藥劑學(xué)：第六章半固體制劑-軟膏劑、栓劑

1、第六章 半固體制劑-軟膏劑、栓劑,半固體制劑的共同特點是：能在較長的時間內(nèi)緊貼、粘附或鋪展在用藥部位，主要用于局部疾病的治療，如抗感染、消毒、止癢、止痛和麻醉等。 這些作用要求藥物作用于表皮或經(jīng)過表皮滲入表皮下組織， 一般并不期望產(chǎn)生全身性作用。,第一節(jié) 軟膏劑,軟膏劑(Ointments)是系指藥物與適宜基質(zhì)混合制成的半固體外用制劑，其中含有的藥物可以溶解、也可以分散于基質(zhì)中。 治療用軟膏劑主要由活性成分和基質(zhì)組成 此外，還含有一些添加劑（如防腐劑、助溶劑、乳化劑、抗氧劑、增稠劑、皮膚滲透促進(jìn)劑等），但他們的含量相對較少，主要根據(jù)需要而定。,軟膏劑的基質(zhì),油脂性基質(zhì) 包括凡士林、固體石蠟和液

2、體石蠟、地蠟和微晶蠟 這類基質(zhì)可在皮膚表面形成一層細(xì)膩的油膜，防止水分的蒸發(fā)，有利于角質(zhì)層的水化， 一般而言礦脂類基質(zhì)無生理活性。,脂肪及混合油基質(zhì) 一般有：飽和和不飽和脂肪酸，單、二或三甘酯。 通常所用的植物油包括花生油、芝麻油、橄欖油、棉子油、杏仁油、玉米油、桃仁油。,硅酮,硅酮與烴類基質(zhì)具有相似的物理性質(zhì)，最重要的化合物是二甲基硅油（或稱二甲基聚硅氧烷，Dimethylpolysiloxanes），其流動性很好，基本結(jié)構(gòu)式為CH3Si(CH3)2OSi(CH3)2，在每個結(jié)構(gòu)單元中，甲基和氧原子均和硅原子相連,吸收性基質(zhì),吸收性基質(zhì)的代表性基質(zhì)有羊毛脂、羊毛脂的分離物、膽固醇、羊毛甾醇及

3、其它類固醇、乙酰類固醇或是多元醇的酯類（如司盤）。,（二）乳劑型基質(zhì),這類基質(zhì)含有O/W乳化劑，故易與水混溶，易于清洗。在通常情況下，為了便于取用和稱量，乳化劑是以蠟狀顆粒狀物的形式加入的。 根據(jù)所用乳化劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可把乳劑型基質(zhì)分三類：陽離子型基質(zhì)、陰離子型基質(zhì)和非離子型基質(zhì)。,水溶性基質(zhì),水溶性基質(zhì)使用得較多的是高、低分子量聚乙二醇（PEG）的混合物(macrogols, Carbowaxes)，其平均分子量在200700之間，為液體，微帶有特殊的嗅味。 一般情況下，聚乙二醇基質(zhì)是聚乙二醇400與聚乙二醇4000的混合物。,FAPG基質(zhì),FAPG的基本處方中十八醇的含量在15%45%，丙

4、二醇在45%85%，聚乙二醇在0%15%，制品潤滑，白晰，柔軟，是無水的親水性半固體，并帶有珠光， 該制劑基質(zhì)的特點是： 無水，但具有水洗性，適于易水解的藥物； 在皮膚上的鋪展性好，粘附性好，能形成封閉的薄膜； 不易水解，不易酸敗，主要作為類固醇藥物膚輕松皮膚外用制劑的基質(zhì)。,三、油脂性軟膏的制法,一）研磨法（incorporation method） 將藥物粉碎過篩，加入少量基質(zhì)研磨混合，用遞加法（geometric method）加入其余基質(zhì)，研勻即得。 藥物的粉碎在試驗室內(nèi)可用研磨或加液研磨法（levigating method）研勻。 此法適用于不耐熱藥物。常用工具是乳缽乳捧、軟膏板及

5、軟膏刀，大量制備用軟膏機。,油性軟膏生產(chǎn)工藝流程圖,（二）熔合法（fusion method） 先將基質(zhì)加溫熔化，所需溫度視基質(zhì)及組成不同而異，有時將高熔點熔化后，加入其他低熔點組分，這樣低熔點組分可能要經(jīng)受不必要的高溫作用； 最好是反過來，先加入低熔點基質(zhì)再按熔點低高加入其他組分，這樣，已熔化的組分可作為溶劑起到溶解高組分的作用， 研細(xì)的藥物視性質(zhì)不同，或如上法研磨，或可以直接或間接溶解后逐漸加入，隨加隨攪拌，直至軟膏冷卻定形。,外用軟膏的配料、灌裝需在300,000級凈化條件下操作，眼膏及除直腸外的腔道用軟膏需在100,000級下操作。凡士林等基質(zhì)需經(jīng)消毒和過濾處理。軟膏管灌裝前需檢驗消毒

6、。 油脂性基質(zhì)的滅菌處理，可用反應(yīng)罐夾套加熱至150保持1h，起到滅菌和蒸除水分作用。 過濾采用多層細(xì)布抽濾或壓濾方法，去除各種異物。固體藥物原料可直接加入配制灌內(nèi)或經(jīng)氣流粉碎機處理，也可加入水相或油相后再加入配制罐。,新型真空軟膏機,第二節(jié) 乳膏劑,在藥劑學(xué)及化妝品中談到的乳膏劑（Creams）或霜劑一詞是指具有一定稠度的半固體的乳劑型制劑，可用于皮膚或粘膜表面。 乳膏劑是非均相體系，由不相混溶的兩相組成，即水相（極性液體）和油相（類脂）組成。 如果是極性液體分散在油相當(dāng)中，我們稱之為油包水型（W/O）乳膏劑（有時極性液體不一定是水）； 如果是油相分散在水相中，我們稱之為水包油型（O/W）乳

7、膏劑（這里的“油相”是指所有的類脂物質(zhì)，包括烴類物質(zhì)）。 一般乳膏劑的粒子大小在0.1100m之間。,一、乳膏劑的類型,W/O型乳膏劑 古老的冷霜制劑(Cold cream)屬于W/O乳膏劑，一般含油40%70%，鯨蠟5%15%，水20%35%，由于水分的慢慢蒸發(fā)而具有冷卻作用，主要用作潤膚劑，也可作其他含藥乳膏劑的基質(zhì)。 冷霜中的水相，有利于皮膚的水化，而外相(油相)是在皮膚上起覆蓋、潤膚作用。 現(xiàn)代的冷霜一般使用蜂蠟-硼砂作為乳化劑、使用植物油（或礦物油）作為連續(xù)相。,（一） O/W型乳膏劑 O/W型乳膏劑（或稱雪花膏，Vanishing creams） 易于清洗，涂抹在皮膚上，幾乎不留痕

8、跡。通常將O/W型乳化劑（表面活性劑）與脂肪族兩親性化合物聯(lián)合使用（即使用混合乳化劑），來制備這種O/W型乳膏劑。 混合乳化劑的應(yīng)用十分廣泛，因為他們不僅對乳劑有穩(wěn)定作用，而且能將其調(diào)節(jié)成半固體。 其原因在于：脂肪族兩親性化合物通常為固體的高級脂肪醇或脂肪酸，鏈的長度一般為C14C18（如十六碳酸或十八碳酸），他們本身都是弱的W/O型乳化劑。,二、乳膏劑的制法,乳膏的制法一般包括熔化過程和乳化過程， 先將水不溶性基質(zhì)置水浴上于7075熔化， 再將藥物（一般指熱穩(wěn)定的藥物）溶于油， 如藥物易溶于水，此時則將藥物水溶液在不斷攪拌下緩緩加入熔化的基質(zhì)中，保持此溫度510分鐘以防止熔點高的蠟先行結(jié)晶，

9、繼續(xù)攪拌至冷凝成均勻乳狀半固體。,親水性乳膏基質(zhì)處方實例,單硬脂酸甘油酯 70g 硬脂酸 112.5g 甘油 85g 白凡士林 85g 十二烷基硫酸鈉 10g 對羥基苯甲酸乙酯 1g 蒸餾水 加至 1000g,制法,取單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸，置容器中加熱熔化，保持80； 另取十二烷基硫酸鈉、甘油、蒸餾水至另一容器中，加熱至80，加對羥基苯甲酸乙酯， 溶解后緩緩加入上述油相中，按同一方向攪拌至呈白色細(xì)膩膏狀，冷凝即得。,第三節(jié) 凝膠劑,凝膠劑(Gels)是指含有溶解狀態(tài)藥物的澄明或略有混濁的半固體制劑。 藥典定義上的凝膠劑不是單指外用制劑，還包括內(nèi)服的氫氧化鋁凝膠、鎂乳等等雙相凝膠。

10、在藥劑工藝中，凝膠劑則定義為具有半固體性質(zhì)的聚合物網(wǎng)絡(luò)體系，網(wǎng)孔中充滿著的溶劑不能自由流動，而形成網(wǎng)絡(luò)的聚合物具有一定的柔順性，所以表現(xiàn)出彈性或粘彈性的半固體性質(zhì)。,纖維素類：纖維素衍生物在許多方面與天然樹膠很相似，但不易受細(xì)菌或真菌的侵襲。 海藻酸鈉：主要是由海藻酸的鈉鹽組成，可形成水性溶液。加入少量的可溶性鈣鹽后，即可形成稠厚的穩(wěn)定的凝膠劑，這類鈣鹽可以是葡萄糖鈣鹽、酒石酸鈣鹽、枸櫞酸鈣鹽，加入30%的枸櫞酸鈣可形成穩(wěn)定的水溶性的凝膠基質(zhì)。 皂土：是硅酸鋁的水化膠體，在水中不溶解，但與810份水混合，可形成微堿性的類似凡士林的凝膠。 卡波沫(Carbomer)：卡波沫在水中分散形成渾濁的酸

11、性溶液，加入NaOH或胺類物質(zhì)（如三乙醇胺）或弱無機堿（如氨水），可中和卡波沫的酸性，誘發(fā)出其粘性形成凝膠劑。,二、卡波沫作為凝膠劑的特殊性質(zhì),卡波沫的膠凝過程的作用機制 第一種作用是：在酸性條件下，在聚合物鏈上有一小部分的羧基未和其它基團(tuán)脫離而形成柔性的卷曲鏈。在堿性條件下，有更多的游離羧基，由于帶電基團(tuán)的靜電排斥作用使分子伸展，使得形成的凝膠更為粘稠。隨著堿性加大，陽離子對羧基的屏蔽作用降低了靜電排斥作用，因而形成的凝膠又變稀。,第二種作用是：對于親水的有機溶媒來說，使卡波沫增稠不是因為中和作用，而是這種溶劑分子與卡波沫上的羧基以氫鍵相連，這樣溶劑分子對著聚合物定向排列而使卡波沫的剛性結(jié)構(gòu)

12、增強，而在水性系統(tǒng)中氫鍵也是存在的，但是因為水分子很小，氫鍵結(jié)合只存在于邊緣區(qū)，所以影響了聚合物的柔性。,第三種作用是：聚合物產(chǎn)生交聯(lián)作用，卡波沫吸水后形成溶脹的大顆粒而成凝膠。在這種情況下，如凝膠受切變應(yīng)力作用可使顆粒的緊密堆積排列結(jié)構(gòu)變形，在極端的剪切力作用下，聚合體就會被破壞，從而永久地降低凝膠強度。,第四節(jié) 眼膏劑,眼膏劑（Eye ointments）系指供眼用的滅菌半固體制劑，制備工藝與一般的軟膏劑基本相同， 眼膏劑也有油脂性、乳劑型及凝膠型基質(zhì)之分，但對其原材料要求，生產(chǎn)工藝及貯藏條件有特殊要求。,中國藥典2000版規(guī)定，制備眼膏劑應(yīng)在清潔、滅菌的環(huán)境下進(jìn)行，嚴(yán)防微生物的污染。 所

13、用器具、容器等須用適宜的方法清潔、滅菌，油性基質(zhì)應(yīng)經(jīng)150滅菌至少1小時，所用的基質(zhì)應(yīng)純凈、均勻、細(xì)膩，便于藥物分散和吸收，易涂布于眼部，對眼部無刺激。 不溶性藥物應(yīng)通過九號篩（常用氣流粉碎機或膠體磨處理），才能用其制備混懸型眼膏劑。用于眼部手術(shù)或創(chuàng)傷的眼膏劑應(yīng)滅菌或按無菌操作配制，并應(yīng)按中國藥典2000年版二部附錄XI無菌檢查法檢查，且不得加抑菌劑或抗氧劑。,第五節(jié) 半固體制劑中常用的添加劑,半固體制劑中的抗氧劑 第一種是由真正的抗氧劑組成，它能與自由基反應(yīng)，抑制氧化反應(yīng)，抑制鏈反應(yīng)，如VE、沒食子酸烷酯、丁羥基茴香醚（BHA）和丁羥基甲苯（BHT）等。 第二種是由還原劑組成，其還原勢能小于

14、活性成分從而能保護(hù)該物質(zhì)，更易被氧化。它們通常和自由基反應(yīng)，如抗壞血酸、異抗壞血酸和亞硫酸鹽等。 第三種是抗氧劑的輔助劑，它們通常是螯合劑，本身抗氧效果較小，但可通過優(yōu)先與金屬離子反應(yīng)（因重金屬在氧化中起催化作用），從而加強抗氧劑的作用。這類輔助抗氧劑有枸櫞酸、酒石酸、EDTA和巰基二丙酸等。,新型的皮膚局部用給藥系統(tǒng)脂質(zhì)體,能夠較好地包裹親水或親油性藥物，作為難溶性藥物的載體，特別是與皮脂相似的類脂（如神經(jīng)鞘磷脂）所形成的脂質(zhì)體與皮膚角質(zhì)層類脂具有高度的相似性，能增強藥物進(jìn)入角質(zhì)層的類脂內(nèi)，增加藥物在皮膚局部的積累，從而起到藥物的持續(xù)釋放作用。 具有藥物全身吸收的限速膜屏障作用，減少藥物的全

15、身吸收，從而避免藥物的全身性毒副作用。 組成脂質(zhì)體的組分，如油酸、滲透促進(jìn)劑和磷脂等能通過角質(zhì)層，且速度很快，數(shù)量很大，但只有很少量能進(jìn)入活性表皮。磷脂就是以這樣一種方式，影響角質(zhì)細(xì)胞間類脂的相變溫度,第 六 節(jié) 栓 劑,栓劑（suppository）系指藥物與適宜基質(zhì)制成供人體腔道給藥的制劑。 栓劑在常溫下為固體，塞入人體腔道后，在體溫下能迅速軟化、熔融或溶解于分泌液， 逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。,栓劑的形狀因使用腔道不同而異,也因使用腔道不同而有不同的名稱,如肛門栓、尿道栓、喉道栓、耳用栓和鼻用栓等。 目前，常用的栓劑有直腸栓和陰道栓，后者主要用于陰道疾病的局部治療作用。 這兩種栓

16、劑的形狀和大小各不相同。,肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等。長約34cm,成人用栓劑,每顆重量約2g，兒童用約1g。其中魚雷形較多用，此形狀的栓劑塞入肛門后，由于括約肌的收縮容易抵向直腸內(nèi)。 陰道栓的形狀有球形、卵形、跨嘴形等，陰道栓重約25g，直徑152.5cm，其中鴨嘴型較宜，表面積較大，也可用圓錐形尿道栓呈筆形,一端稍尖，男用的重約4g,長10-15cm,女用的重約2g，長6-7.5cm。栓劑,二、栓劑的處方組成,（一）藥物 栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。 供制栓劑用的固體藥物,除另有規(guī)定外，應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，并全部通過六號篩。 根據(jù)施用腔道和使用目的的不

17、同，制成各種適宜的形狀1。,（二）基質(zhì) 栓劑基質(zhì)對劑型特性和藥物釋放均具重要影響；優(yōu)良的基質(zhì)應(yīng)具下列要求: 室溫時具有適宜的硬度,當(dāng)塞入腔道時不變形、不破碎。在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或溶于體液； 對粘膜無刺激性、無毒性、無過敏性； 性質(zhì)穩(wěn)定不妨礙主藥的作用與含量測定； 不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型； 基質(zhì)的熔點與凝固點的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價應(yīng)在0.2以下，皂化價應(yīng)在200245間，碘價低于7； 適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模。,1.油脂性基質(zhì),(1)可可豆脂（cocoa butter）在常溫下為黃白色固體，無刺激性，可塑性好，能與多種藥物配伍而不發(fā)生禁忌。熔程為

18、3134，加熱至25時開始軟化，在體溫時能迅速融化。在1020時易粉碎成粉末。本品細(xì)末能與多種藥物混合制成可塑性團(tuán)塊，加入10%以下羊毛脂時能增加其可塑性。,本品化學(xué)組成為脂肪酸甘油三酯，主要為硬脂酸酯、棕櫚酸酯和油酸酯等的混合物，還含有少量的不飽和酸。由于所含各酸的比例的不同，所組成的甘油酯混合物的熔點及藥物釋放速度也不同?？煽啥辊ゾ哂型|(zhì)多晶的性質(zhì)，有、及四種晶型， ，通常應(yīng)緩緩加熱升溫，待熔化至23時，停止加熱，讓余熱使其完全熔化，這樣可減少轉(zhuǎn)型的可能性。,(2)半合成脂肪酸甘油酯,系由天然植物油（如椰子或棕櫚種子油等）水解、分餾所得C12C18游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的甘

19、油三酯、二酯、一酯的混合酯。 這類油酯稱半合成脂肪酸酯。 這類基質(zhì)具有適宜的熔點,不易酸敗，為目前取代天然油脂的較理想的栓劑基質(zhì)。 國內(nèi)已投產(chǎn)的有半合成椰子油酯、半合成山蒼子油酯、半合成棕櫚油酯等。其它類似的合成產(chǎn)品尚有硬脂酸丙二醇酯等，是由化學(xué)品直接合成的酯類。,2.水溶性和親水性基質(zhì),甘油明膠（gelatin glecerin）系用水、明膠、甘油組成,三者按一定的比例（10：20：70）在水浴上加熱溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。 本品的優(yōu)點是制品有彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中,故藥效緩慢,持久。 其溶解速度與明膠、甘油及水三者用量有關(guān)，甘油與水的含量

20、越高則越容易溶解、且甘油能防止栓劑干燥變硬。,聚乙二醇類(polyethylene glycols；PEG) 也稱碳蠟（carbowax）系乙二醇的高分子聚合物總稱。 如PEG1000、1540、4000、6000的熔點分別為3840、4246、5356、5563。若以不同分子量的PEG，以一定比例加熱融合，可制成適當(dāng)硬度的栓劑基質(zhì)。本品無生理作用，遇體溫不熔化，但能緩緩溶于體液中而釋放藥物。 本品吸濕性較強，對粘膜有一定刺激性，加入約20%的水，則可減輕刺激性.,聚氧乙烯（40）單硬脂酸酯類（polyoxyl 40 stearate） 商品代號為“S-40”，為水溶性基質(zhì)。 系聚乙二醇的單硬

21、脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇。 呈白色至徽黃色，無臭或稍具脂肪臭味的蠟狀固體，熔點為3945；酸值2，皂化值2535?？扇苡谒?、乙醇、丙醇等，不溶于液體石蠟。我國已合成并大量生產(chǎn)， 國外藥典多已收載，商品名Myrj52,泊洛沙姆（Poloxamer） 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型號有多種，隨聚合度增大，物態(tài)從液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水，可用作栓劑基質(zhì)。 較常用的型號為 188型；即poloxamer-188，熔點為 52。能促進(jìn)藥物的吸收并起到緩釋與延效作用。已上市的栓劑有復(fù)方平硝唑栓、吲哚美辛栓、乙酸水楊酸栓等。 型號188表示：聚氧丙烯的分子量為前兩位數(shù)字

22、乘以10，1810180；第三位數(shù)字乘以10為聚氧乙烯分子量占整個分子量的百分比即810%80%，其他型號類推，相同含義。,（三）添加劑,(1)硬化劑 (2)增稠劑 。 (3)乳化劑 (4)吸收促進(jìn)劑 (5)著色劑 (6)抗氧劑 (7)防腐劑,吸收促進(jìn)劑,起全身治療作用的栓劑，為了增加全身吸收，可加入吸收促進(jìn)劑能促進(jìn)藥物被直腸粘膜吸收的物質(zhì)。常用的吸收促進(jìn)劑有 表面活性劑 Azone 是直接與腸粘膜起作用，改變生物膜的通透性，從而加快藥物的轉(zhuǎn)運過程。 此外尚有氨基酸乙胺衍生物；乙酰醋酸酯類；-二羧酸酯；芳香族酸性化合物；脂肪族酸性化合物。也可作為吸收促進(jìn)劑。,三、栓劑的制備方法及設(shè)備,1.冷壓

23、法（cold compression method） 此法采用制栓機制備，是將藥物與基質(zhì)的粉末置于冷卻的容器內(nèi)混合均勻，然后裝入制栓模型機內(nèi)壓成一定形狀的栓劑，即得。機壓模型成型者較一致、美觀。,2.熱熔法（fusion method） 熱熔法應(yīng)用較廣泛：將計算量的基質(zhì)銼末用水浴或蒸氣浴加熱熔化，勿使溫度過高，然后按藥物性質(zhì)以不同方法加入藥物混合均勻，傾入冷卻并涂有潤滑劑模型中至稍為溢出模口為度。 放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，開模取出。小量生產(chǎn)熱熔后用手工灌模的方法；大量生產(chǎn)則用自動模制機器操作。 一般用油脂性基質(zhì)制備栓劑可采用任何一種方法，水溶性基質(zhì)多采用熱溶法，此外還有一種搓捏法，可

24、用于臨時搓制。,置換價,藥物的重量與同體積基質(zhì)重量的比值稱為該藥物對基質(zhì)的置換價 DV= W G-（M-W） G：純基質(zhì)平均栓重；M：含藥栓的平均重量； W：每個栓劑的平均含藥重量；,設(shè)備,栓劑的治療作用,（一） 局部作用的栓劑 起局部作用的肛門栓常用于通便、止血、止癢、止痛、痔瘡及直腸炎等，用于陰道的栓劑主要是起局部作用。 可用于抗菌消炎、月經(jīng)失調(diào)、外陰陰道炎及外陰搔癢等， 陰道栓應(yīng)調(diào)整pH約為4.5,與陰道正常PH接近,此酸度可抑制致病菌生長。 局部作用的栓劑應(yīng)選擇熔化或溶解、釋藥速度慢的栓劑基質(zhì)。 水溶性基質(zhì)制成的栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較脂肪性基質(zhì)更有利于發(fā)