期效應(yīng)還不清楚。另一項(xiàng)薈萃分析納入了 27 項(xiàng) RCT

3、研究總計(jì) 1577 例患者，使用 ACEI，ARB 或兩者聯(lián)用 vs 其它降壓藥，其它藥物或安慰劑，結(jié)果顯示：阻斷 RAS 的獲益似乎大于對(duì) IgAN 患者的危害。但是這項(xiàng)薈萃分析未能證明使用任何一種降壓藥除了控制血壓之外所獲得的益處，沒(méi)有評(píng)價(jià)主要的腎臟和 / 或心血管終點(diǎn)事件或長(zhǎng)期的死亡率風(fēng)險(xiǎn)。阿利吉侖是相對(duì)新型的口服的直接腎素抑制劑（DRI），已在高血壓和糖尿病腎病治療中有所使用。Tang 等人招募了 25 例在接受了最大推薦劑量的氯沙坦（100 mg/ 天）治療后仍有持續(xù)蛋白尿（24 h 尿蛋白 1 g/ 天）的 IgAN 患者，進(jìn)一步接受 DRI 治療。阿利吉侖治療 12 個(gè)月后平均降

4、低尿白蛋白 / 肌酐比值 26%，在 24% 的患者中降低蛋白尿幅度 50%。阿利吉侖治療與顯著降低血漿中腎素活性，血清 IL-6 和 TGF-水平有關(guān)。值得注意的是，在 24% 的患者中發(fā)現(xiàn)了短暫的高鉀血癥。來(lái)自香港的另一組研究者研究了 22 例盡管接受了 ACEI 或 ARB 治療但仍有持續(xù)蛋白尿的 IgAN 患者?；颊弑浑S機(jī)分至口服阿利吉侖組或安慰劑組治療 4 個(gè)月，然后經(jīng)過(guò)洗脫期后再相互交換到另一組。在經(jīng)過(guò) 4-16 周的治療后，阿利吉侖組較安慰劑組蛋白尿水平顯著更低。阿利吉侖治療導(dǎo)致了 eGFR 和收縮壓中度但顯著性的降低。在這些患者中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的高鉀血癥（6 mmol/L）。這兩項(xiàng)

5、預(yù)實(shí)驗(yàn)提示阿利吉侖，一種 DRI，在接受 ACEI 或 ARB 治療后仍有持續(xù)蛋白尿的 IgAN 患者中具有降蛋白尿效應(yīng)。還需要更大型的 RCT 研究來(lái)證實(shí)直接抑制腎素的腎臟保護(hù)效應(yīng)。RCT 證據(jù)還不夠強(qiáng)有力的證據(jù)包括魚油、抗凝治療和扁桃體切除術(shù)等任何其它非免疫抑制治療措施的有效性。免疫抑制治療既往一項(xiàng)納入了 13 項(xiàng) RCT 研究共計(jì) 623 例患者的薈萃分析認(rèn)為免疫抑制劑是一個(gè)有希望的策略，需要進(jìn)一步研究這一方法。這一領(lǐng)域的研究和許多其他腎臟病一樣，被疾病緩慢進(jìn)展的本質(zhì)（10 年生存率超過(guò) 85%），顯著的患者異質(zhì)性和缺乏酷似人類 IgAN 的動(dòng)物模型所阻礙。1. 糖皮質(zhì)激素相對(duì)大量的有關(guān)

6、糖皮質(zhì)激素的數(shù)據(jù)是由日本研究人員在早期貢獻(xiàn)的。一項(xiàng)納入了 7 項(xiàng) RCT 研究共計(jì) 386 例患者的薈萃分析提示糖皮質(zhì)激素對(duì)保護(hù)腎功能和降低蛋白尿具有顯著效應(yīng)，但是需要關(guān)注其胃腸道反應(yīng)。另一項(xiàng)納入 15 項(xiàng)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照和非對(duì)照試驗(yàn)共計(jì) 1542 例患者的薈萃分析提示糖皮質(zhì)激素治療與蛋白尿減少和顯著降低終末期腎臟衰竭的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，亞組分析還揭示了長(zhǎng)期激素治療較標(biāo)準(zhǔn)治療和短期治療更有效。最近一項(xiàng)納入 9 項(xiàng)試驗(yàn)共計(jì) 537 例尿蛋白排泄 1 g/ 天并且腎功能正常的患者的薈萃分析提示，大劑量而且短期的激素治療具有顯著的腎臟保護(hù)作用，而小劑量且長(zhǎng)期的激素使用沒(méi)有此作用。腎小球腎炎的 KDIGO 臨

7、床實(shí)踐指南提示：在優(yōu)化的支持治療基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素提供的額外獲益的證據(jù)級(jí)別較低。KDIGO 工作組推薦在已足量使用 ACEI 或 ARB，血壓控制良好后仍持續(xù)蛋白尿 1 g/ 天，且 GFR50 ml/min/1.73m2 的患者中可以接受 6 個(gè)月療程的激素治療。一項(xiàng)旨在確定 IgAN 中激素治療的有效性和安全性的多中心的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。最近，一項(xiàng)歐盟的 VALIGA 研究納入了 13 個(gè)國(guó)家涵蓋了 IgAN 整個(gè)疾病譜的 1147 例患者。中位隨訪 4.7 年，86% 患者接受 RAS 阻斷劑治療，42% 患者接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。根據(jù) IgAN 的牛津病理分型進(jìn)行腎臟病理

8、分類，具有獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值的病理 MEST 積分被糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療所降低。回顧性的亞組分析比較了糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 RAS 阻斷劑治療的患者與僅僅只接受 ACEI/ARB 治療的相匹配的患者，證實(shí)前者具有降低蛋白尿和延緩腎功能減退速率的作用。這些獲益延伸至 eGFR 50 ml/min/1.73m2 的患者中，與蛋白尿的嚴(yán)重程度成比例的增加。2. 環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素世界范圍內(nèi)數(shù)個(gè)研究組提供了糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合環(huán)磷酰胺靜脈或口服治療延緩?fù)砥?IgAN 進(jìn)展的證據(jù)。這些研究均提示環(huán)磷酰胺和激素的聯(lián)合治療可能使腎衰竭風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者（也就是那些 GFR 降低進(jìn)展非常快和 / 或新月體損害很

9、嚴(yán)重的患者）受益。由于副作用，在有真正新月體形成或急進(jìn)性腎小球腎炎的 IgAN 患者中短期使用環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療是合理的。腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實(shí)踐指南提示相似的方案（低質(zhì)量的證據(jù)）。3. 扁桃體切除術(shù)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)久以來(lái)，扁桃體切除術(shù)是 IgAN 的一個(gè)治療選擇，旨在移除有關(guān)來(lái)源的病原體，這些病原體可以在扁桃體隱窩里繁殖，巨噬細(xì)胞和 B 細(xì)胞可以在扁桃體濾泡里繁殖。這種特異性抗原的挑戰(zhàn)被認(rèn)為引起超常的 IgA 合成，因?yàn)閬?lái)自 IgAN 患者扁桃體的淋巴細(xì)胞較對(duì)照者表現(xiàn)出產(chǎn)生較高的二聚體和未糖基化的 IgA1。在日本，扁桃體切除術(shù) / 激素沖擊治療常用于治療早期預(yù)后較好的 I

10、gAN 患者。最近一項(xiàng)納入 7 項(xiàng)非隨機(jī)性研究（6 項(xiàng)來(lái)自日本，1 項(xiàng)來(lái)自中國(guó)）共計(jì) 858 例患者（534 例進(jìn)行了扁桃體切除術(shù)，324 例未切除）的薈萃分析顯示扁桃體切除術(shù)無(wú)論聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)激素治療還是激素沖擊治療，均比單用扁桃體切除術(shù)或單用激素治療有更高的緩解率和有利的長(zhǎng)期有效性（經(jīng)過(guò) 5 年隨訪和 10 年隨訪獲得數(shù)據(jù)）。除了日本之外，扁桃體切除術(shù)的獲益基本上不那么令人印象深刻。一項(xiàng)納入 61 例白人患者的回顧性綜述分析顯示，經(jīng)過(guò) 20 年隨訪，扁桃體切除術(shù)并沒(méi)有改變疾病進(jìn)展的速度。最近，一項(xiàng)匈牙利的研究納入了 166 例未行扁桃體切除術(shù)的 IgAN 患者和 98 例接受了扁桃體切除術(shù)的患者

11、，研究結(jié)果提示扁桃體切除術(shù)可能延緩了腎臟病進(jìn)展，尤其是有肉眼血尿的患者。一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是，扁桃體切除術(shù)后血清半乳糖缺乏的 IgA1 水平降低表明腭扁桃體是產(chǎn)生半乳糖缺乏的 IgA1 細(xì)胞的主要場(chǎng)所。然而，扁桃體切除術(shù)在 IgAN 中的臨床有效性被最新的兩項(xiàng)研究完全給毀了。Sato 等人發(fā)現(xiàn)在腎移植術(shù)前進(jìn)行扁桃體切除術(shù)并不能影響 IgAN 的復(fù)發(fā)。更重要的是，日本第一項(xiàng)全國(guó)多中心的 RCT 研究未能證實(shí)扁桃體切除術(shù)聯(lián)合激素沖擊較單用激素沖擊有任何有益效應(yīng)。在一項(xiàng)納入 112 例中國(guó)患者的隊(duì)列研究中，扁桃體切除術(shù)并不獨(dú)立與臨床緩解相關(guān)，也不改善腎臟生存率。2010 年腎小球腎炎的 KDIGO 臨床

12、實(shí)踐指南不推薦對(duì) IgAN 患者進(jìn)行扁桃體切除術(shù)（低質(zhì)量的證據(jù)）。4. 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在 IgAN 中使用環(huán)孢霉素的早期經(jīng)驗(yàn)并不有利。接受環(huán)孢霉素聯(lián)合激素治療的患者較單用激素治療的患者蛋白尿水平降低幅度更大，在病理較輕的患者中緩解率更高，但是聯(lián)合治療會(huì)出現(xiàn)腎功能較基線血清肌酐水平升高和暫時(shí)性腎功能惡化。此外，聯(lián)合治療組發(fā)生嚴(yán)重感染的患者也更多。由于潛在腎毒性，這些數(shù)據(jù)阻礙了環(huán)孢霉素在 IgAN 中的濫用。關(guān)于其它鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（如他克莫司）的數(shù)據(jù)非常少。Zhang 等人報(bào)道了在 14 例難治性 IgAN 患者中使用他克莫司誘導(dǎo)了蛋白尿的緩解，并認(rèn)為可能是通過(guò)穩(wěn)定足細(xì)胞骨架介導(dǎo)的。Kim 等

13、人證實(shí)，在血壓正常的 IgAN 患者中他克莫司有效地降低了蛋白尿，并認(rèn)為他克莫司可以作為不能耐受降壓藥物的患者糖皮質(zhì)激素和 ACEI/ARB 之外的替代治療。5. 硫唑嘌呤（Aza）一項(xiàng)隨訪 10 年納入 74 例 IgAN 患者的回顧性分析顯示長(zhǎng)期使用 Aza 聯(lián)合小劑量潑尼松治療相較于未治療的對(duì)照組不能改變臨床病程。但是在大量蛋白尿（3 g/ 天）和基線血清肌酐 1.4-2.5 mg/dl 的患者亞組分析中，這一免疫抑制方案較對(duì)照組降低了血清肌酐水平翻倍的風(fēng)險(xiǎn)（27% vs 78%），還延緩了進(jìn)展至終末期腎衰竭（17% vs 55%）。日本兒科 IgAN 治療研究組將新診斷的 78 例 I

14、gAN 兒童隨機(jī)分為接受潑尼松龍，Aza，肝素 - 華法林和雙嘧達(dá)莫聯(lián)合治療或僅僅只聯(lián)合肝素 - 華法林和雙嘧達(dá)莫治療。包括了 Aza 的治療降低了尿蛋白和血清 IgA 水平。該研究的缺點(diǎn)在于缺乏基線蛋白尿和肌酐清除率的數(shù)據(jù)以及兩組血壓控制的數(shù)據(jù)。意大利一項(xiàng)納入 207 例患者的前瞻性隨機(jī)研究顯示，在蛋白尿 1 g/ 天，血漿肌酐 2.0 mg/dl 的 IgAN 患者中，在糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用 Aza 較單用糖皮質(zhì)激素，在腎臟生存方面不能獲得額外的益處。有趣的是，在同一患者隊(duì)列中，研究者們觀察了血漿肌酐 2.0 mg/dl 的患者。兩組患者 6 年的腎臟生存率相似。在 Cox 分析中，在慢性

15、腎功能不全的患者中，加用 Aza 雖然增加了副作用，但可能較單用糖皮質(zhì)激素輕度的更加有效。因此目前的數(shù)據(jù)建議加用 Aza 治療性優(yōu)勢(shì)有限，并且可能有潛在的毒性。6. 嗎替麥考酚酯（MMF）到目前為止，在 IgAN 中使用 MMF 發(fā)表了 6 項(xiàng) RCT 研究，爭(zhēng)議多于共識(shí)。雖然這些試驗(yàn)產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果，但它們?cè)诨颊叩倪x擇和治療療程上有顯著的差異，值得注意?？偟膩?lái)說(shuō)，MMF 似乎在中國(guó)人中降低蛋白尿有效，但在白人中不一定有效。因此種族差異可能是這些試驗(yàn)觀察到不同結(jié)果的一個(gè)可能原因。另一個(gè)可能的原因是不同研究中納入的患者病變程度不一樣，可能在嚴(yán)重的 IgAN 病變患者中 MMF 獲益的有利結(jié)果

16、更多。除了減少 IL-6 產(chǎn)生和系膜與 IgA 結(jié)合，MMF 還可能通過(guò)其它機(jī)制減輕 IgAN 的病變。最近的一項(xiàng)研究顯示霉酚酸（來(lái)自于 MMF）可以上調(diào)核心 13-Gal-T 細(xì)胞特異性分子伴侶（Cosmc）的表達(dá)，因此逆轉(zhuǎn) IgAN 患者外周淋巴細(xì)胞中異常 O- 糖基化的 IgA1 水平。Cosmc 表達(dá)受損和異常 O- 糖基化缺乏的 IgA1 在 IgAN 的致病機(jī)制中起到重要作用。關(guān)于 MMF 在 IgAN 中的有效性還需要進(jìn)一步的觀察和研究來(lái)提供更確定的答案。2012 年腎小球腎炎的 KDIGO 臨床實(shí)踐指南不推薦在 IgAN 患者中使用 MMF（低質(zhì)量的證據(jù)）。其它治療方法體外研究

17、顯示過(guò)氧化物酶體增殖活化受體 -（PPAR-）激動(dòng)劑通過(guò)下調(diào)血管緊張素 1 型受體的表達(dá)，能夠減輕 IgAN 活化的腎小管上皮細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)。予以 PPAR-和 ARB 的雙重治療，在減輕腎小管上皮細(xì)胞中的炎癥反應(yīng)和血管緊張素信號(hào)方面能夠提供協(xié)同效應(yīng)，并且這種治療獲益在 IgAN 的動(dòng)物模型中也得到證實(shí)。在 16 例患者中予以針對(duì)回盲部腸道 Peyers 結(jié)的布地奈德灌腸治療 6 個(gè)月，接著觀察 3 個(gè)月，結(jié)果顯示能降低蛋白尿 23%，并且中等程度的增加 GFR 8%?；谶@些令人鼓舞的結(jié)果，正在歐洲計(jì)劃開(kāi)展一項(xiàng)多中心b 期的試驗(yàn)。在 24 例未接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療的 IgAN 患

18、者中研究了他汀類藥物腎臟保護(hù)作用的多效性。經(jīng)過(guò)一年的他汀類藥物治療，雖然蛋白尿沒(méi)有明顯的降低，但是 eGFR 增加了 8%。包括替代途徑和凝集素途徑在內(nèi)的補(bǔ)體活化在 IgAN 致病機(jī)制中起重要作用。Rosenblad 等人給予由于難治性免疫抑制治療，疾病快速進(jìn)展導(dǎo)致腎衰竭的 IgAN 患者依庫(kù)利珠單抗（抗 C5）治療，結(jié)果使得腎功能穩(wěn)定并降低蛋白尿。在停止治療后腎功能迅速惡化，在一劑依庫(kù)利珠單抗治療后腎功能又暫時(shí)恢復(fù)。脾酪氨酸激酶（SYK）是一種參與免疫受體細(xì)胞信號(hào)下游通路的細(xì)胞內(nèi)蛋白酪氨酸激酶，其在 IgAN 中的潛在作用還在研究之中。在 IgAN 患者的腎活檢標(biāo)本中觀察到總的和磷酸化的 SYK 表達(dá)增加，藥理性的抑制 SYK 或用 siRNA 敲除 SYK 顯著降低了暴露于從 IgAN 患者中分離的 IgA1 的人系膜細(xì)胞中致炎癥介質(zhì)的增生和合成，還抑制了系膜細(xì)胞增生。目前正在進(jìn)行一項(xiàng) RCT 來(lái)研究 fostamatinib（一種選擇性口服酪氨酸激酶抑制劑）在 IgAN 患者中的臨床效用。不同臨床情況下的治療推薦意見(jiàn)1. 急進(jìn)性 / 血管炎型該型的特點(diǎn)是病史很短并且腎功能迅速惡化。腎活檢顯示新月體形成 50% 的腎小球。盡管有單核細(xì)胞浸潤(rùn)，但慢性小管間質(zhì)性萎縮和纖維化不突出。應(yīng)合理使用激素沖擊治療后序貫口服激素聯(lián)合短期靜脈 / 口服環(huán)磷酰胺治療。2.IgAN 和